los loci MHC son algunos de los loci de codificación genéticamente más variables en mamíferos, y los loci HLA humanos no son excepciones. A pesar del hecho de que la población humana pasó por una constricción varias veces durante su historia que fue capaz de fijar muchos loci, los loci HLA parecen haber sobrevivido a tal constricción con una gran cantidad de variación. De los 9 loci mencionados anteriormente, la mayoría retuvo una docena o más grupos alélicos para cada locus, variación mucho más preservada que la gran mayoría de los loci humanos., Esto es consistente con un coeficiente de selección heterocigoto o de equilibrio para estos loci. Además, algunos loci de HLA se encuentran entre las regiones codificantes de más rápida evolución en el genoma humano. Un mecanismo de diversificación se ha observado en el estudio de las tribus amazónicas de América del Sur que parecen haber sufrido una conversión génica intensa entre los alelos variables y los loci dentro de cada clase de gen HLA. Con menos frecuencia, se han observado recombinaciones productivas de largo alcance a través de genes HLA que producen genes quiméricos.

seis loci tienen más de 100 alelos que se han detectado en la población humana., De estos, los más variables son HLA B y HLA DRB1. A partir de 2012, el número de alelos que se han determinado se enumeran en la siguiente tabla. Para interpretar esta tabla, es necesario considerar que un alelo es una variante de la secuencia de nucleótidos (ADN) en un locus, de modo que cada alelo difiere de todos los demás alelos en al menos una posición (polimorfismo de nucleótido único, SNP). La mayoría de estos cambios resultan en un cambio en las secuencias de aminoácidos que resultan en ligeras a grandes diferencias funcionales en la proteína.

Hay problemas que limitan esta variación., Ciertos alelos como DQA1 * 05:01 y DQA1*05: 05 codifican proteínas con productos procesados de forma idéntica. Otros alelos como DQB1*0201 y DQB1*0202 producen proteínas que son funcionalmente similares. Para la clase II (DR, DP y DQ), las variantes de aminoácidos dentro de la hendidura de unión a péptidos del receptor tienden a producir moléculas con diferentes capacidades de unión.,

sin embargo, las frecuencias génicas de los alelos más comunes (>5%) de HLA-A, -B, -C y HLA-DPA1, -DPB1, -DQA1, -DQB1 y-DRB1 de América del Sur se han reportado a partir de la tipificación y secuenciación realizada en estudios de diversidad genética y casos y controles. Además, se ha recopilado información sobre las frecuencias alélicas de los genes HLA-I y HLA-II para la población europea. En ambos casos la distribución de frecuencias alélicas revela una variación regional relacionada con la historia de las poblaciones.,inor Antigens

Number of variant alleles at class II loci (DM, DO, DP, DQ, and DR):

Sequence feature variant type (SFVT)Edit

The large extent of variability in HLA genes poses significant challenges in investigating the role of HLA genetic variations in diseases., Los estudios de asociación de enfermedades típicamente tratan cada alelo HLA como una sola unidad completa, que no ilumina las partes de la molécula asociadas con la enfermedad. Karp D. R. et al. describe un nuevo enfoque de tipo variante de características de secuencia (SFVT) para el análisis genético de HLA que categoriza las proteínas HLA en características de secuencia más pequeñas (SFs) biológicamente relevantes y sus tipos de variantes (VTs). Las características de secuencia son combinaciones de sitios de aminoácidos definidos en base a información estructural (por ejemplo, beta-sheet 1), Información funcional (por ejemplo, unión a antígenos peptídicos) y polimorfismo., Estas características de secuencia pueden superponerse y ser continuas o discontinuas en la secuencia lineal. Los tipos de variantes para cada característica de secuencia se definen en función de todos los polimorfismos conocidos en el locus HLA que se describe. La categorización SFVT de HLA se aplica en el análisis de asociación genética para que se puedan identificar los efectos y roles de los epítopos compartidos por varios alelos HLA. Las características de la secuencia y sus variantes han sido descritas para todas las proteínas HLA clásicas; el repositorio Internacional de Sfvt HLA se mantendrá en la base de datos IMGT / HLA., Se puede encontrar una herramienta para convertir alelos HLA en sus SFVTs componentes en el Sitio Web Immunology Database and Analysis Portal (ImmPort).

alelos comunes, bien documentados y infrecuenteseditar

aunque el número de alelos individuales HLA que se han identificado es grande, aproximadamente el 40% de estos alelos parecen ser únicos, habiendo sido identificados solo en individuos individuales. Aproximadamente un tercio de los alelos se han reportado más de tres veces en individuos no relacionados., Debido a esta variación en la tasa a la que se detectan alelos individuales de HLA, se han hecho intentos de categorizar los alelos en cada locus de HLA expresado en términos de su prevalencia. El resultado es un catálogo de alelos HLA comunes y bien documentados (CWD), y un catálogo de alelos HLA raros y muy raros.

los alelos HLA comunes se definen como observados con una frecuencia de al menos 0,001 en poblaciones de referencia de al menos 1.500 individuos., Los alelos HLA bien documentados se definieron originalmente como haber sido notificados al menos tres veces en individuos no emparentados, y ahora se definen como haber sido detectados al menos cinco veces en individuos no emparentados mediante la aplicación de un método de tipado basado en secuencia (SBT), o al menos tres veces mediante un método SBT y en un haplotipo específico en individuos no emparentados. Los alelos raros se definen como aquellos que han sido notificados de una a cuatro veces, y los alelos muy raros como aquellos notificados solo una vez.,

tabla de alelos de HLA en cada categoría de prevalenciaeditar

mientras que las designaciones Actuales de CWD y raras o muy raras se desarrollaron utilizando diferentes conjuntos de datos y diferentes versiones de la base de datos IMGT/HLA, la fracción aproximada de alelos en cada locus de HLA en cada categoría se muestra a continuación.

examinando los tipos de HLAEDIT

serotipo y nombres de alelosedit

hay dos sistemas paralelos de nomenclatura que se aplican a HLA. El primer sistema, y el más antiguo, se basa en el reconocimiento serológico (basado en anticuerpos)., En este sistema, a los antígenos se les asignaron letras y números (por ejemplo, HLA-B27 o, acortado, B27). Se desarrolló un sistema paralelo que permitió una definición más refinada de los alelos. En este sistema, un » HLA » se usa junto con una letra, *, y un número de cuatro o más dígitos (por ejemplo, HLA-B*08:01, A*68:01, a*24:02:01N N=Null) para designar un alelo específico en un locus HLA dado. Los loci HLA pueden clasificarse en MHC clase I y MHC clase II (o raramente, locus D). Cada dos años, se presenta una nomenclatura para ayudar a los investigadores a interpretar los serotipos a los alelos.,

Serotipieditar

para crear un reactivo de tipificación, se tomaría sangre de animales o humanos, se permitiría separar las células sanguíneas del suero, y el suero se diluiría hasta su sensibilidad óptima y se utilizaría para tipificar células de otros individuos o animales. Por lo tanto, el serotipado se convirtió en una forma de identificar crudamente los receptores HLA y las isoformas de los receptores. Con los años, los anticuerpos de serotipado se volvieron más refinados a medida que mejoraban las técnicas para aumentar la sensibilidad y seguían apareciendo nuevos anticuerpos de serotipado., Uno de los objetivos del análisis de serotipos es llenar los vacíos en el análisis. Es posible predecir con base en el método de’raíz cuadrada’,’ máxima probabilidad ‘ o Análisis de haplotipos familiares para tener en cuenta alelos adecuadamente tipificados. Estos estudios que utilizan técnicas de serotipado revelaron con frecuencia, en particular para las poblaciones no europeas o del noreste de Asia, muchos serotipos nulos o en blanco. Esto fue particularmente problemático para el locus Cw hasta hace poco, y casi la mitad de los serotipos Cw no fueron tipificados en la encuesta de 1991 de la población humana.

Hay varios tipos de serotipos., Un serotipo amplio del antígeno es una medida cruda de la identidad de las células. Por ejemplo, el serotipo HLA A9 reconoce células de individuos portadores de A23 y A24. También puede reconocer células que A23 y A24 pierden debido a pequeñas variaciones. A23 y A24 son antígenos fraccionados, pero los anticuerpos específicos a cualquiera se utilizan típicamente más a menudo que los anticuerpos a antígenos amplios.

Tipo Cellulareditar

un ensayo celular representativo es el cultivo mixto de linfocitos (MLC) y se utiliza para determinar los tipos de HLA clase II. El ensayo celular es más sensible en la detección de diferencias de HLA que el serotipado., Esto se debe a que las diferencias menores no reconocidas por aloantisera pueden estimular las células T. Este tipo se designa como tipos Dw. El DR1 serotipado se ha definido celularmente como Dw1 o Dw20 y así sucesivamente para otros DRs serotipados. la tabla muestra las especificidades celulares asociadas para los alelos DR. Sin embargo, la tipificación celular tiene inconsistencia en la reacción entre individuos de tipo celular, a veces resultando diferente de lo predicho. Junto con la dificultad del ensayo celular en la generación y mantenimiento de reactivos de tipificación celular, el ensayo celular está siendo reemplazado por el método de tipificación basado en ADN.,

secuenciación Génicaeditar

se pueden observar reacciones menores a subregiones que muestran similitud con otros tipos a los productos génicos de alelos de un grupo de serotipos. La secuencia de los antígenos determina las reactividades de los anticuerpos, por lo que tener una buena capacidad de secuenciación (o tipificación basada en secuencias) evita la necesidad de reacciones serológicas. Por lo tanto, diferentes reacciones serotípicas pueden indicar la necesidad de secuenciar el HLA de una persona para determinar una nueva secuencia génica.,

los tipos amplios de antígenos siguen siendo útiles, como la tipificación de poblaciones muy diversas con muchos alelos HLA no identificados (África, Arabia, Sudeste de Irán y Pakistán, India). África, el sur de Irán y Arabia muestran la dificultad en las áreas de mecanografía que se establecieron anteriormente. La diversidad alélica hace necesario utilizar una tipificación amplia de antígenos seguida de secuenciación de genes porque existe un mayor riesgo de identificación errónea mediante técnicas de serotipado.

al final, un taller, basado en la secuencia, decide qué Nuevo alelo entra en qué serogrupo ya sea por secuencia o por reactividad., Una vez verificada la secuencia, se le asigna un número. Por ejemplo, un nuevo alelo de B44 puede obtener un serotipo (es decir, B44) e ID alelo, es decir, B*44:65, ya que es el 65 alelo B44 descubierto. Marsh et al. (2005) puede considerarse un libro de códigos para serotipos y genotipos de HLA, y un nuevo libro bianual con actualizaciones mensuales en antígenos tisulares.

Fenotipidoeditar

la tipificación génica es diferente de la secuenciación génica y la serotipificación.Con esta estrategia, se utilizan cebadores PCR específicos para una región variante del ADN (llamados SSP-PCR)., Si se encuentra un producto del tamaño correcto, la suposición es que el alelo HLA ha sido identificado. Las nuevas secuencias de genes a menudo resultan en una aparición creciente de ambigüedad. Debido a que la tipificación génica se basa en la PCR-SSP, es posible que se pasen por alto nuevas variantes, en particular en los loci de clase I y DRB1.

por ejemplo, SSP-PCR dentro de la situación clínica Se utiliza a menudo para identificar fenotipos de HLA., Un ejemplo de un fenotipo extendido para una persona podría ser:

A*01:01/*03:01, C*07:01/*07:02, B*07:02/*08:01, DRB1*03:01/*15:01,DQA1*05:01/*01:02, DQB1*02:01/*06:02

en general, esto es idéntico al serotipo extendido:A1,A3,B7,B8,DR3,DR15(2), DQ2,DQ6(1)

para muchas poblaciones, como las poblaciones japonesa o europea, se han tipificado tantos pacientes que los nuevos alelos son relativamente raros, y por lo tanto la SSP-PCR es más que adecuada para la resolución del alelo., Los haplotipos se pueden obtener tipificando a miembros de la familia en áreas del mundo donde SSP-PCR no puede reconocer alelos y la tipificación requiere la secuenciación de nuevos alelos. Las áreas del mundo donde la PCR-SSP o el serotipado pueden ser inadecuados incluyen África Central, África Oriental, partes de África meridional, Arabia, Irán Meridional, Pakistán e India.

HaplotypesEdit

Un haplotipo HLA es una serie de «genes» HLA (loci-alelos) por cromosoma, uno pasado de la madre y otro del Padre.,otype exampled anteriormente es uno de los más comunes en Irlanda y es el resultado de dos haplotipos genéticos comunes:

a*01:01 ; C*07:01 ; B*08:01 ; DRB1*03:01 ; DQA1*05:01 ; DQB1*02:01(por serotipado A1-Cw7-B8-DR3-DQ2)

que se llama ‘ ‘super B8’ ‘ or ‘ ‘ancestral haplotype’ ‘ and

A*03:01 ; C*07:02 ; B*07:02 ; DRB1*15:01 ; DQA1*01:02 ; DQB1*06:02(by serotyping A3-CW7-B7-dr15-DQ6 or the older version «A3-B7-DR2-DQ1»)

estos haplotipos pueden ser se utiliza para rastrear las migraciones en la población humanaporque a menudo son como una huella dactilar de un evento que ha ocurrido en la evolución., El haplotipo Super-B8 se enriquece en el irlandés Occidental, disminuye a lo largo de gradientes lejos de esa región, y se encuentra solo en áreas del mundo donde los europeos occidentales han migrado. El «A3-B7-DR2-DQ1» está más extendido, desde el Este de Asia hasta Iberia. El haplotipo Super-B8 está asociado con una serie de enfermedades autoinmunes asociadas a la dieta. Hay 100.000 s de haplotipos extendidos, pero solo unos pocos muestran un carácter visible y nodal en la población humana.