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régénération du foie et fibrose après inflammation

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zonation métabolique, lésion hépatique aiguë induite par un médicament et Régénération

l’unité hépatique fonctionnelle comprend le lobule hépatique, qui comporte une veine centrale et des triades Portales hexagonales ou polygonales constituées de la veine porte, de l’artère hépatique et du canal biliaire. La veine centrale est reliée aux triades Portales par l’intermédiaire de sinusoïdes qui traversent les plaques hépatiques., Bien que tous les hépatocytes soient morphologiquement similaires, leurs fonctions sont très diverses et déterminées par leur emplacement le long de l’axe porto-central de l’unité hépatique fonctionnelle, le lobule hépatique. Les hépatocytes périportaux sont spécialisés pour les fonctions hépatiques oxydatives telles que la gluconéogenèse, la ß-oxydation des acides gras et la synthèse du cholestérol, tandis que les hépatocytes péricentraux sont plus importants pour la glycolyse, la lipogenèse et la désintoxication des médicaments à base de cytochrome P450. La zonation métabolique est formée par un gradient de signalisation Wnt/ß-caténine ., Une étude récente a révélé que les récepteurs LGR4/5 et leurs ligands apparentés RSPO potentialisent la signalisation Wnt / ß-caténine et contrôlent la zonation hépatique .

les hépatocytes Centrobulaires expriment abondamment le cytochrome P450s (Cyps), qui métabolise l’alcool et diverses hépatotoxines chimiques telles que l’acétaminophène, le tétrachlorure de carbone (CCl4) et le thioacétamide, pour générer des radicaux libres hautement réactifs qui endommagent les hépatocytes. Une seule administration de médicaments tels que CCl4 induit une nécrose des hépatocytes et une désorganisation des sinusoïdes entourant la veine centrale., La prolifération des hépatocytes commence dans les 24 h, culmine aux alentours de 48 h et se termine à 72 h chez la souris . Avec la prolifération des hépatocytes, un remodelage sinusoïde se produit dans la zone nécrotique. Avant ces réponses, les hépatocytes endommagés par les radicaux libres produisent des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMPs) pour induire une inflammation, par laquelle les cellules non parenchymateuses activées contribuent à la régénération. Le résident et les cellules inflammatoires recrutées dans la moelle osseuse jouent un rôle crucial dans la régénération et le remodelage de la zone endommagée., La cellule de Kupffer activée, un macrophage hépatique résident, sécrète l’interleukine – 6 (Il-6) qui induit directement l’expression hépatique de plusieurs gènes associés aux protéines de phase aiguë, au cycle cellulaire, à l’oxydoréduction et à l’anti-apoptose pour faciliter la prolifération des hépatocytes restants . Les csh et les CSL jouent également un rôle crucial dans la prolifération des hépatocytes et le remodelage sinusoïdal après une lésion hépatique. Les CSH stimulés par l’inflammation contribuent à l’initiation de la régénération hépatique en sécrétant le facteur de croissance hépatocytaire (HGF)., En outre, les HSC activés commencent à produire une matrice extracellulaire (ECM) comprenant des collagènes pour fixer l’architecture des tissus lésés d’une manière similaire au processus de cicatrisation . L’ECM sert d’échafaudage pour la prolifération des hépatocytes et maintient la stabilité mécanique dans la région endommagée. Les LSECs activés par l’inflammation aiguë sécrètent également du HGF et du Wnt2 pour favoriser la régénération du foie ., Nous avons rapporté que le Sema3e produit par les hépatocytes endommagés induit la contraction des CSL, ce qui favorise l’activation des CSH et l’infiltration des leucocytes dans la zone endommagée . Étant donné que l’insulte du foie est transitoire, ces cellules activées par l’inflammation seront finalement réglées, suivies de la résolution de L’ECM et de la revascularisation. Ainsi, l’activation des cellules non parenchymateuses dans la zone lésée et la prolifération des hépatocytes intacts doivent être bien orchestrées pour restaurer la masse, les fonctions et la structure d’origine du foie dans l’inflammation aiguë.,

lésion hépatique chronique et fibrose

l’inflammation chronique est une réponse immunitaire qui persiste pendant des mois, au cours de laquelle l’inflammation et les processus de remodelage et de réparation des tissus se produisent simultanément. Il peut être induit par un certain nombre d’insultes différentes, y compris l’infection par le virus de l’hépatite, la consommation excessive d’alcool, les réactions auto-immunes, les toxines et les troubles métaboliques. Cependant, quelle que soit l’étiologie, l’inflammation chronique induit une fibrose qui conduit finalement à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire., Dans l’hépatite chronique, les CSH activés deviennent des myofibroblastes et jouent un rôle dominant dans la fibrose en produisant une grande quantité de collagène. En outre, la régulation à la hausse d’un inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases-1 (TIMP-1) dans le foie fibrotique contribue au dépôt de collagène en inhibant la résolution de L’ECM. La production persistante de facteurs de croissance pour les CSH, les cytokines fibrogènes et les chimiokines par divers types de cellules hépatiques est impliquée dans la fibrogenèse dans l’inflammation chronique., Parmi ceux-ci, le TGF-ß produit par les cellules immunitaires favorise directement la fibrogenèse en induisant la transcription du collagène de type I et III par la voie de signalisation Smad . IL – 1ß et TNF-α n’induisent pas l’activation de HSC au lieu de médier la survie des HSC activés et contribuent ainsi à la fibrose hépatique . Une étude récente a révélé l’implication de l’IL-33, une cytokine membre de la famille IL-1 dans la fibrose hépatique. L’IL-33 sécrété par les hépatocytes endommagés stimule les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2) pour produire L’IL-13, qui à son tour favorise l’activation des CSH par l’activation de STAT6 .,

les chimiokines jouent également un rôle dans la fibrose hépatique via les cellules non immunitaires ainsi que les cellules immunitaires du foie. Deux types de récepteurs pour CXCL12 (également appelé SDF1), CXCR4 et CXCR7, régulent un équilibre entre la régénération et la fibrose après une lésion hépatique par le changement phénotypique de la niche vasculaire hépatique ., CXCR4 et CXCR7 sont différentiellement exprimés en LSECs en fonction de l’état du foie endommagé, et la régulation ascendante de CXCR7 après une lésion aiguë contribue à la régénération du foie en déployant des facteurs Pro-régénératifs tels que Wnt2 et HGF par l’induction du facteur de transcription Id1. En revanche, la signalisation FGFR1 constitutive dans LSEC sous hépatite chronique induit la prédominance de CXCR4 sur CXCR7 en augmentant l’expression de CXCR4, conduisant à un passage d’une niche vasculaire Pro-régénérative à un phénotype pro-fibrotique accompagné de la prolifération de CSH activés., D’autre part, le CCL2, également appelé MCP-1 sécrété par la cellule de Kupffer et le HSC, contribue au recrutement des monocytes CCR2+ Ly6C+ dans le foie. Les macrophages Ly6Chi recrutés sont pro-inflammatoires et pro-fibrotiques et produisent de l’IL-1ß, du TNF-α, du TGF-ß et du PDGF pour induire la survie, l’activation et la prolifération des myofibroblastes . En tant que tels, les macrophages hépatiques contribuent à la fibrogenèse hépatique, alors qu’ils jouent un rôle crucial dans la résolution de L’ECM ., Les macrophages restaurateurs de Ly6Clo présentent des phénotypes pro-résolution avec une expression accrue des métalloprotéinases à matrice fibrinolytique (MMP), y compris MMP9 et MMP12, des gènes liés à la phagocytose et des facteurs de croissance . Ainsi, après une inflammation aiguë, le passage phénotypique des macrophages pro-inflammatoires aux macrophages réparateurs ainsi que la disparition des macrophages pro-fibrotiques jouent des rôles importants dans la régénération hépatique et la résorption de L’ECM., Thus, interactions among immune and non-immune cells in response to persistent inflammatory factors can be a fork toward hepatic regeneration or fibrosis in chronic hepatitis (Fig. 2).

Fig., 2

modifications phénotypiques des cellules non parenchymateuses associées à la régénération du foie ou à la fibrose après une lésion

cellules souches/progénitrices du foie et réaction ductulaire

les hépatocytes ont une longue durée de vie et de nouveaux hépatocytes sont dérivés d’hépatocytes préexistants. Ainsi, contrairement aux cellules souches intestinales, l’homéostasie hépatique ne semble pas nécessiter une population de cellules souches résidentes., En outre, dans les lésions hépatiques aiguës, parce que les hépatocytes restants prolifèrent pour restaurer les cellules Perdues, Les cellules souches ne sont pas nécessairement nécessaires. Cependant, dans les lésions hépatiques chroniques, on pense que les cellules progénitrices du foie (LPCs) ou les cellules ovales contribuent à la régénération du foie. Fondamentalement, les LPC sont définies comme des cellules bi-potentielles similaires à l’hépatoblaste fœtal, qui peuvent se différencier des hépatocytes et des BECs ., Les lésions hépatiques chroniques accompagnent souvent la « réaction canalaire », qui est histologiquement caractérisée par l’émergence ectopique et l’expansion de cellules marqueurs positifs des voies biliaires autour de la veine porte. On a longtemps postulé que la réaction ductulaire représente l’activation des LPCs adultes qui peuvent résider dans l’arbre biliaire ou les canaux DE Hering, la structure jonctionnelle reliant les hépatocytes et les voies biliaires., Le concept de LPCs a été un paradigme dans la régénération du foie en cas de lésion chronique, et la plupart des études se sont concentrées sur la question de savoir si et comment LPCs peut proliférer et se différencier en hépatocytes pour reconstituer les fonctions perdues du foie. Considérant que le LPCs se développe dans le cas de l’hépatite chronique, le LPCs est censé être activé en réponse à l’inflammation. En fait, les implications de plusieurs cytokines inflammatoires, telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha, l’interleukine-6 et l’interféron-gamma, dans la prolifération du LPC ont été rapportées ., Parmi ces facteurs, L’inducteur faible de l’apoptose lié au TNF (TWEAK) et le facteur de croissance des fibroblastes 7 (FGF7) présentent un intérêt particulier, car ils sont capables d’induire une activation de novo du LPCs sans insultes inflammatoires, ce qui suggère que la cellule d’origine du LPCs répond à ces signaux extracellulaires . D’autres facteurs de croissance, tels que le HGF et le FEM, ont également été impliqués dans la régulation de la prolifération et/ou de la différenciation des LPCs . La signalisation Notch est bien connue pour jouer un rôle central dans la différenciation des hépatoblastes fœtaux en BECs . Conformément à cette notion, Boulter et al., a rapporté que Jagged 1, un ligand Notch exprimé par les myofibroblastes activés, a favorisé la spécification de LPCs en BECs pendant la régénération biliaire . Notamment, les macrophages engloutissant les débris hépatocytaires ont exprimé Wnt3a, ce qui améliore la signalisation canonique Wnt et s’oppose à la signalisation Notch dans les LPCs pour promouvoir leur spécification auprès des hépatocytes pendant la régénération hépatique. Ainsi, les LPC sont apparemment une population de cellules souches/progénitrices” facultative  » qui émerge autour de la veine porte pour la régénération, en fonction du microenvironnement généré par l’inflammation chronique.,

une question controversée sur le rôle du LPC dans la régénération

en contraste frappant avec le LPCs autour de la veine porte, Wang et al. a identifié une population de cellules proliférantes et auto-renouvelées adjacentes à la veine centrale en traçant la lignée à l’aide du gène Wnt-responsive Axin2 chez la souris . Ces cellules péricentrales ont exprimé le marqueur progéniteur précoce du foie Tbx3, sont diploïdes et diffèrent ainsi des hépatocytes matures, qui sont principalement polyploïdes. Les cellules endothéliales de la veine centrale adjacente fournissent des signaux Wnt qui maintiennent de telles cellules péricentrales, constituant ainsi la niche., Les descendants des cellules péricentrales se différencient en hépatocytes polyploïdes négatifs Tbx3 et peuvent remplacer tous les hépatocytes le long du lobule hépatique pendant le renouvellement homéostatique, bien que leur contribution à la réparation hépatique après une lésion reste inconnue. Cependant, une étude plus récente a montré que les hépatocytes LGR4 + dans tout le lobule contribuent à l’homéostasie hépatique sans dominance zonale, contradictoire avec la cellule souche péricentrale . En outre, la Police Burgada et coll., a montré qu’il existe un sous-ensemble d’hépatocytes périportaux, les « hépatocytes hybrides”, qui expriment de faibles niveaux de Sox9 et de certains gènes enrichis par les voies biliaires, et il a été affirmé que les hépatocytes hybrides sont les cellules qui médient principalement la réparation des lésions hépatiques .

en revanche, de nombreuses études récentes utilisant des approches de traçage génétique in vivo ont montré que les LPC et/ou les bec préexistants ne contribuent pas ou rarement à de nouveaux hépatocytes dans des modèles murins, soulevant ainsi un doute sur le concept selon lequel les LPC servent de sauvegarde à la régénération des hépatocytes ., Ces résultats apparemment contradictoires concernant l’origine de nouveaux hépatocytes dans les lésions hépatiques chroniques peuvent être dus aux différences dans les modèles de lésions utilisés. Si des hépatocytes sains restent dans le foie blessé, ils prolifèrent pour rétablir des fonctions normales, mais les LPC dérivées des voies biliaires peuvent donner naissance à de nouveaux hépatocytes lorsque la plupart des hépatocytes sont gravement endommagés. Par exemple, la délétion génétique spécifique aux hépatocytes de la E3 ubiquitine ligase Mdm2 a induit les hépatocytes à l’apoptose, à la nécrose et à la sénescence dans ces cellules. Dans un état aussi grave, les LPC sont activés pour reconstituer le foie fonctionnel .,

Les expériences de traçage de lignage ont considérablement fait progresser notre sous-estimation du LPC et de la réaction ductulaire, tandis que la cellule d’origine du LPC fait encore l’objet d’intenses débats. En utilisant des approches d’imagerie nouvellement établies pour capturer la morphologie tissulaire tridimensionnelle (3D) in situ, nous avons récemment rapporté que la réaction canalaire représente essentiellement les changements dynamiques et adaptatifs des cellules canalaires maintenant une structure semblable à un canal et une connexion avec les voies biliaires Portales ., Le traçage Clonal a également révélé l’hétérogénéité des BECs en termes d’activité de prolifération in vivo et que les BECs en périphérie prolifèrent de manière stochastique . Bien qu’il reste à démontrer s’il existe une classe spécifique de BEC qui fonctionne comme LPC en produisant des hépatocytes, il convient de noter que les cellules positives marqueurs BEC qui émergent dans les lésions hépatiques chroniques, qui ont été considérées comme LPC, sont connectées aux voies biliaires.

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