pharmacologie clinique

mécanisme d’Action

la théophylline a deux distinctactions dans les voies respiratoires des patients présentant une obstruction réversible; relaxation des muscles lisses (c.-à-d. bronchodilatateur) et suppression de la réponse des voies respiratoires aux stimuli (c.-à-d. effets non bronchodilatateurs)., Bien que les mécanismes d’action de la théophylline ne soient pas connus avec certitude, des études chez l’animal suggèrent que la bronchodilatation est médiée par l’inhibition de deux isozymes de la phosphodiestérase (PDE III et, dans une moindre mesure, PDE IV) tandis que les actions prophylactiques non bronchodilatatrices sont probablement médiées par un ou plusieurs mécanismes moléculaires différents, qui n’impliquent pas d’inhibition de la PDE III ou d’antagonisme des récepteurs de l’adénosine.Certains des effets indésirables associés à la théophylline semblent être médiés par l’inhibition de la PDE III (p. ex.,, hypotension, tachycardie,céphalées et vomissements) et antagonisme des récepteurs de l’adénosine (par exemple, altérations du flux sanguin cérébral).

la théophylline augmente la forcede contraction des muscles diaphragmatiques. Cette action semble être due àl’amélioration de l’absorption du calcium par le canal médié par l’anadénosine.

concentration sérique-EffectRelationship

la bronchodilatation se produit sur la gamme de concentration de théophylline de theserum de 5-20 mcg / mL., Cliniquement importantimprovement dans le contrôle des symptômes a été trouvé dans la plupart des études pour exiger des concentrations sériques maximales de théophylline > 10 mcg/mL,mais les patients présentant une maladie bénigne peuvent bénéficier de concentrations inférieures. Aux concentrations sériques de théophylline > 20 mcg / mL, la fréquence et la gravité des réactions indésirables augmentent. En général, le maintien des concentrations sériques maximales de théophylline entre 10 et 15 mcg / mL permettra d’obtenir la plupart des avantages thérapeutiques potentiels du médicament tout en minimisant le risque d’événements graves.,

pharmacocinétique

aperçu

la théophylline est rapidement et complètement absorbée après administration orale en solution ou sous forme posologique orale solide à libération immédiate. La théophylline ne subit aucune élimination pré-systémique appréciable, distribue librement les tissus sans graisse et est largement métabolisée dans le récepteur.

la pharmacocinétique de la théophylline varie considérablement chez des patients similaires et ne peut être prédite par l’âge, le sexe, le poids corporel ou d’autres caractéristiques démographiques., En outre, certaines maladies concomitantes et des altérations de la physiologie normale (Voir Tableau I) et la coadministration d’autres médicaments (Voir Tableau II) peuvent modifier de manière significative les caractéristiques pharmacocinétiques de la théophylline. Une variabilité intra-sujet du métabolisme a également été rapportée dans certaines études, en particulier chez des patients gravement malades. Il est donc recommandé de mesurer fréquemment les concentrations sériques de théophylline chez les patients gravement malades (par exemple, à des intervalles de 24 heures) et périodiquement chez les patients recevant un traitement à long terme, par exemple, à des intervalles de 6 à 12 mois., Des mesures plus fréquentes doivent être effectuées en présence de toute condition susceptible de modifier de manière significative la clairance de la théophylline (voir précautions, Tests de laboratoire).

tableau I. moyenne et étendue de la clairance corporelle totale et de la demi-vie de la théophylline en fonction de l’âge et des états physiologiques altérés.¶

Remarque: En plus des facteurs énumérés ci-dessus, la clairance de la théophylline est augmentée et la demi-vie diminuée par les régimes riches en glucides et en protéines, la nutrition parentérale et la consommation quotidienne de bœuf grillé au charbon de bois., Un régime riche en glucides/faible en protéines peut diminuer la clairance et prolonger la demi-vie de la théophylline.

Absorption

Uniphyl (théophylline anhydre tablette) ® administré à jeun est complètement absorbé après administration orale.

dans une étude croisée à dose unique,deux comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) de 400 mg ont été administrés à 19 volontaires normaux le matin ou le soir immédiatement après le repas standardisé (769 calories composées de 97 grammes de glucides, 33 grammes de protéines et 27 grammes de matières grasses)., Il n’y a pas eu de preuve de rejet de dose et il n’y a pas eu de différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques attribuables au moment de l’administration du médicament. Sur le bras du matin, les paramètres pharmacocinétiques ont été CUC = 241,9 ± 83,0 mcg hr/mL, Cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/mL,Tmax = 12,8 ± 4,2 heures. Sur le bras du soir, les paramètres pharmacocinétiques étaienteauc = 219,7 ± 83,0 mcg hr/mL, Cmax = 9,2 ± 2,0 mcg/mL,Tmax = 12,5 ± 4,2 heures.,

Une étude dans laquelle Uniphyl (theophylline anhydre tablet) 400 mgTablets ont été administrés à 17 asthmatiques adultes nourris ont produit des courbes de taux de theophylline-temps similaires lorsqu’ils sont administrés en pleine nuit ou en soirée. Les taux sériques étaient généralement plus élevés le soir, mais il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les deux régimes.

Une étude en dose unique chez 15 volontaires mâles à jeun normaux dont la demi-vie d’élimination moyenne inhérente à la théophylline a été vérifiée par un produit de théophylline liquide à 6,9 ± 2.,5 (SD) heures ont été administrés deux ou trois 400 mg Uniphyl (theophylline anhydre tablet) ® comprimés. La biodisponibilité relative d’Uniphyl (comprimé anhydre de théophylline) administré à jeun par rapport à un produit à libération immédiate était de 59%. Le pic sérique de théophylline s’est produit à 6,9 ± 5,2 heures (SD), avec un pic normalisé (jusqu’à 800 mg) de 6,2 ± 2,1 heures (SD). La demi-vie apparente d’élimination des comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) de 400 mg était de 17,2 ± 5,8 heures (SD).,

Les pharmacocinétiques à l ‘état d’ équilibre ont été déterminées dans une étude chez 12 patients à jeun atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive réversible. Tous ont reçu deux comprimés de 400 mg d’uniphyle (comprimé anhydre de théophylline) administrés une fois par jour le matin et un produit BID à libération contrôlée de référence administré sous forme de deux comprimés de 200 mg administrés à 12 heures d’intervalle. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus pour les comprimés d’Uniphyl (théophylline anhydre) administrés à des doses de 800 mg une fois par jour dans le traitement étaient pratiquement identiques aux paramètres correspondants du médicament de référence lorsqu’ils étaient administrés à raison de 400 mg deux fois par jour., En particulier,les valeurs de L’ASC, de la Cmax et de la Cmin obtenues dans cette étude étaient les suivantes:

Les études à dose unique dans lesquelles les sujets étaient à jeun pendant douze (12) heures avant et quatre (4) heures supplémentaires après l’administration ont démontré une réduction de la biodisponibilité par rapport à l’administration avec des aliments. Une étude à dose unique sur 20 volontaires normaux dosés avec deux (2) comprimés de 400 mg Le Matin, a comparé le dosage dans ces conditions de jeûne avec le dosage immédiatement avant un petit-déjeuner standardisé (769 calories, composées de 97 grammes de glucides, 33 grammes de protéines et 27 grammes de matières grasses).,Dans des conditions d’alimentation, les paramètres pharmacocinétiques étaient: ASC = 231,7 ± 92,4 mcg hr/mL, Cmax = 8,4 ± 2,6 mcg/mL, Tmax = 17,3 ± 6,7 heures. Dans des conditions de sous-régime, ces paramètres étaient UC = 141,2 ± 6,53 mcg hr/mL, Cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/mL, Tmax = 6,5 ± 2,1 heures.

Une autre étude à dose unique chez 21 volontaires mâles normaux, dosée le soir, a comparé le jeûne à un repas standardisé riche en calories et en graisses (870-1020 calories, composé de 33 grammes de protéines,55-75 grammes de matières grasses,58 grammes de glucides)., Dans le bras à jeun, les sujets ont reçu un comprimé Uniphyl (théophylline anhydre) ® 400 mgTablet à 20 h après un jeûne de huit heures suivi de quatre heures supplémentaires fast.In le bras nourri, les sujets ont de nouveau été dosés avec un comprimé de 400 mgUniphyl (comprimé anhydre de théophylline), mais à 20 heures immédiatement après le repas à teneur élevée en gras normalisé cité ci-dessus. Les paramètres pharmacocinétiques (normalisés à 800 mg) administrés étaient ASC = 221,8 ± 40,9 mcg h/mL,Cmax = 10,9 ± 1,7 mcg/mL, Tmax = 11,8 ± 2,2 heures. Dans le bras de repos, les paramètres pharmacocinétiques (normalisés à 800 mg)étaient de 146,4 ± 40.,9 mcg * h/mL, la Cmax = 6.7 ± 1.7 µg/mL, Tmax = 7.3 ± 2,2 heures.

ainsi, l’administration de doses d’ununiphyl (comprimé anhydre de théophylline) à des volontaires normaux en bonne santé, dans des conditions de jeûne prolongé(au moins 10 heures de jeûne pendant la nuit avant le dosage suivi d’un jeûne supplémentaire de quatre (4) heures après l’administration) entraîne une réduction de la biodisponibilité. Cependant, il n’y a pas eu d’échec de ce système de livraison conduisant à une libération soudaine et inattendue d’une grande quantité de théophylline avec des comprimés Uniphyl (théophylline anhydre), même lorsqu’ils sont administrés avec un repas riche en graisses et en calories.,

des études similaires ont été menées avec le comprimé Uniphyl (théophylline anhydre) de 600 mg. Une étude en dose unique chez 24 sujets ayant une clairance de la théophylline établie ≤ 4 L / H, comparée à l’évaluation pharmacocinétique d’un comprimé de 600 mg Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) et d’un comprimé d’andone-half 400 mg Uniphyl (comprimé de théophylline anhydre) sous alimentation (suivant un régime alimentaire standard riche en graisses) et à jeun. Les résultats de cette étude croisée à 4 voies démontrent la bioéquivalence des comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) de 400 mg et de 600 mg., Dans des conditions d’alimentation, les résultats pharmacocinétiques pour les comprimés de 400 mg et demi ont été ASC = 214,64 ± 55,88 mcg hr/mL, Cmax = 10,58 ± 2,21 mcg/mL et Tmax = 9,00 ± 2,64 heures, et pour le comprimé de 600 mg ont été UC = 207,85 ± 48,9 mcg hr/mL, Cmax = 10,39 ± 1,91 mcg/mL et Tmax = 9,58 ± 1,86 heures.Dans des conditions à jeun, les résultats pharmacocinétiques pour les comprimés de 400 mg et demi étaient ASC = 191,85 ± 51,1 mcghr/mL, Cmax = 7,37 ± 1,83 mcg/mL et Tmax = 8,08 ± 4,39 heures;et pour les comprimés de 600 mg, ASC = 199,39 ± 70,27 mcg hr/mL, Cmax = 7,66 ± 2,09 mcg/mL et Tmax = 9.67 ± 4.89 heures.,

dans cette étude, les doses moyennes de fed/fastedratios pour les comprimés à un et demi 400 mg et les comprimés à 600 mg étaient respectivement d’environ112% et 104%.

dans une autre étude, la biodisponibilité du comprimé Uniphyl (théophylline anhydre) de 600 mg a été examinée avec administration le matin et le soir. Cette étude croisée à dose unique chez 22 hommes en bonne santé a été menée dans des conditions d’alimentation (régime standard riche en graisses).,Les résultats n’ont démontré aucune différence cliniquement significative dans la biodisponibilité du comprimé Uniphyl (théophylline anhydre) de 600 mg administré le matin ou le soir. Les résultats ont été les suivants: ASC = 233,6 ± 45,1 mcg hr/mL, Cmax = 10,6 ± 1,3 mcg/mL et Tmax = 12,5 ± 3,2 heures avec l’administration du matin; ASC = 209,8 ± 46,2 mcg hr/mL,Cmax = 9,7 ± 1,4 mcg/mL et Tmax = 13,7 ± 3,3 heures avec l’administration du soir. Le PM / AMratio était de 89,3%.

Les caractéristiques d’absorption des comprimés Uniphyl® (théophylline, anhydre) ont été largement étudiées., Une étude de biodisponibilité croisée à l’état d’équilibre chez 22 hommes normaux a comparé deux comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) de 400 mg administrés q24h à 8 h immédiatement après le petit déjeuner avec un produit de référence à libération contrôlée de théophylline administré BID chez des sujets nourris à 8 h immédiatement après le petit déjeuner et à 20 h immédiatement après le dîner (769 calories, soit 97 grammes de glucides, 33 grammes de protéines et 27 grammes de matières grasses).,

la biodisponibilité du comprimé Uniphyl (théophylline anhydre) à 600 mg a été évaluée dans le cadre d’une étude à l’état d’équilibre à doses multiples chez 26 hommes en bonne santé comparant le comprimé de 600 mg à un comprimé et la moitié des comprimés Uniphyl (théophylline anhydre) à 400 mg. Tous les sujets avaient précédemment établi une clairance de la théophylline ≤ 4 L/h et étaient administrés une fois par jour pendant 6 jours dans des conditions d’alimentation. Les résultats ont montré une différence non cliniquement significative entre les doses de 600 mg d’andone et la moitié de 400 mg de comprimés Uniphyl (théophylline anhydre)., Les résultats à l’état d’équilibre étaient les suivants:

le taux de biodisponibilité des comprimés de 600/400 mg était de 98,8%. Ainsi, dans toutes les conditions d’étude, le comprimé de 600 mg est bioéquivalent à un comprimé et demi de 400 mg.

Les études démontrent que, dans la mesure où les sujets ont été nourris de façon constante ou à jeun, il existe une biodisponibilité similaire avec l’administration une fois par jour de comprimés d’Uniphyl (théophylline anhydre), qu’ils soient dosés le matin ou le soir.

Distribution

Une fois que la théophylline entre dans la circulation systémique, environ 40% est lié aux protéines plasmatiques, principalement l’albumine., La théophylline non liée distribuetout au long de l’eau corporelle, mais distribue mal dans la graisse corporelle. Le volume apparent de distribution de la théophylline est d’environ 0,45 L/kg (Plage de 0,3 à 0,7 L/kg) en fonction du poids corporel idéal. La théophylline passe librement à travers le placenta, dans le lait maternel et dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les concentrations de théophylline dans la salive approchent les concentrations sériques non liées, mais ne sont pas utilisables pour une surveillance de routine ou thérapeutique, sauf si des techniques spéciales sont utilisées., Une augmentation du volume de distribution de la théophylline,principalement due à la réduction de la liaison aux protéines plasmatiques, se produit chez les prématurésnéonates, les patients atteints de cirrhose hépatique, d’acidémie non corrigée, les personnes âgées et chez les femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. Insuch cas, le patient peut montrer des signes de toxicité attotal (lié+non lié) concentrations sériques de théophylline dans le therapeuticrange (10-20 mcg/mL) en raison de concentrations élevées ofthe médicament pharmacologiquement actif non lié., De même, un patient avec la liaison diminuée de la théophylline peut avoir une concentration totale sous-thérapeutique de médicament tandis que la concentration non liée pharmacologiquement active estdans la gamme thérapeutique. Si seule la concentration totale de sérumtheophylline est mesurée, cela peut entraîner une augmentation inutile et potentiellement dangereuse de la dose. Chez les patients avec une liaison réduite aux protéines, la mesure de la concentration sérique de théophylline non liée fournit un moyen plus fiable d’ajustement du dosage que la mesure de la concentration sérique totale de théophylline.,Généralement, les concentrations de théophylline non liée devraient êtremaintenu dans la gamme de 6-12 mcg/mL.

métabolisme

Après administration orale, la théophylline ne subit aucune élimination mesurable en premier passage. Chez les adultes et les enfants de plus d’un an,environ 90% de la dose est métabolisée dans le foie. Biotransformation takesplace par déméthylation à 1-méthylxanthineand 3-méthylxanthine et hydroxylation à 1,3-diméthylurique acide.La 1-méthylxanthine est en outre hydroxylée, par la xanthineoxydase, en acide 1-méthylurique. Environ 6% d’une dose de théophylline est N-méthylé à la caféine., La déméthylation de la théophylline en 3-méthylxanthine est catalysée par le cytochrome P-450 1A2, tandis que les cytochromes P-450 2E1 et P-450 3A3 catalysent l’hydroxylation en 1,3-diméthyluricacide. La déméthylation en 1-méthylxanthine semble être catalysée soit par le cytochromeP – 450 1A2, soit par un cytochrome.In chez les nouveau-nés, la voie de N-déméthylation est absente tandis que la fonction de la voie d’hydroxylation est nettement déficiente. L’activité de ces voies augmente lentement pour atteindre des niveaux maximaux à l’âge d’un an.,

la caféine et la 3-méthylxanthine sont les seuls métabolites de la théophylline ayant une activité pharmacologique. La 3-méthylxanthine a environ un dixième d’activité pharmacologique de la théophylline et les concentrations sériques chez les adultes avec une fonction rénale normale sont < 1 mcg/mL. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, la 3-méthylxanthine peut s’accumuler jusqu’à des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée. Les concentrations de caféine sont généralement indétectables chez les adultesen dehors de la fonction rénale., Chez les nouveau-nés, la caféine peut accumuler des concentrations qui se rapprochent de la concentration de théophylline non métabolisée et donc exercer un effet pharmacologique.

Les voies de N-déméthylation et d’hydroxylation de la biotransformation de la théophylline sont limitées en capacité. En raison de la grande variabilité intersubjective du taux de métabolisme de la théophylline, la non-linéarité de l’élimination peut commencer chez certains patients à des concentrations sériques de théophylline < 10 mcg/mL., Étant donné que cette Non-linéarité entraîne des changements plus que proportionnels des concentrations sériques de théophylline avec des changements de dose, il est conseillé d’augmenter ou de diminuer la dose par petits incréments afin d’obtenir les changements souhaités dans les concentrations sériques de théophylline (voir posologie et ADMINISTRATION, tableau VI). Une prédiction précise de la dose-dépendance du métabolisme de la théophylline chez les patients a priori n’est pas possible, mais les patients avec des taux de clairance initiale très élevés (c.-à-d.,, faibles concentrations sériques de théophylline à l’état d’équilibre à des doses supérieures à la moyenne) ont la plus grande probabilité de subir de grands changements dans la concentration sérique de théophylline en réponse à des changements de posologie.

excrétion

chez les nouveau-nés, environ 50% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Au-delà des trois premiers mois de la vie, environ 10% de la dose de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Le reste est excrété dans l’urine principalement sous forme d’acide 1,3-diméthylurique (35-40%), d’acide 1-méthylurique (20-25%) et de 3-méthylxanthine (15-20%)., Étant donné que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans les urines et que les métabolites actifs de la théophylline (c.-à-d. la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s’accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs, même en cas d’insuffisance rénale terminale, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les adultes et les enfants > 3 mois., En revanche, la fraction importante de la dose de théophylline excrétée dans les urines sous forme inchangée de théophylline et de caféine chez les nouveau-nés nécessite une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline chez les nouveau-nés ayant une fonction rénale réduite (voir mises en garde).

Concentrations sériques atSteady-State

Après des doses multiples de théophylline, l’état d’équilibre est atteint en 30-65 heures (40 heures en moyenne) chez les adultes., À l ‘état d’ équilibre, avec un dosage à intervalles de 24 heures, la concentration minimale moyenne attendue est d ‘ environ 50% de la concentration maximale moyenne, en supposant une demi-vie moyenne de la théophylline de 8 heures. La différence entre les concentrations maximales et minimales est plus grande chez les patients hospitalisés avec une clairance de la théophylline plus rapide. Chez ces patientsl’administration D’Uniphyl (theophylline anhydre tablet) ® peut être nécessaire plus fréquemment (toutes les 12 heures).,

Populations particulières (Voir tableau IFOR valeurs moyennes de clairance et de demi-vie)

gériatrique

La clairance de la théophylline est diminuée en moyenne de 30% chez les adultes âgés en bonne santé (> 60 ans) par rapport aux jeunes adultes en bonne santé. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients âgés (voir mises en garde).

pédiatrie

La clairance de la théophylline est très faible chez les nouveau-nés (voir mises en garde)., La clairance de la théophylline atteint des valeurs maximales à l’âge d’un an, reste relativement constante jusqu’à environ 9 ans, puis diminue lentement d’environ 50% pour atteindre les valeurs adultes à environ 16 ans. L’excrétion rénale de théophylline inchangée chez les nouveau-nés représente environ 50% de la dose, contre environ 10% chez les enfants de plus de trois mois et chez les adultes. Une attention particulière à la sélection posologique et à la surveillance des concentrations sériques de théophylline est requise chez les patients pédiatriques (voir mises en garde et posologie et ADMINISTRATION).,

sexe

Les différences entre les sexes dans la clairance de la théophylline sont relativement faibles et peu susceptibles d’avoir une signification clinique. Réduction significative de la théophyllinel’apparence, cependant, a été rapportée chez les femmes le 20ème jour du cycle menstruel et au cours du troisième trimestre de la grossesse.

Race

Les différences pharmacocinétiques dans la clairance de la théophylline dues à la race n’ont pas été étudiées.

Insuffisance Rénale

Seulement une petite fraction, par exemple,, environ 10%, de la dose de théophylline administrée est excrétée inchangée dans l’urine des enfants de plus de troismois d’âge et des adultes. Étant donné que peu de théophylline est excrétée sous forme inchangée dans l’urine et que les métabolites actifs de la théophylline(c.-à-d. la caféine, la 3-méthylxanthine) ne s’accumulent pas à des niveaux cliniquement significatifs, même en cas de maladie rénale terminale, aucun ajustement de la posologie de l’insuffisance rénale n’est nécessaire chez les adultes et les enfants > 3mois d’âge., En revanche, environ 50% de la dose administréela dose de théophylline est excrétée inchangée dans l’urine chez les nouveau-nés. Une attention particulière à la réduction de dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les nouveau-nés dont la fonction rénale est diminuée (voir mises en garde).

insuffisance hépatique

La clairance de la théophylline est diminuée de 50% ou plus chez les patients présentant une insuffisance hépatique (par exemple, cirrhose, hépatite aiguë, cholestase)., Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients présentant une fonction hépatique réduite (voir mises en garde).

insuffisance cardiaque Congestive (ICC)

La clairance de la théophylline est diminuée de 50% ou plus chez les patients atteints D’ICC. L’ampleur de la réduction de la clairance de la théophylline chez les patients hospitalisés avec ICC semble être directement corrélée à la gravité de la maladie cardiaque. Étant donné que la clairance de la théophylline est indépendante du flux sanguin hépatique, la réduction de la clairance semble être due à une altération de la fonction hépatocytaire plutôt qu’à une diminution de la perfusion.,Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations de sérumthéophylline sont nécessaires chez les patients atteints d’ICC(voir mises en garde).

fumeurs

le tabagisme et la marijuana semblent augmenter la clairance de la théophylline par induction des voies métaboliques. La clairance de la théophylline a augmenté d’environ 50% chez les jeunes fumeurs adultes et d’environ 80% chez les fumeurs âgés par rapport aux sujets non fumeurs. Il a également été démontré que l’exposition Passive à la fumée augmentait la clairance de la théophylline jusqu’à 50%.,L’Abstinence de fumer du tabac pendant une semaine entraîne une réduction d’environ 40% de la clairance de la théophylline. Une attention particulière à la réduction du dosage et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients qui arrêtent de fumer (voir mises en garde).Il a été démontré que l’utilisation de gomme à la nicotine n’a aucun effet sur la clairance de la théophylline.

fièvre

La Fièvre, quelle que soit sa cause sous-jacente, peut diminuer la clairance de la théophylline. L’ampleur et la durée de la fièvre semblent être directement corrélées au degré de diminution de la clairance de la théophylline., Les données précises manquent, mais une température de 39°C (102°F) pendant au moins 24 heures est probablement nécessaire pour produire une augmentation cliniquement significative des concentrations de sérumthéophylline. Les enfants ayant des taux rapides de clairance de la théophylline (c.-à-d. ceux qui ont besoin d’une dose sensiblement plus élevée que la moyenne pour atteindre le pic thérapeutique de la concentration sérique de théophylline lorsque afébrile) peuvent être plus à risque d’effets toxiques d’une diminution de la clairance pendant la fièvre persistante., Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations de théophylline de sérum sont nécessaires chez les patients présentant une fièvre soutenue (voir mises en garde).

Divers

D’autres facteurs associés à une diminution de la clairance de la théophylline comprennent le troisième trimestre de la grossesse, la septicémie avec défaillance de plusieurs organes et l’hypothyroïdie. Une attention particulière à la réduction de la dose et une surveillance fréquente des concentrations sériques de théophylline sont nécessaires chez les patients atteints de l’une de ces conditions (voir mises en garde)., D’autres facteurs associés à l’augmentation de la clairance de la théophylline comprennent l’hyperthyroïdie et la fibrose kystique.

études cliniques

chez les patients souffrant d’asthme chronique,y compris les patients souffrant d’asthme sévère nécessitant des corticostéroïdes inhalés ou des corticostéroïdes oraux d’un jour, de nombreuses études cliniques ont montré que la théophylline diminue la fréquence et la sévérité des symptômes, y compris les exacerbations nocturnes, et diminue l’utilisation « au besoin” d’agonistes bêta-2 inhalés., Théophylline a également montré que réduire le besoin de courts cours de prednisone quotidienne pour soulager les exacerbations d’obstruction des voies respiratoires qui ne répondent pas aux bronchodilatateurs chez les asthmatiques.

chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), des études cliniques ont montré que la phylline diminue la dyspnée, le piégeage de l’air, le travail de respiration et améliore la contractilité des muscles diaphragmatiques avec peu ou pas d’amélioration des mesures de la fonction pulmonaire.