Discussione

Nel nostro studio, i pazienti con BPCO sono stati seguiti e predetti con biomarcatori in RBT per la loro prognosi. In questo studio di follow-up in prospettiva, i fattori prognostici come NLR e EBR in RBT sono risultati essere marcatori utili per la previsione della prognosi e la valutazione della gravità nei pazienti con BPCO.,

In primo luogo, abbiamo scoperto che NLR, neutrofili e basofili nel gruppo BPCO erano superiori a quelli del gruppo di controllo, nel frattempo, EBR, eosinofili e linfociti nel gruppo BPCO erano inferiori a quelli del gruppo di controllo. In secondo luogo, l’NLR, il neutrofilo e il basofilo del gruppo di sopravvivenza erano inferiori a quelli del gruppo di morte, nel frattempo, l’eosinofilo, il linfocita, l’Hb e l’EBR del gruppo di sopravvivenza erano superiori a quelli del gruppo di morte. Terzo, abbiamo scoperto che i marcatori prognostici più correlati con la mortalità della BPCO erano NLR e EBR., In quarto luogo, abbiamo scoperto che il conteggio delle esacerbazioni del gruppo NLR alto era superiore a quello del gruppo NLR basso, nel frattempo, il tasso di sopravvivenza del gruppo NLR alto era inferiore a quello del gruppo NLR basso. Infine, abbiamo scoperto che il conteggio delle esacerbazioni del gruppo EBR alto era inferiore a quello del gruppo EBR basso, nel frattempo, il tasso di sopravvivenza del gruppo EBR alto era superiore a quello del gruppo EBR basso.,

Sebbene vi sia una risposta infiammatoria persistente complessa all’interno delle vie aeree e del parenchima polmonare che inizia nelle prime fasi della malattia, la BPCO è ora riconosciuta come una malattia infiammatoria sistemica rappresentativa.17 Può essere ragionevole supporre che il livello di marcatori infiammatori sistemici circolanti sia più elevato nei pazienti con BPCO rispetto ai soggetti sani di controllo., Infatti, diversi studi hanno dimostrato che i pazienti con BPCO, anche durante il periodo stabile, hanno livelli più elevati di CRP, fibrinogeno, IL-6 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-α rispetto a quelli nei controlli sani, e marcatori elevati di infiammazione sono associati ad un aumentato rischio di esacerbazione della malattia e morte.17-20 Sono stati proposti diversi meccanismi per l’origine dell’aumentata infiammazione sistemica della BPCO., In primo luogo, lo spillover dei mediatori infiammatori dal compartimento polmonare; in secondo luogo, una reazione infiammatoria all’ipossia tissutale e in terzo luogo, una reazione indotta dal lipopolisaccaride del prodotto batterico proinfiammatorio.21

Nel corso dell’infiammazione della BPCO, come l’asma grave e altre malattie ipersecretive come le bronchiectasie e la fibrosi cistica, l’infiammazione delle vie aeree neutrofile è una caratteristica chiave della malattia., I neutrofili sono prevalentemente aumentati nelle esacerbazioni più gravi causate da infezioni batteriche; tuttavia, questo aumento non è limitato alle esacerbazioni associate ai batteri da sole.21 Poiché la carenza ereditaria di α1-antitripsina è stata inizialmente collegata alla malattia, il neutrofilo è stato considerato l’autore di uno squilibrio proteasi/antiproteasi nel polmone. I neutrofili aderiscono alle cellule endoteliali e migrano nel tratto respiratorio rapidamente transitando attraverso le vie aeree e il parenchima sotto la direzione dei fattori chemiotattici dei neutrofili, quindi sopravvivono finalmente da alcune citochine.,22 Dopo il reclutamento, i neutrofili attivati causano la distruzione dei tessuti nei polmoni rilasciando radicali dell’ossigeno ed enzimi proteolitici come l’elastasi dei neutrofili e le metalloproteinasi della matrice, che alla fine si traducono in distruzione alveolare ed enfisema. Il cambiamento enfisematoso può piombo all’ostruzione cronica delle vie aeree colpendo la struttura e la contrattilità del muscolo liscio delle vie aeree quando i neutrofili combinati con la piccola malattia delle vie aeree., Le analisi della muscolatura liscia delle vie aeree hanno mostrato una relazione tra l’infiltrazione dei neutrofili e le misurazioni tomografiche calcolate di air trapping e la gravità dell’ostruzione del flusso d’aria.9,22-27 Studi sull’uomo hanno dimostrato una correlazione tra la gravità dell’enfisema e i livelli di elastasi nei neutrofili del sangue periferico, nell’espettorato indotto, nel liquido di lavaggio delle vie aeree e nei campioni bioptici bronchiali sia quando sono stabili che durante l’esacerbazione.,23 L’entità dell’infiammazione nelle piccole vie aeree è associata all’entità dell’ostruzione del flusso d’aria nella BPCO, i biomarcatori sistemici dell’infiammazione dei neutrofili sono associati alla gravità della BPCO come riflesso negli stadi GOLD.8,22,28

D’altra parte, diversi studi hanno rilevato che l’aumento dei linfociti è stato suggerito per essere causato da stimolazione immunitaria cronica a causa di agenti patogeni infettivi.,29-31 Nella BPCO, la maggior parte delle cellule CD8 + nelle cellule dei linfociti T dovrebbe rappresentare cellule di memoria citotossiche, che vengono prodotte dopo una prima infezione delle vie aeree e facilitano una risposta più rapida ed efficace del sistema immunitario quando si verifica la successiva infezione. Il numero più elevato di CD8 + nei pazienti con BPCO stabile può essere causato dal verificarsi di un’infezione delle vie aeree nei mesi precedenti, o in alternativa c’è un’infezione continua di basso grado e il numero di cellule CD8+ riflette la necessità di proteggere il tessuto polmonare.,21,23 Il basso numero di linfociti è associato a scarsi risultati in pazienti affetti da condizioni mediche acute, come sepsi, batteriemia e traumi, e anche in pazienti con malattie croniche come malattie cardiovascolari, tumori e malattie infiammatorie intestinali. Come biomarcatore di scarsa sopravvivenza generale in generale, la linfopenia è associata all’età e allo scarso stato nutrizionale, che caratterizza anche la BPCO.7

Nel nostro studio, abbiamo confermato che neutrofili e linfociti sono correlati indipendentemente con la mortalità; tuttavia, la loro rilevanza non è tanto quanto quella di NLR., È interessante notare che, simile al nostro studio, Lee et al hanno scoperto che sebbene né neutrofili né linfociti da soli fossero correlati con FEV1; tuttavia, l’NLR era correlato con FEV1. È quindi ragionevole postulare che la NLR, che integra la neutrofilia come indicatore di infiammazione e linfopenia come indicatore di diminuzione della competenza immunitaria o di una salute generale più povera, rifletta la gravità e l’attività della BPCO meglio della neutrofilia o della linfopenia da sola.,9 La combinazione di neutrofili e linfociti in un singolo indicatore composito può potenzialmente fornire informazioni più potenti, per quanto riguarda lo stato clinico dei pazienti con BPCO rispetto a un singolo parametro da solo.8 Fornisce informazioni oltre a quella di un conteggio completo dei globuli bianchi a causa dell’elevata conta dei granulociti neutrofili che riflette l’infiammazione sistemica e la linfopenia che riflette la competenza immunitaria,7 poiché l’infiammazione sistemica e la funzione immunologica compromessa sono la vera essenza della BPCO.,

C’è qualche suggerimento che i soggetti con eosinofili inferiori (<2%) abbiano BPCO e / o comorbidità più gravi, ma l’importanza clinica non è completamente compresa. In un’analisi longitudinale della coorte di ECLISSI, i pazienti con BPCO con eosinofilia persistente (>2%) avevano una massa predetta e priva di grassi significativamente più alta del FEV1%, un questionario respiratorio di San Giorgio inferiore (SGRQ) e punteggi di dispnea modificati del Medical Research Council.,Una maggiore progressione dell ‘ enfisema e un peggioramento del punteggio SGRQ sono stati osservati in pazienti con conta eosinofila inferiore persistente. Nello studio SPIROMICS, i soggetti con eosinofili al basale più bassi (<1%) avevano una BPCO più grave, evidenziata da un maggior grado di ostruzione, distanze a piedi più brevi di 6 minuti (6MWDs) e un numero più elevato di esacerbazioni ed erano più comunemente nello stadio III o IV dell’ORO.33 È anche interessante rendersi conto che l’eosinofilo è la cellula più sensibile agli steroidi nelle vie aeree.,21 Nella BPCO stabile, è stato dimostrato che un numero maggiore di eosinofili è correlato con la reattività ai corticosteroidi sia per via orale che per via inalatoria.34 Uno studio precedente ha mostrato che nel trattamento ambulatoriale delle esacerbazioni della BPCO, i corticosteroidi sistemici devono essere somministrati solo a coloro che hanno una conta di eosinofili nel sangue periferico >2%,35 i livelli di eosinofili nel sangue rappresentano un biomarcatore potenzialmente importante che potrebbe aiutare il processo decisionale del trattamento in pazienti con BPCO da moderata a grave.36 I risultati del nostro studio sono conformi a quelli degli studi precedenti., Inoltre, in questo studio, abbiamo inventato un nuovo indicatore, che era EBR ed era negativamente correlato alla mortalità. Poiché questo è il primo studio che coinvolge EBR, non abbiamo alcun studio precedente a cui fare riferimento, tuttavia, come ci si aspettava, svolge un ruolo protettivo nella prognosi della BPCO e dimostra un potere predittivo più accurato di ciascuno di eosinofili o basofili. Per la sua interpretazione, ipotizziamo che forse esiste un meccanismo che collega l’eosinofilo o il basofilo al livello di corticosteroidi dei pazienti con BPCO rendendo possibile riflettere la probabilità di mortalità., Questo rimane ancora ambiguo che richiede ulteriori chiarimenti.

Sebbene Tertemiz et al14 abbiano dimostrato che elevati livelli di RDW nei pazienti con BPCO erano associati alla gravità della malattia e tassi di sopravvivenza più bassi a causa di un aumento dei livelli di RDW potrebbero essere un indicatore di ipossiemia, infiammazione sottostante e stress ossidativo nei pazienti con BPCO, fuori dai nostri calcoli, non abbiamo trovato alcuna relazione, Abbiamo ipotizzato che l’interpretazione di questo fenomeno forse mentisse in quanto la variazione di RDW rifletteva semplicemente la consistenza delle dimensioni e della forma dell’eritrocita più della capacità di carico dell’ossigeno. Tuttavia, con nostra sorpresa, abbiamo scoperto che l’Hb era correlato alla mortalità della BPCO. La maggior parte degli studi precedenti non descriveva una relazione tra la prevalenza dell’anemia e la gravità della BPCO, tuttavia, Watz et al37 ha rilevato che la prevalenza dell’anemia era più alta nei pazienti con BPCO molto grave (14%)., Lo studio di Zilz et al ha dimostrato che i livelli più bassi di Hb ed ematocrito (Hc) erano collegati a valori di depressione più elevati. Di conseguenza, hanno trovato in un’ampia analisi retrospettiva che nei pazienti con insufficienza respiratoria cronica, indipendentemente dall’eziologia sottostante, l’anemia era indipendentemente correlata alla dispnea.38 Dati simili sono stati ottenuti da Cote et al39 che hanno studiato 683 pazienti ambulatoriali stabili con BPCO e hanno scoperto che i pazienti anemici mostravano un punteggio del Consiglio di ricerca medica modificato significativamente più alto rispetto ai pazienti non anemici., Per quanto la nostra speculazione, Similowski et al40 ritiene che l’efficienza dello scambio di gas dipenda dai livelli di Hb, che potrebbero peggiorare la capacità di esercizio se cadono.

Per altri due biomarcatori che sono sempre discussi con l’infiammazione, sia CRP che procalcitonina sono stati inclusi nel nostro studio. Uno studio precedente ha dimostrato che l’NLR può predire la batteriemia o la gravità della polmonite acquisita in comunità con una maggiore precisione prognostica rispetto ai parametri di infezione tradizionali, inclusa la CRP.,8 La nostra scoperta suggerisce che sebbene la sua rilevanza per la mortalità sia inferiore a quella di NLR o EBR, la CRP è ancora correlata alla mortalità in contrasto con la procalcitonina. Casualmente, Soler et al41 ha indicato che CRP, ma non PCT, può essere un parametro utile per aumentare la fiducia dell’assenza di infezione bronchiale batterica. Inoltre, analogamente al precedente studio di Corsonello, il nostro studio ha dimostrato che la VES non è qualificata come marker affidabile per la gravità della BPCO,42 probabilmente a causa della sua non specificità a qualsiasi malattia specifica., Inoltre, l’indice di BODE, il conteggio delle riacutizzazioni precedenti e il volume FEV1 sono stati trovati altamente correlati alla mortalità della BPCO, tuttavia, sono al di là dello scopo della nostra discussione.

Per riassumere, sembra che neutrofili e basofili siano fattori pericolosi per la prognosi della BPCO, mentre eosinofili e linfociti sono quelli protettivi. Rispetto a ciascuno di neutrofili, linfociti, eosinofili e basofili come singolo fattore, NLR o EBR hanno dimostrato una capacità prognostica più potente., Rispetto ad altri indicatori prognostici come BODE index, GOLD stage, FEV1, MMRC, 6MWD o conteggio delle esacerbazioni, che sono probabilmente influenzati dallo sforzo soggettivo, dalla percezione o dalla memoria dei pazienti, NLR e EBR sono più obiettivi nel riflettere la loro condizione.

Il nostro studio ha sia punti di forza che limiti. Innanzitutto, per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio che riguarda la previsione della prognosi della BPCO con indicatori prognostici completi in RBT. Inoltre, EBR non è mai stato menzionato in studi precedenti., In secondo luogo, poiché l’infiammazione della BPCO è sistemica, abbiamo preferito scegliere i parametri nel sangue rispetto a quelli nell’espettorato. In terzo luogo, abbiamo condotto lo studio rigorosamente in conformità con i criteri di inclusione ed esclusione. Questo potrebbe spiegare perché ci sono stati alcuni abbandoni nella coorte BPCO. Tuttavia, c’era ancora una certa imperfezione in questo studio. In primo luogo, sebbene alcune delle condizioni siano state adattate il più possibile, potremmo non aver completamente escluso tutti i fattori confondenti che potrebbero influenzare l’NLR., In secondo luogo, la maggior parte dei soggetti inclusi nello studio erano maschi e fumatori, poiché i pazienti maschi e i fumatori rappresentano una percentuale maggiore nei pazienti con BPCO. Di conseguenza, i nostri risultati potrebbero non essere applicabili alle donne o mai ai fumatori. In terzo luogo, abbiamo scelto i pazienti con BPCO con gravità da moderata a molto grave in quanto i soggetti a causa del conteggio delle riacutizzazioni sono pochi per i pazienti in fase lieve. Pertanto, i risultati potrebbero non essere completamente applicabili per questo tipo di pazienti.