TERAPIA della DROGA

Le terapie della droga dovrebbero essere sviluppate basate sui meccanismi patofisiologici di DUA. Per il normale svuotamento e lo svuotamento della vescica, il sistema nervoso centrale, il sistema nervoso periferico e il tratto urinario inferiore (vescica, sfintere uretrale, muscoli del pavimento pelvico) devono essere intatti e funzionare normalmente. Comprendere i meccanismi di contrattilità del detrusore dovrebbe costituire una base per scoprire nuovi obiettivi per DUA., La contrattilità della muscolatura liscia del detrusore dipende dalla funzione neurale efferente intatta, dalla funzione di giunzione neuroeffettrice intatta e dagli eventi di accoppiamento eccitazione-contrazione post-funzionali intatti. Quando l’anatomia o la funzione di qualsiasi aspetto di questo sistema viene alterata e supera la capacità del sistema di compensare, si presenteranno problemi di svuotamento/svuotamento della vescica e successiva DUA.

Il primo concetto per un trattamento DUA è un farmaco che aumenta o aumenta qualsiasi parte dell’arto efferente (motore) del riflesso della minzione., In particolare, un farmaco che lavora per aumentare le azioni del neurotrasmettitore eccitatorio (acetilcolina) alla giunzione del neuroeffettore detrusore sembrerebbe logicamente in grado di aiutare ad alleviare DUA. Questi farmaci includono agonisti muscarinici, come betanechol e carbachol, e inibitori della colinesterasi come distigmina, piridostigmina e neostigmina. Sfortunatamente, pochissimi studi hanno dimostrato l’efficacia di questi agenti in DUA. Il livello di prove a sostegno del loro uso clinico, specialmente quando vengono presi in considerazione i loro effetti collaterali, è minimo ., Questi agenti hanno effetti collaterali indesiderati come nausea, vomito, diarrea, disturbi visivi dovuti alla mancanza di alloggio, mal di testa, broncospasmi e persino gravi eventi cardiovascolari. Questi effetti collaterali limitano il loro uso. Uno studio di 15 anni fa non ha mostrato essenzialmente alcun effetto dai pazienti che assumevano bethanechol (un agonista muscarinico) .

Forse, le scoperte di nuovi agenti farmacologici che lavorano al di fuori dell’agonismo muscarinico potrebbero provenire dallo studio di popolazioni cliniche che hanno conosciuto DUA – la popolazione anziana., Nella vescica invecchiata, c’era una diminuzione dell’innervazione motoria eccitatoria insieme alla perdita del muscolo detrusore e alla degenerazione assonale . È stato dimostrato che l’invecchiamento provoca un aumento del rilascio di ATP (adenosina trifosfato, un neurotrasmettitore purinergico) da parte dei nervi efferenti giunzionali neuroeffettori nella vescica . Il paradosso di come l’aumento dell’ATP, che è un neurotrasmettitore eccitatorio per la contrattilità della vescica, potrebbe essere causale in DUA è stato suggerito da esperimenti su topi che dimostrano che il rilascio di ATP da parte dei nervi efferenti bloccava l’attivazione muscarinica richiesta per la contrattilità della vescica ., Tuttavia, va notato che l’ATP potrebbe non svolgere un ruolo importante nelle contrazioni del detrusore umano . Pertanto, il potenziale ruolo dell’ATP nella DUA umana è complesso e più sfumato. L’ATP ha effetti diversi a seconda della posizione della vescica della sua attività. Ad esempio, l’attività dell’ATP nell’urotelio e nella lamina propria (o mucosa della vescica come parte della segnalazione uroteliale-afferente) può essere più efficace nel promuovere la contrazione, piuttosto che l’attività dell’ATP all’interno del compartimento detrusore. Questo sarà discusso più avanti.,

Un altro potenziale bersaglio drogabile è canali del potassio del muscolo liscio detrusore . Il canale del potassio più studiato è stato il canale BK (grande conduttanza, calcio attivato, canale del potassio voltaggio gated) . Gli altri nomi per il canale BK includono hSlo e MaxiK. La traducibilità clinica degli studi preclinici di biologia del canale BK è stata lanciata alla luce del trattamento della vescica iperattiva (OAB). Se questi risultati possono essere semplicemente “invertiti” per applicarsi a DUA, poiché DUA può essere pensato come opposto a OAB, è sconosciuto e rimane da testare., Ci sono altri canali del potassio oltre a BK nel muscolo liscio del detrusore e concentrarsi su un tipo di canale del potassio per trattare DUA può essere insufficiente. Anche se la contrazione della muscolatura liscia del detrusore può essere amplificata, questo non affronta l’uscita della vescica (uretra) che deve essere rilassata al momento della contrazione del detrusore per un efficiente svuotamento della vescica. Aumentare la contrazione della vescica senza contemporaneamente diminuire la resistenza all’uscita uretrale non comporterebbe uno svuotamento efficiente e potrebbe compromettere l’integrità del tratto urinario superiore (rene).,

Dopo l’attivazione del recettore muscarinico liscio del detrusore, gli eventi di segnalazione a valle accoppiano l’eccitazione della cellula muscolare liscia all’apparato contrattile all’interno della cellula (accoppiamento eccitazione-contrazione). Questi eventi dipendono dalla regolazione della concentrazione intracellulare di calcio poiché le proteine contrattili utilizzano il calcio per generare forza. Gli obiettivi che potrebbero modificare il calcio intracellulare potrebbero essere usati per DUA., Tuttavia, poiché il calcio intracellulare è anche fondamentale nella regolazione della muscolatura liscia cardiovascolare, trovare la selettività della vescica sarebbe fondamentale per ridurre al minimo gli effetti collaterali cardiovascolari. La selettività della vescica non è stata chiaramente dimostrata negli agenti farmacologici orali attualmente usati per trattare i disturbi della vescica. Altre proteine coinvolte nell’accoppiamento eccitazione-contrazione includono chinasi e fosfatasi. La maggior parte di queste proteine enzimatiche sono anche comunemente espresse da altre cellule, aumentando così il profilo degli effetti collaterali per i farmaci che mirano a questi enzimi.,

Gli alfa-bloccanti sono attualmente il farmaco clinicamente usato più comune per DUA. Il meccanismo d’azione proposto degli alfa-bloccanti è il rilassamento della muscolatura liscia all’interno dell’uscita della vescica (uretra prostatica nei maschi, collo vescicale/uretra prossimale nelle femmine). Non è chiaro se gli alfa-bloccanti possano aumentare la contrattilità della vescica. È stato pubblicato uno studio preclinico sull’uso di alfa-bloccanti in una lesione del midollo spinale di DUA, ma in questo studio, l’alfa-bloccante tamsulosina non ha aumentato la pressione del detrusore ., L’effetto della tamsulosina sull’uscita vescicale non è stato misurato e l’effetto della diminuzione del volume residuo postvoideo in questo studio potrebbe essere stato correlato alla tamsulosina che induce una diminuzione della resistenza all’uscita vescicale.

La modulazione dell’arto sensoriale af ferente del riflesso della minzione all’impatto sulla contrazione della vescica è stata meno studiata rispetto alla modulazione dell’arto efferente motorio. DUA può non solo riflettere diminuita deflusso del motore, ma può anche essere causato da diminuita afflusso sensoriale al riflesso della minzione ., Nei pazienti con DUA alterata espressione delle proteine sensoriali, è stato osservato un aumento dell’infiammazione suburoteliale nelle biopsie vescicali . I ricercatori hanno anche teorizzato che il sistema motorio efferente può feedback direttamente sul sistema afferente sensoriale all’interno della parete vescicale (il cosiddetto “sistema motorio sensoriale”), con l’ipotesi che l’aumento del percorso sensoriale possa guidare le contrazioni della vescica . Pertanto, gli obiettivi farmacologici che aumentano l’input sensoriale nel riflesso della minzione possono essere efficaci nell’aumentare la contrattilità della vescica., Sono stati studiati diversi neurotrasmettitori correlati sensoriali della vescica, tra cui SP (sostanza P), ATP (adenosina trifosfato) e neurochinine. I neurotrasmettitori, insieme ai loro recettori affini, possono anche essere considerati bersagli drogabili.

Altre cellule che potrebbero essere prese di mira dalla terapia farmacologica includono miofibroblasti suburoteliali. Queste sono cellule pacemaker specializzate all’interno della lamina propria e possono comunicare con le cellule uroteliali e le fibre nervose afferenti. Queste cellule possono amplificare i segnali sensoriali dalla vescica ed eventualmente aumentare un riflesso di contrazione detrusore., Un altro compartimento della vescica che potrebbe essere un bersaglio druggable per DUA è il vasculature, specificamente vasculature nella lamina propria. Utilizzando un modello di ratto, i ricercatori hanno dimostrato che il danno vascolare progressivo può essere responsabile della patogenesi della DUA . Sono stati pubblicati recenti studi sulla regolazione del canale del potassio del tono della muscolatura liscia vascolare della vescica . La disregolazione prolungata del flusso sanguigno della vescica a livello della muscolatura liscia vascolare può essere teorizzata per portare a DUA., L’urotelio può anche essere mirato in quanto l’urotelio fa parte del sistema uroteliale-afferente e anche parte dell’unità “mucosa” (urotelio + lamina propria) . Un recente studio su pazienti con DUA ha mostrato espressioni alterate di diverse proteine uroteliali tra cui il recettore P2X3, i recettori muscarinici M2/M3, l’E-caderina e l’ossido nitrico sintasi endoteliale . Il rilascio uroteliale aumentato di ATP è stato osservato nel disturbo ipersensoriale della vescica della cistite interstiziale ., Il rilascio di ATP dall’urotelio può interagire con le fibre nervose sensoriali la propria laminale che porta all’innesco del riflesso della minzione. I topi privi del recettore ATP, P2X3, avevano vesciche non letali areflessive e ingrandite . Recentemente, gli investigatori hanno dimostrato che l’ATP uroteliale della vescica è diminuito negli uomini con DUA dall’ostruzione della vescica. L’ATP è anche un neurotrasmettitore eccitatorio per le contrazioni muscolari lisce del detrusore., Tuttavia, come discusso sopra, l’ATP non sembra svolgere un ruolo nelle normali contrazioni del detrusore della vescica umana e l’aumento della segnalazione purinergica ha soppresso i normali meccanismi di contrattilità della vescica mediata da muscarinico . Tuttavia, l’ATP ed i suoi ricevitori multipli (segnalazione purinergica), se mirati nel compartimento adeguato della vescica, potrebbero utilizzati nel trattamento di DUA.

Alcuni ricercatori hanno proposto che il DUA derivi da iperattività del detrusore non trattata o refrattaria al trattamento., I pazienti possono presentare sia con iperattività detrusore con ridotta contrattilità suggerendo un potenziale legame tra questi due disturbi. La presenza di iperattività detrusore non si esclude reciprocamente di avere DUA. Si pensa che l’iperattività cronica del detrusore si traduca in affaticamento muscolare del detrusore compromesso o progressiva ischemia, infiammazione e danno ossidativo, che può portare a sottoattività del detrusore .,

Poiché una vescica fibrosa è meno efficiente nella contrazione e quindi nello svuotamento della vescica, interventi farmacologici per prevenire o invertire la fibrosi della vescica potrebbero anche essere considerati nel trattamento della DUA. Mentre la fibrosi della vescica accompagna l’invecchiamento della vescica, l’ostruzione dell’uscita della vescica può anche portare a fibrosi e DUA. Una recente recensione ha riflettuto sulla questione se la fibrosi, dopo che si è verificata, possa essere invertita ., La fibrosi della vescica si è verificata quando c’era un ceppo vescicale ripetitivo soprafisiologico che ha innescato l’attivazione a valle delle vie pro-fibrotiche tra cui il fattore di crescita trasformante β (TGFß) e il fattore inducibile dell’ipossia. Targeting questi percorsi per ridurre o prevenire la fibrosi della vescica può essere possibile, anche se la riduzione di qualsiasi ceppo vescica sgradevole sarebbe l’approccio iniziale in quanto questo rimuove lo stimolo principale per la fibrosi della vescica., L’infiammazione da lipopolisaccaridi ha dimostrato di portare alla fibrosi della vescica, suggerendo che le infezioni ricorrenti del tratto urinario potrebbero portare a cambiamenti nella compliance della vescica e / o nella contrattilità.

Le prostaglandine sono note per essere coinvolte nella modulazione della funzione della vescica sia nello stato normale che in condizioni patologiche . Pertanto, la prostaglandina E2 (PGE2) è stata utilizzata anche nel trattamento della DUA, ma con scarso miglioramento dei sintomi . I ricercatori hanno mostrato benefici prolungati della PGE2 intravescicale in pazienti già trattati con agonisti colinergici orali ., Tuttavia, un successivo studio prospettico randomizzato ha mostrato solo un modesto beneficio quando PGE2 è stato usato in associazione con bethanechol rispetto ad una combinazione placebo . Nei pazienti nei quali la combinazione ha funzionato, il miglioramento è stato sostenuto a 6 mesi con gli autori che hanno concluso che uno studio della combinazione potrebbe essere giustificato in alcuni pazienti con ritenzione urinaria e o non disposti a usare il cateterismo intermittente., L’uso di DU-8055, un nuovo agonista selettivo del recettore PGE2 e PGE3 in DUA in un modello di stenosi del canale spinale lombare del ratto ha determinato una diminuzione dell’urina PVR, la pressione di svuotamento e la capacità della vescica. In vitro, ON-8055 ha causato il rilassamento delle strisce uretrali e la contrazione delle strisce vescicali probabilmente spiegando la diminuzione della pressione di svuotamento . Un approccio selettivo all’uso delle prostaglandine potrebbe essere un approccio più efficace nell’uso delle prostaglandine nel trattamento della DUA., In un modello di scimmia, ON-8055 ha migliorato la funzione di svuotamento dimostrando ulteriormente il potenziale di ON-8055 come possibile farmacoterapia efficace nel trattamento DUA .

La mancanza di estrogeni da ovariectomie in un modello di roditore è stato osservato per provocare diminuita attività detrusore, perdita muscolare detrusore e ridotta contrattilità . L’estrogeno inoltre è stato indicato per essere un neuroprotectant . Pertanto, la mancanza di estrogeni può influire negativamente sulla funzione neuromuscolare della vescica sia da una base neurale che da una base muscolare liscia., Ulteriori studi sul ruolo dell’estrogeno nella patogenesi del DUA sono necessari per comprendere ulteriormente il suo potenziale ruolo di agente terapeutico.