La LTP dépendante du récepteur NMDA présente plusieurs propriétés, notamment la spécificité d’entrée, l’associativité, la coopérativité et la persistance.

spécificité D’entrée une fois induite, la LTP d’une synapse ne se propage pas à d’autres synapses; la LTP est plutôt spécifique à l’entrée. La potentialisation à Long terme n’est propagée qu’à ces synapses selon les règles de l’associativité et de la coopérativité. Cependant, la spécificité d’entrée de LTP peut être incomplète à de courtes distances., Frey et Morris ont présenté en 1997 un modèle pour expliquer la spécificité d’entrée de la LTP, appelé l’hypothèse de marquage et de capture synaptique. Associativité L’associativité fait référence à l’observation que lorsque la faible stimulation d’une seule voie est insuffisante pour l’induction de la LTP, une forte stimulation simultanée d’une autre voie induira la LTP dans les deux voies. Cooperativity LTP peut être induite soit par une forte stimulation tétanique d’une seule voie vers une synapse, soit de manière coopérative via la stimulation plus faible de plusieurs., Lorsqu’une voie dans une synapse est faiblement stimulée, elle produit une dépolarisation postsynaptique insuffisante pour induire la LTP. En revanche, lorsque des stimuli faibles sont appliqués à de nombreuses voies qui convergent vers un seul patch de membrane postsynaptique, les dépolarisations postsynaptiques individuelles générées peuvent dépolariser collectivement la cellule postsynaptique suffisamment pour induire la LTP en coopération. Le marquage synaptique, discuté plus loin, peut être un mécanisme commun sous-jacent à l’associativité et à la coopérativité. Bruce McNaughton soutient que toute différence entre l’associativité et la coopérativité est strictement sémantique., Des expériences réalisées en stimulant un réseau d’épines dendritiques individuelles ont montré que la coopérativité synaptique par aussi peu que deux épines dendritiques adjacentes empêche la dépression à long terme (LTD) ne permettant que la LTP. Persistance la LTP est persistante, dure de quelques minutes à plusieurs mois, et c’est cette persistance qui sépare la LTP des autres formes de plasticité synaptique.

phase précoce

Maintenance

alors que l’induction implique L’activation transitoire de CaMKII et PKC, la maintenance de E-LTP (early-form LTP) est caractérisée par leur activation persistante. Au cours de cette étape, la PKMz (protéine kinase Mz) qui n’a pas de dépendance au calcium, devient active de manière autonome., Par conséquent, ils sont capables de réaliser les événements de phosphorylation qui sous-tendent l’expression D’E-LTP.

Expression

la Phosphorylation est une réaction chimique dans laquelle un petit groupe phosphate est ajouté à une autre molécule pour modifier l’activité de cette molécule. De manière autonome, CaMKII et PKC utilisent la phosphorylation pour réaliser les deux principaux mécanismes sous-jacents à l’expression de E-LTP. Tout d’abord, et surtout, ils phosphorylent les récepteurs AMPA existants pour augmenter leur activité. Deuxièmement, ils médient ou modulent l’insertion de récepteurs AMPA supplémentaires dans la membrane postsynaptique., Il est important de noter que l’administration des récepteurs AMPA à la synapse pendant L’E-LTP est indépendante de la synthèse des protéines. Ceci est réalisé en ayant un pool non synaptique de récepteurs AMPA adjacents à la membrane postsynaptique. Lorsque le stimulus approprié induisant la LTP arrive, les récepteurs AMPA Non synaptiques sont rapidement acheminés dans la membrane postsynaptique sous l’influence des protéines kinases. Comme mentionné précédemment, les récepteurs AMPA sont les récepteurs de glutamate les plus abondants du cerveau et médient la majorité de son activité excitatrice., En augmentant l’efficacité et le nombre de récepteurs AMPA au niveau de la synapse, les futurs stimuli excitateurs génèrent des réponses postsynaptiques plus importantes.

alors que le modèle ci-dessus de E-LTP décrit entièrement les mécanismes postsynaptiques pour l’induction, la maintenance et l’expression, une composante supplémentaire de l’expression peut se produire présynaptiquement. Une hypothèse de cette facilitation présynaptique est que L’activité persistante de CaMKII dans la cellule postsynaptique pendant E-LTP peut conduire à la synthèse d’un « messager rétrograde », discutée plus loin., Selon cette hypothèse, le messager nouvellement synthétisé traverse la fente synaptique de la cellule postsynaptique à la cellule présynaptique, conduisant à une chaîne d’événements qui facilitent la réponse présynaptique aux stimuli ultérieurs. De tels événements peuvent inclure une augmentation du nombre de vésicules de neurotransmetteurs, une probabilité de libération de vésicules, ou les deux. En plus du Messager rétrograde sous-jacent à l’expression présynaptique au début de la LTP, le messager rétrograde peut également jouer un rôle dans l’expression de la LTP tardive.,

phase tardive

Late LTP (L-LTP) est l’extension naturelle de E-LTP. Contrairement à E-LTP, qui est indépendant de la synthèse des protéines, L-LTP nécessite la transcription des gènes et la synthèse des protéines dans la cellule postsynaptique. Deux phases de L-LTP existent: la première dépend de la synthèse des protéines, tandis que la seconde dépend à la fois de la transcription des gènes et de la synthèse des protéines., Ces phases sont parfois appelées LTP2 et LTP3, respectivement, avec E-LTP appelé LTP1 dans cette nomenclature.

Induction

La LTP tardive est induite par des changements dans l’expression des gènes et la synthèse des protéines provoqués par l’activation persistante de protéines kinases activées pendant la E-LTP, telles que MAPK. En fait, MAPK-plus précisément la sous-famille des MAPK (extracellular signal-regulated kinase) – pourrait être le lien moléculaire entre E-LTP et L-LTP, car de nombreuses cascades de signalisation impliquées dans E-LTP, y compris CaMKII et PKC, peuvent converger vers ERK., Des recherches récentes ont montré que l’induction de L-LTP peut dépendre d’événements moléculaires coïncidents, à savoir l’activation du PKA et l’afflux de calcium, qui convergent vers le CRTC1 (TORC1), un coactivateur transcriptionnel puissant pour la protéine de liaison des éléments de réponse à l’AMPc (CREB). Cette exigence d’une coïncidence moléculaire explique parfaitement la nature associative du LTP, et, vraisemblablement, celle de l’apprentissage.,

entretien

lors de l’activation, ERK peut phosphoryler un certain nombre de molécules cytoplasmiques et nucléaires qui entraînent finalement la synthèse des protéines et les changements morphologiques observés dans L-LTP. Ces molécules cytoplasmiques et nucléaires peuvent inclure des facteurs de transcription tels que CREB. Les changements induits par ERK dans l’activité de facteur de transcription peuvent déclencher la synthèse des protéines qui sous-tendent le maintien de L-LTP. Une de ces molécules peut être la protéine kinase MZ (PKMz), une kinase constamment active dont la synthèse augmente après l’induction de la LTP., PKMz est une isoforme atypique de PKC qui n’a pas de sous-unité régulatrice et reste donc constitutivement active. Contrairement à d’autres kinases qui médient la LTP, PKMz est actif non seulement dans les 30 premières minutes suivant l’induction de la LTP; au contraire, PKMz devient une exigence pour la maintenance de la LTP uniquement pendant la phase tardive de la LTP. PKMz semble donc important pour la persistance de la mémoire et devrait être important dans le maintien de la mémoire à long terme., En effet, l’administration d’un inhibiteur de PKMz dans l’hippocampe du rat entraîne une amnésie rétrograde avec une mémoire à court terme intacte; PKMz ne joue pas de rôle dans l’établissement de la mémoire à court terme. Il a été récemment démontré que PKMz sous-tend la maintenance de la L-LTP en dirigeant le trafic et la réorganisation des protéines dans l’échafaudage synaptique qui sous-tend l’expression de la L-LTP. Encore plus récemment, des souris transgéniques dépourvues de PKMz démontrent une LTP normale, remettant en question la nécessité de PKMz.,

la stabilisation à long terme des changements synaptiques est également déterminée par une augmentation parallèle des structures pré et postsynaptiques telles que le bouton axonal, la colonne vertébrale dendritique et la densité postsynaptique.Au niveau moléculaire, il a été démontré qu’une augmentation des protéines D’échafaudage postsynaptiques PSD-95 et Homer1c est corrélée à la stabilisation de l’élargissement synaptique.

Expression

Les identités de seulement quelques protéines synthétisées pendant L-LTP sont connues., Indépendamment de leur identité, on pense qu’ils contribuent à l’augmentation du nombre de colonne vertébrale dendritique, de la surface et de la sensibilité postsynaptique au neurotransmetteur associé à l’expression de L-LTP. Ce dernier peut être provoqué en partie par la synthèse augmentée des récepteurs D’AMPA pendant L-LTP. La LTP tardive est également associée à la synthèse présynaptique de la synaptotagmine et à une augmentation du nombre de vésicules synaptiques, suggérant que la L-LTP induit la synthèse protéique non seulement dans les cellules postsynaptiques, mais également dans les cellules présynaptiques., Comme mentionné précédemment, pour que l’induction de LTP postsynaptique entraîne la synthèse protéique présynaptique, il doit y avoir communication de la cellule postsynaptique à la cellule présynaptique. Cela peut se produire via la synthèse d’un messager rétrograde, discuté plus loin.

même dans les études limitées aux événements postsynaptiques, les chercheurs n’ont pas déterminé l’emplacement de la synthèse protéique qui sous-tend la L-LTP. Plus précisément, on ne sait pas si la synthèse des protéines a lieu dans le corps cellulaire postsynaptique ou dans ses dendrites., Bien que l’on ait observé des ribosomes (les principaux composants de la machinerie de synthèse des protéines) chez les dendrites dès les années 1960, la sagesse dominante était que le corps cellulaire était le site prédominant de la synthèse des protéines dans les neurones. Ce raisonnement n’a pas été sérieusement remis en question avant les années 1980, lorsque les chercheurs ont rapporté avoir observé la synthèse de protéines chez des dendrites dont la connexion à leur corps cellulaire avait été rompue. Plus récemment, des chercheurs ont démontré que ce type de synthèse protéique locale est nécessaire pour certains types de LTP.,

l’une des raisons de la popularité de l’hypothèse de synthèse protéique locale est qu’elle fournit un mécanisme possible pour la spécificité associée à la LTP. Plus précisément, si effectivement la synthèse protéique locale sous-tend la L-LTP, seules les épines dendritiques recevant des stimuli induisant la LTP subiront la LTP; la potentialisation ne sera pas propagée aux synapses adjacentes. En revanche, la synthèse globale des protéines qui se produit dans le corps cellulaire nécessite que les protéines soient expédiées dans toutes les zones de la cellule, y compris les synapses qui n’ont pas reçu de stimuli induisant la LTP., Alors que la synthèse protéique locale fournit un mécanisme de spécificité, la synthèse protéique globale semble la compromettre directement. Cependant, comme discuté plus loin, l’hypothèse de marquage synaptique réconcilie avec succès la synthèse globale des protéines, la spécificité des synapses et l’associativité.

signalisation rétrograde

la signalisation rétrograde est une hypothèse qui tente d’expliquer que, bien que LTP soit induite et exprimée postsynaptiquement, certaines preuves suggèrent qu’elle est également exprimée présynaptiquement., L’hypothèse tire son nom du fait que la transmission synaptique normale est directionnelle et passe de la cellule présynaptique à la cellule postsynaptique. Pour que l’induction se produise postsynaptiquement et soit partiellement exprimée présynaptiquement, un message doit voyager de la cellule postsynaptique à la cellule présynaptique dans une direction rétrograde (inverse). Une fois là, le message initie vraisemblablement une cascade d’événements qui mène à une composante présynaptique de l’expression, telle que la probabilité accrue de libération de vésicule de neurotransmetteur.,

la signalisation rétrograde est actuellement un sujet controversé car certains chercheurs ne croient pas que la cellule présynaptique contribue du tout à l’expression de la LTP. Même parmi les partisans de l’hypothèse il existe une controverse sur l’identité du messager. Les premières pensées se sont concentrées sur l’oxyde nitrique, tandis que les preuves les plus récentes indiquent des protéines d’adhésion cellulaire.

marquage synaptique

avant que l’hypothèse de la synthèse protéique locale ne reçoive un appui significatif, il y avait un accord général sur le fait que la synthèse protéique sous-jacente à la L-LTP se produisait dans le corps cellulaire., De plus, on pensait que les produits de cette synthèse étaient expédiés à l’échelle de la cellule d’une manière non spécifique. Il est donc devenu nécessaire d’expliquer comment la synthèse des protéines pouvait se produire dans le corps cellulaire sans compromettre la spécificité D’entrée de LTP. L’hypothèse de marquage synaptique tente de résoudre le problème difficile de la cellule de synthétiser des protéines dans le corps cellulaire, mais en veillant à ce qu’elles n’atteignent que les synapses qui ont reçu des stimuli induisant la LTP.,

l’hypothèse de marquage synaptique propose qu’une « étiquette synaptique » est synthétisée au niveau des synapses qui ont reçu des stimuli induisant la LTP, et que cette étiquette synaptique peut servir à capturer des protéines liées à la plasticité expédiées à l’échelle de la cellule à partir du corps cellulaire. Des études sur la LTP chez L’Escargot Marin Aplysia californica ont impliqué le marquage synaptique comme mécanisme de la spécificité d’entrée de la LTP., Il existe des preuves que, compte tenu de deux synapses largement séparées, un stimulus induisant la LTP au niveau d’une synapse entraîne plusieurs cascades de signalisation (décrites précédemment) qui initient l’expression génique dans le noyau cellulaire. À la même synapse (mais pas la synapse Non stimulée), la synthèse protéique locale crée une étiquette synaptique de courte durée (moins de trois heures). Les produits de l’expression des gènes sont expédiés globalement dans toute la cellule, mais ne sont capturés que par les synapses qui expriment l’étiquette synaptique. Ainsi, seule la synapse recevant des stimuli induisant la LTP est potentialisée, démontrant la spécificité D’entrée de la LTP.,

l’hypothèse de l’étiquette synaptique peut également expliquer L’associativité et la coopérativité de LTP. L’associativité (voir Propriétés) est observée lorsqu’une synapse est excitée par une stimulation induisant la LTP alors qu’une synapse séparée n’est que faiblement stimulée. Alors que l’on pourrait s’attendre à ce que seule la synapse fortement stimulée subisse une LTP (car une faible stimulation seule est insuffisante pour induire une LTP à l’une ou l’autre synapse), les deux synapses subiront en fait une LTP. Alors que les stimuli faibles sont incapables d’induire la synthèse des protéines dans le corps cellulaire, ils peuvent provoquer la synthèse d’une étiquette synaptique., Une forte stimulation simultanée d’une voie séparée, capable d’induire la synthèse des protéines du corps cellulaire, peut alors inciter à la production de protéines liées à la plasticité, qui sont expédiées à l’échelle de la cellule. Avec les deux synapses exprimant la balise synaptique, les deux captureraient les produits protéiques entraînant l’expression de la LTP dans les voies fortement stimulées et faiblement stimulées.

La Coopérativité est observée lorsque deux synapses sont activées par des stimuli faibles incapables d’induire la LTP lorsqu’ils sont stimulés individuellement., Mais lors d’une faible stimulation simultanée, les deux synapses subissent une LTP de manière coopérative. Le marquage synaptique n’explique pas comment plusieurs stimuli faibles peuvent entraîner un stimulus collectif suffisant pour induire la LTP (ceci est expliqué par la sommation postsynaptique des EPSP décrite précédemment). Au contraire, le marquage synaptique explique la capacité des synapses faiblement stimulées, dont aucune n’est capable de générer indépendamment la LTP, à recevoir les produits de la synthèse protéique initiée collectivement., Comme précédemment, cela peut être accompli par la synthèse d’une étiquette synaptique locale suite à une faible stimulation synaptique.,/div>

Proposed modulators of LTP Modulator Target β-Adrenergic receptor cAMP, MAPK amplification Nitric oxide synthase Guanylyl cyclase, PKG, NMDAR Dopamine receptor cAMP, MAPK amplification Metabotropic glutamate receptor PKC, MAPK amplification

As described previously, the molecules that underlie LTP can be classified as mediators or modulators., Un médiateur de LTP est une molécule, telle que le récepteur NMDA ou le calcium, dont la présence et l’activité sont nécessaires pour générer LTP dans presque toutes les conditions. En revanche, un modulateur est une molécule qui peut modifier la LTP mais qui n’est pas essentielle à sa génération ou à son expression.

en plus des voies de signalisation décrites ci-dessus, la LTP de l’hippocampe peut être modifiée par divers modulateurs. Par exemple, l’hormone stéroïde estradiol peut améliorer la LTP en conduisant la phosphorylation de CREB et la croissance ultérieure de la colonne vertébrale dendritique., De plus, les agonistes des récepteurs β-adrénergiques tels que la noradrénaline peuvent modifier la phase tardive dépendante de la synthèse des protéines de la LTP. Oxyde nitrique synthase peut également entraîner l’activation de la guanylate cyclase et PKG. De même, l’activation des récepteurs de la dopamine peut améliorer la LTP à travers la voie de signalisation cAMP/PKA.