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Farmaco-Indotta Prolungamento dell’intervallo QT

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Vari farmaci sono stati ritirati dal U. S. style=”font-size:2;font-family:Arial;”>style=”font-size:2;font-family:Arial;”> mercato o che hanno ricevuto un black box warnings a causa del loro potenziale per causare il prolungamento dell’intervallo QT, che porta a causa di gravi aritmie ventricolari e morte cardiaca improvvisa.1,2 Prevedere i rischi connessi con la maggior parte di questi farmaci è difficile, dal momento che sono spesso strutturalmente e farmacologicamente non correlati., Tuttavia, il rischio di un paziente di un’aritmia ventricolare fatale può essere ridotto con la consapevolezza del farmacista dei fattori di rischio non farmacologici, dei farmaci noti per causare il prolungamento del QT e delle interazioni farmacologiche specifiche.

Intervallo QT
L’intervallo QT è il periodo di tempo necessario per la ripolarizzazione del cuore dopo l’inizio della depolarizzazione., La depolarizzazione ventricolare, espressa come complesso QRS su un elettrocardiogramma (ECG), è il rapido movimento di ioni (sodio, potassio e calcio) attraverso la membrana cellulare, creando impulsi elettrici che portano alla contrazione ventricolare. Quando il deflusso di potassio dal miocardio supera l’afflusso di sodio e calcio, la ripolarizzazione si verifica ed è espressa come l’onda T sull’ECG.

L’intervallo QT viene misurato su un ECG dall’inizio del complesso QRS alla fine dell’onda T.,1,3 Se i canali ionici del malfunzionamento del miocardio, più comunemente i canali del raddrizzatore del potassio ritardato (IKr), può verificarsi un afflusso di sodio in eccesso o un efflusso ridotto di potassio. Questo surplus di ioni caricati positivamente porta ad una fase di ripolarizzazione estesa, determinando così un intervallo QT prolungato, causando aritmie come torsades de pointes (TdP), un’aritmia ventricolare potenzialmente pericolosa per la vita.1,3

La frequenza cardiaca può influenzare il tempo di ripolarizzazione. La frequenza cardiaca rapida può portare a un intervallo QT ridotto., Per correggere questo, l’intervallo QT è spesso espresso come intervallo QT corretto dalla frequenza cardiaca (QTc).1,3 Il QTc può essere calcolato utilizzando la formula di Bazett, che corregge la frequenza cardiaca dividendo l’intervallo QT per la radice quadrata della differenza tra la Rs di due complessi QRS (QTc = QT/RR).1-3

Il QTc è considerato prolungato se i valori sono superiori a 450 millisecondi nei maschi e superiori a 470 millisecondi nelle femmine.3 Il rischio di eventi cardiaci è correlato con l ‘ entità del prolungamento del QT. Tuttavia, non è stato stabilito alcun valore QTc per l’aritmia cardiaca., Le aritmie ventricolari più comuni come la TdP sono state associate a un QTc superiore a 500 millisecondi.2,3

Fattori di rischio non farmacologici
Diversi fattori influenzano il rischio di prolungamento del QT indotto dal farmaco (Tabella 1 ). Il genere femminile è stato documentato in molti studi come fattore di rischio, con le femmine che hanno intervalli QTc al basale che sono generalmente 20 millisecondi maggiori di quelli dei maschi.2,3 Anche condizioni cardiache come bradicardia e insufficienza cardiaca sono state indicate come fattori di rischio non farmacologici per il prolungamento del QT indotto dal farmaco e la TdP., La frequenza cardiaca lenta prolunga la fase di ripolarizzazione, rendendo un individuo vulnerabile al prolungamento indotto dal farmaco dell’intervallo QT. L’insufficienza cardiaca è stata associata a potenziali d’azione estesi da canali IKr bloccati, portando ad un aumento del rischio di aritmie indotte da farmaci. Anomalie elettrolitiche (ad esempio, ipopotassiemia, ipocalcemia e ipomagnesiemia) possono aumentare il rischio di prolungamento del QT. Mutazioni genetiche all’interno dei canali cardiaci del sodio possono anche aumentare il rischio di prolungamento del QT e TdP., Sebbene questi fattori di rischio non farmacologici, quando combinati con alcuni farmaci, aumentino il rischio dei pazienti per il prolungamento del QT, è difficile prevedere la velocità con cui farmaci specifici possono causare il prolungamento del QT o la TdP.

Farmaci comunemente associati al prolungamento del QT
Gli agenti antiaritmici sono stati i primi farmaci associati al prolungamento del QT e alle aritmie ventricolari., Recentemente, c’è stato un aumento dell’incidenza di aritmie causate da noncardiac farmaci, generando grande preoccupazione e, in alcuni casi, il ritiro di tali farmaci da U. S. style=”font-size:2;font-family:Arial;”>style=”font-size:2;font-family:Arial;”> mercato (Tabella 2).

Agenti antiaritmici: gli agenti antiaritmici di classe I (ad esempio chinidina, disopiramide e procainamide) sono stati frequentemente collegati all’induzione di aritmia, inclusa la TdP.,3,4 Rapporti hanno stimato che la chinidina può causare TdP in 1% a 8% dei pazienti, anche a dosi più basse.4 Sotalolo e amiodarone, antiaritmici di classe III, sono noti per prolungare l ‘intervallo QT bloccando l’ IKr. Tuttavia, il rischio di TdP con amiodarone è basso rispetto al sotalolo.3,4 Concentrazioni più elevate di sotalolo possono portare a intervalli QTc prolungati di circa 10-40 millisecondi, aumentando così l’incidenza di TdP. Ad eccezione della chinidina, il grado di prolungamento del QT legato agli antiaritmici dipende dal livello sierico del farmaco.,5

Agenti antimicrobici: fluorochinoloni, macrolidi e agenti antifungini sono stati associati con intervallo QT prolungato e TdP.3 I chinoloni sono antibiotici ampiamente usati frequentemente prescritti per il trattamento delle infezioni del tratto respiratorio e urinario. Ciprofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina e moxifloxacina sono i fluorochinoloni più comunemente prescritti negli Stati Uniti.,6 Sparfloxacin – l’unico fluorochinolone per mostrare attività simile agli antiaritmici di classe III-è stato trovato per essere il più probabile di questi agenti a causare un intervallo QTc prolungato, che porta al suo ritiro dal mercato.7 Grepafloxacina (non commercializzata negli Stati Uniti) ha anche dimostrato di aumentare l’intervallo QTc, anche se non in modo significativo come sparfloxacina.7 Diciassette casi di TdP indotta da levofloxacina sono stati pubblicati in letteratura a partire dal 2005.,

I macrolidi, in particolare l’eritromicina, presentano effetti elettrofisiologici simili a quelli degli antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, ibutilide e dofetilide). I macrolidi possono prolungare il potenziale d’azione del miocardio disperdendo l’attività elettrica sulla parete ventricolare, portando ad un intervallo QT prolungato o TdP. L’eritromicina è anche un inibitore del CYP3A4, che rappresenta il pericolo di significative interazioni farmacocinetiche con numerosi farmaci, il più significativo cisapride.,1,4

Gli antifungini, come ketoconazolo e itraconazolo, possono avere un effetto sui canali del potassio e provocare un intervallo QT prolungato. Gli antifungini sono anche potenti inibitori del CYP3A4. Di conseguenza, quando i farmaci metabolizzati dall’isoenzima 3A4 sono co-somministrati con antifungini, il rischio di prolungamento del QT aumenta in modo significativo.1-4

Agenti antipsicotici: In passato, gli agenti antipsicotici sono stati collegati ad un aumentato rischio di morte improvvisa., Recentemente è stato suggerito che questo rischio può essere associato con il prolungamento di QT; tuttavia, questo è difficile da determinare senza risultati di ECG. La differenza strutturale degli antipsicotici rende difficile valutare gli effetti che questi agenti possono avere sugli intervalli QT.8 Sebbene l’esatto meccanismo con cui gli antipsicotici portano al prolungamento del QT non sia chiaro, sembrano esercitare i loro effetti bloccando i canali del potassio IKr, portando a una ripolarizzazione ritardata. L’interferenza con i canali del sodio e del calcio è un altro potenziale meccanismo.,8-10 Indipendentemente dal meccanismo, il prolungamento del QT associato agli antipsicotici sembra essere correlato alla dose e alla concentrazione plasmatica del farmaco.

La tioridazina, un antipsicotico fenotiazinico che causa un blocco significativo dei canali IKr, è stata associata al prolungamento del QTc e alla TdP che ha portato alla morte improvvisa. Il produttore di tioridazina ora raccomanda che il suo uso sia limitato a pazienti che non hanno risposto ad altri antipsicotici o pazienti che stanno vivendo effetti collaterali intollerabili con altri agenti.,9

Casi di prolungamento del QT, TdP e morte sono stati anche associati all’uso di aloperidolo a dosi terapeutiche. Tuttavia, il rischio di effetti cardiaci avversi sembra essere molto più basso con aloperidolo rispetto a tioridazina. A differenza della tioridazina, l’aloperidolo è ancora ampiamente usato. Alte dosi di droperidolo sono stati anche associati con il prolungamento del QT; droperidolo ora ha un avvertimento scatola nera che indica questo rischio.9

Agenti antipsicotici atipici sono stati anche associati al prolungamento del QT. Tuttavia, il rischio di TdP sembra essere inferiore a quello della tioridazina., Il rischio di prolungamento del QT sembra essere maggiore con ziprasidone rispetto ad altri agenti atipici. Un’avvertenza della scatola nera è stata aggiunta all’etichetta di ziprasidone, citando il rischio di aritmie ventricolari, ma il rischio di TdP o morte improvvisa è raro. Altri agenti antipsicotici atipici-come cloza pine, quetiapina, risperidone e olanzapina-possono anche causare un prolungamento del QT, tipicamente correlato alla dose.8-10

Antistaminici: gli antistaminici non sedativi sono stati considerati potenziali cause di prolungamento del QT., Terfenadina e astemizolo sono risultati avere effetti proaritmici, che hanno portato al loro ritiro dal mercato nel 1998 e nel 1999, rispettivamente.Sebbene la terfenadina fosse associata ad un aumentato rischio di TdP, il metabolita attivo fexofenadina non era ed è attualmente in commercio.3,4 Le interazioni farmacologiche che interessano il sistema del citocromo P450 e la potenziale inibizione dei canali IKr sono probabilmente la causa del prolungamento del QT. I nuovi antistaminici non sedativi (ad esempio, loratadina, fexofenadina e cetirizina) non sono stati collegati a questo rischio.,

Antidepressivi: gli antidepressivi triciclici (TCA) e gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono stati anche associati al prolungamento del QT e alla TdP. I TCA agiscono su entrambi i canali del sodio e IKr, che possono potenzialmente portare a cambiamenti elettrofisiologici, come l’allargamento del complesso QRS e il prolungamento dell’intervallo QT. Se usato in combinazione con farmaci che inibiscono il metabolismo o in caso di sovradosaggio, il rischio aumenta.,4,12 Sebbene ci siano stati diversi casi clinici che associano il rischio di prolungamento del QT e di SSRI, la documentazione è limitata e sembra verificarsi come risultato dell’interazione farmacocinetica.

Interazioni farmacologiche
Entrambe le interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche possono aumentare significativamente il rischio di prolungamento del QT. I farmacisti possono contribuire a ridurre il rischio di gravi aritmie ventricolari mediante screening per potenziali interazioni.,

Farmacocinetica: La maggior parte dei farmaci che potenzialmente prolungano l’intervallo QT sono metabolizzati epaticamente dagli isoenzimi del citocromo CYP3A4, 1A2 e 2D6, con CYP3A4 responsabile del metabolismo di circa il 50% di tutti i farmaci.13 La maggior parte dei farmaci che prolungano l’intervallo QT funziona in modo dipendente dalla concentrazione. Inoltre, è intuitivo che inibire il metabolismo di questi farmaci comunemente associati può aumentare significativamente il rischio di prolungamento del QTc o TdP., È probabile che le interazioni farmacologiche elencate nella Tabella 3 aumentino il rischio di un paziente di prolungamento del QTc, portando ulteriormente alla TdP. Ad esempio, prima del ritiro di terfenadina dal mercato, il prolungamento del QTc associato a questo farmaco è stato stimato in circa 8-18 millisecondi. Quando studiato insieme alla somministrazione di ketoconazolo, un inibitore 3A4, l’intervallo QTc è aumentato di 82 millisecondi.9 Insufficienza renale può anche aumentare il rischio di un paziente per il prolungamento dell ‘intervallo QT dall’ accumulo di farmaco.,

Farmacodinamica: le interazioni farmacodinamiche possono anche portare al prolungamento del QT. Queste interazioni si verificano come risultato di proprietà farmacologiche sinergiche o antagoniste. Diversi farmaci sono noti per causare il prolungamento del QT (vedere Tabella 2 ); il rischio potenziale aumenta quando tali farmaci sono usati in combinazione.

Rischi contro benefici
Rischi e benefici devono essere valutati quando si selezionano farmaci noti per prolungare l’intervallo QT., Naturalmente, i benefici di alcuni farmaci possono superare di gran lunga i rischi associati al loro uso. Ad esempio, il triossido di arsenico, sebbene noto per indurre aritmia, può essere necessario per il trattamento della leucemia promielocitica acuta. Tuttavia, è importante notare che generalmente, in altri casi, potrebbe essere disponibile un’alternativa più sicura.

L’incidenza del prolungamento del QT e della TdP è ben documentata con gli agenti antiaritmici., Sebbene siano utili per la terminazione acuta di un’aritmia, c’è stata poca documentazione a supporto del loro uso per la gestione cronica delle aritmie.1 Pertanto, il rischio di una gestione a lungo termine con antiaritmici può superare i potenziali benefici.

Come accennato in precedenza, è importante valutare i fattori di rischio non farmacologici (Tabella 1) quando si seleziona un farmaco che è stato associato al prolungamento del QT. Uno stretto monitoraggio è particolarmente necessario quando si sceglie di utilizzare farmaci che prolungano il QT all’interno di questa popolazione di pazienti a rischio., I pazienti devono essere informati sui potenziali rischi associati a questi farmaci e informati dei sintomi di aritmia. I pazienti devono consultare un medico se si verificano sintomi come vertigini, vertigini, palpitazioni, mancanza di respiro o sincope.

Conclusione
Sebbene il prolungamento del QT sia stato collegato all’uso di alcuni farmaci, rimane difficile prevedere il rischio relativo associato alla loro somministrazione., I farmacisti possono formulare raccomandazioni ai medici per contribuire a promuovere pratiche di prescrizione più sicure quando si selezionano farmaci che prolungano il QT. I farmaci che hanno effetti di prolungamento del QT non devono superare l’intervallo di dosaggio raccomandato, poiché l’aritmia indotta da farmaci è spesso il risultato di alte concentrazioni di farmaci. Inoltre, questi farmaci devono essere prescritti con cautela nei pazienti che hanno fattori di rischio sottostanti, come i disturbi cardiaci., Lo screening per potenziali interazioni farmacologiche e anomalie elettrolitiche può anche aiutare a portare a terapie più sicure, potenzialmente prevenendo lo sviluppo di aritmie ventricolari.3

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