La LTP dipendente dal recettore NMDA presenta diverse proprietà, tra cui la specificità dell’input, l’associatività, la cooperatività e la persistenza.

Specificità di input Una volta indotta, LTP a una sinapsi non si diffonde ad altre sinapsi; piuttosto LTP è specifico dell’input. Il potenziamento a lungo termine viene propagato solo a quelle sinapsi secondo le regole dell’associatività e della cooperatività. Tuttavia, la specificità di input di LTP può essere incompleta a brevi distanze., Un modello per spiegare la specificità dell’input di LTP è stato presentato da Frey e Morris nel 1997 e si chiama ipotesi di tagging e cattura sinaptica. Associatività Associatività si riferisce all’osservazione che quando la stimolazione debole di un singolo percorso è insufficiente per l’induzione di LTP, la forte stimolazione simultanea di un altro percorso indurrà LTP in entrambi i percorsi. La cooperatività LTP può essere indotta da una forte stimolazione tetanica di un singolo percorso verso una sinapsi, o cooperativamente attraverso la stimolazione più debole di molti., Quando una via in una sinapsi è stimolata debolmente, produce depolarizzazione postsinaptica insufficiente per indurre LTP. Al contrario, quando gli stimoli deboli vengono applicati a molti percorsi che convergono su una singola patch di membrana postsinaptica, le singole depolarizzazioni postsinaptiche generate possono depolarizzare collettivamente la cellula postsinaptica abbastanza da indurre LTP in modo cooperativo. Il tagging sinaptico, discusso più avanti, può essere un meccanismo comune alla base dell’associatività e della cooperatività. Bruce McNaughton sostiene che qualsiasi differenza tra associatività e cooperatività è strettamente semantica., Esperimenti eseguiti stimolando una serie di singole spine dendritiche, hanno dimostrato che la cooperatività sinaptica di appena due spine dendritiche adiacenti impedisce la depressione a lungo termine (LTD) consentendo solo LTP. Persistenza LTP è persistente, che dura da alcuni minuti a molti mesi, ed è questa persistenza che separa LTP da altre forme di plasticità sinaptica.

Fase iniziale

Manutenzione

Mentre l’induzione comporta l’attivazione transitoria di CaMKII e PKC, il mantenimento di E-LTP (early-form LTP) è caratterizzato dalla loro attivazione persistente. Durante questa fase, la PKMz (Protein chinasi Mz) che non ha dipendenza dal calcio, diventa autonomamente attiva., Di conseguenza, sono in grado di eseguire gli eventi di fosforilazione che sono alla base dell’espressione E-LTP.

Espressione

La fosforilazione è una reazione chimica in cui un piccolo gruppo fosfato viene aggiunto ad un’altra molecola per modificare l’attività di quella molecola. CaMKII e PKC attivi in modo autonomo utilizzano la fosforilazione per eseguire i due principali meccanismi alla base dell’espressione di E-LTP. In primo luogo, e soprattutto, fosforilano i recettori AMPA esistenti per aumentare la loro attività. In secondo luogo, mediano o modulano l’inserimento di ulteriori recettori AMPA nella membrana postsinaptica., È importante sottolineare che la consegna dei recettori AMPA alla sinapsi durante l’E-LTP è indipendente dalla sintesi proteica. Ciò si ottiene avendo un pool non sinaptico di recettori AMPA adiacenti alla membrana postsinaptica. Quando arriva lo stimolo appropriato che induce LTP, i recettori AMPA non sinaptici vengono rapidamente trafficati nella membrana postsinaptica sotto l’influenza delle protein chinasi. Come accennato in precedenza, i recettori AMPA sono i recettori del glutammato più abbondanti del cervello e mediano la maggior parte della sua attività eccitatoria., Aumentando l’efficienza e il numero di recettori AMPA alla sinapsi, i futuri stimoli eccitatori generano risposte postsinaptiche più grandi.

Mentre il modello precedente di E-LTP descrive interamente meccanismi postsinaptici per induzione, manutenzione ed espressione, un componente aggiuntivo di espressione può verificarsi presinapticamente. Un’ipotesi di questa facilitazione presinaptica è che l’attività persistente di CaMKII nella cellula postsinaptica durante l’E-LTP può portare alla sintesi di un “messaggero retrogrado”, discusso più avanti., Secondo questa ipotesi, il messaggero appena sintetizzato viaggia attraverso la fessura sinaptica dalla cellula postsinaptica alla cellula presinaptica, portando a una catena di eventi che facilitano la risposta presinaptica agli stimoli successivi. Tali eventi possono includere un aumento del numero di vescicole neurotrasmettitori, probabilità di rilascio di vescicole o entrambi. Oltre al messaggero retrogrado sottostante l’espressione presinaptica nei primi LTP, il messaggero retrogrado può anche svolgere un ruolo nell’espressione di LTP tardivo.,

Fase tardiva

Late LTP (L-LTP) è l’estensione naturale di E-LTP. A differenza di E-LTP, che è indipendente dalla sintesi proteica, L-LTP richiede la trascrizione genica e la sintesi proteica nella cellula postsinaptica. Esistono due fasi di L-LTP: la prima dipende dalla sintesi proteica, mentre la seconda dipende sia dalla trascrizione genica che dalla sintesi proteica., Queste fasi sono occasionalmente chiamate LTP2 e LTP3, rispettivamente, con E-LTP indicato come LTP1 sotto questa nomenclatura.

Induzione

LTP tardivo è indotto da cambiamenti nell’espressione genica e nella sintesi proteica causati dall’attivazione persistente delle protein chinasi attivate durante l’E-LTP, come MAPK. Infatti, MAPK-in particolare la sottofamiglia extracellulare di chinasi regolata dal segnale (ERK) di MAPK-può essere il collegamento molecolare tra E—LTP e L-LTP, poiché molte cascate di segnalazione coinvolte in E-LTP, tra cui CaMKII e PKC, possono convergere su ERK., Recenti ricerche hanno dimostrato che l’induzione di L-LTP può dipendere da eventi molecolari coincidenti, vale a dire l’attivazione di PKA e l’afflusso di calcio, che convergono su CRTC1 (TORC1), un potente coattivatore trascrizionale per la proteina legante l’elemento di risposta cAMP (CREB). Questo requisito per una coincidenza molecolare rappresenta perfettamente la natura associativa dell’LTP e, presumibilmente, quella dell’apprendimento.,

Mantenimento

Dopo l’attivazione, ERK può fosforilare un certo numero di molecole citoplasmatiche e nucleari che alla fine si traducono nella sintesi proteica e nei cambiamenti morfologici osservati in L-LTP. Queste molecole citoplasmatiche e nucleari possono includere fattori di trascrizione come CREB. I cambiamenti mediati da ERK nell’attività del fattore di trascrizione possono innescare la sintesi di proteine che sono alla base del mantenimento di L-LTP. Una di queste molecole può essere la protein chinasi Mz (PKMz), una chinasi persistentemente attiva la cui sintesi aumenta dopo l’induzione della LTP., PKMz è un’isoforma atipica di PKC che manca di una subunità normativa e quindi rimane costitutivamente attiva. A differenza di altre chinasi che mediano LTP, PKMz è attivo non solo nei primi 30 minuti dopo l’induzione LTP; piuttosto, PKMz diventa un requisito per la manutenzione LTP solo durante la fase tardiva di LTP. PKMz appare quindi importante per la persistenza della memoria e dovrebbe essere importante nel mantenimento della memoria a lungo termine., Infatti, la somministrazione di un inibitore PKMz nell’ippocampo del ratto provoca amnesia retrograda con memoria a breve termine intatta; PKMz non gioca un ruolo nella creazione di memoria a breve termine. PKMz ha recentemente dimostrato di essere alla base della manutenzione di L-LTP dirigendo il traffico e la riorganizzazione delle proteine nell’impalcatura sinaptica che è alla base dell’espressione di L-LTP. Ancora più recentemente, topi transgenici privi di PKMz dimostrano LTP normale, mettendo in discussione la necessità di PKMz.,

La stabilizzazione a lungo termine dei cambiamenti sinaptici è anche determinata da un aumento parallelo di strutture pre e postsinaptiche come bouton assonale, colonna vertebrale dendritica e densità postsinaptica.A livello molecolare, è stato dimostrato che un aumento delle proteine di scaffolding postsinaptiche PSD-95 e Homer1c è correlato alla stabilizzazione dell’allargamento sinaptico.

Espressione

Sono note le identità di poche proteine sintetizzate durante L-LTP., Indipendentemente dalla loro identità, si pensa che contribuiscano all’aumento del numero della colonna vertebrale dendritica, della superficie e della sensibilità postsinaptica al neurotrasmettitore associato all’espressione L-LTP. Quest’ultimo può essere determinato in parte dalla sintesi potenziata dei recettori AMPA durante L-LTP. LTP tardivo è anche associato alla sintesi presinaptica della sinaptotagmin e ad un aumento del numero di vescicole sinaptiche, suggerendo che L-LTP induce la sintesi proteica non solo nelle cellule postsinaptiche, ma anche nelle cellule presinaptiche., Come accennato in precedenza, affinché l’induzione LTP postsinaptica determini la sintesi proteica presinaptica, deve esserci una comunicazione dalla cellula postsinaptica a quella presinaptica. Ciò può avvenire tramite la sintesi di un messaggero retrogrado, discusso più avanti.

Anche in studi limitati a eventi postsinaptici, i ricercatori non hanno determinato la posizione della sintesi proteica alla base della L-LTP. In particolare, non è chiaro se la sintesi proteica avvenga nel corpo cellulare postsinaptico o nei suoi dendriti., Pur avendo osservato ribosomi (i principali componenti del macchinario di sintesi proteica) nei dendriti già nel 1960, la saggezza prevalente era che il corpo cellulare era il sito predominante della sintesi proteica nei neuroni. Questo ragionamento non è stato seriamente contestato fino al 1980, quando i ricercatori hanno riferito di osservare la sintesi proteica nei dendriti la cui connessione al loro corpo cellulare era stata recisa. Più recentemente, i ricercatori hanno dimostrato che questo tipo di sintesi proteica locale è necessario per alcuni tipi di LTP.,

Una ragione per la popolarità dell’ipotesi di sintesi proteica locale è che fornisce un possibile meccanismo per la specificità associata alla LTP. In particolare, se la sintesi proteica locale è alla base della L-LTP, solo le spine dendritiche che ricevono stimoli che inducono LTP subiranno LTP; il potenziamento non sarà propagato alle sinapsi adiacenti. Al contrario, la sintesi proteica globale che si verifica nel corpo cellulare richiede che le proteine vengano spedite in ogni area della cellula, comprese le sinapsi che non hanno ricevuto stimoli che inducono LTP., Mentre la sintesi proteica locale fornisce un meccanismo per la specificità, la sintesi proteica globale sembrerebbe comprometterla direttamente. Tuttavia, come discusso più avanti, l’ipotesi di tagging sinaptico riconcilia con successo la sintesi proteica globale, la specificità della sinapsi e l’associatività.

Segnalazione retrograda

La segnalazione retrograda è un’ipotesi che tenta di spiegare che, mentre LTP è indotto ed espresso postsinapticamente, alcune prove suggeriscono che sia espresso anche presinapticamente., L’ipotesi prende il nome perché la normale trasmissione sinaptica è direzionale e procede dalla cellula presinaptica alla cellula postsinaptica. Affinché l’induzione si verifichi postsinapticamente e sia parzialmente espressa presinapticamente, un messaggio deve viaggiare dalla cella postsinaptica alla cella presinaptica in una direzione retrograda (inversa). Una volta lì, il messaggio presumibilmente avvia una cascata di eventi che porta a una componente presinaptica dell’espressione, come l’aumentata probabilità di rilascio di vescicole di neurotrasmettitore.,

La segnalazione retrograda è attualmente un argomento controverso in quanto alcuni ricercatori non credono che la cellula presinaptica contribuisca affatto all’espressione di LTP. Anche tra i fautori dell’ipotesi c’è polemica sull’identità del messaggero. I primi pensieri si sono concentrati sull’ossido nitrico, mentre le prove più recenti indicano proteine di adesione cellulare.

Tagging sinaptico

Prima che l’ipotesi di sintesi proteica locale ottenesse un supporto significativo, c’era un accordo generale sul fatto che la sintesi proteica sottostante L-LTP si verificasse nel corpo cellulare., Inoltre, si pensava che i prodotti di questa sintesi fossero spediti a livello cellulare in modo non specifico. Si è quindi reso necessario spiegare come la sintesi proteica potrebbe verificarsi nel corpo cellulare senza compromettere la specificità dell’input di LTP. L’ipotesi di tagging sinaptico tenta di risolvere il difficile problema della cellula di sintetizzare le proteine nel corpo cellulare, ma assicurando che raggiungano solo le sinapsi che hanno ricevuto stimoli che inducono LTP.,

L’ipotesi di tagging sinaptico propone che un “tag sinaptico” sia sintetizzato nelle sinapsi che hanno ricevuto stimoli che inducono LTP e che questo tag sinaptico possa servire a catturare le proteine legate alla plasticità spedite a livello cellulare dal corpo cellulare. Gli studi di LTP nella lumaca marina Aplysia californica hanno implicato il tagging sinaptico come meccanismo per l’input-specificità di LTP., Ci sono alcune prove che date due sinapsi ampiamente separate, uno stimolo che induce LTP in una sinapsi aziona diverse cascate di segnalazione (descritte in precedenza) che avvia l’espressione genica nel nucleo cellulare. Alla stessa sinapsi (ma non la sinapsi non stimolata), la sintesi proteica locale crea un tag sinaptico di breve durata (meno di tre ore). I prodotti dell’espressione genica vengono spediti globalmente in tutta la cellula, ma vengono catturati solo dalle sinapsi che esprimono il tag sinaptico. Quindi solo la sinapsi che riceve stimoli che inducono LTP viene potenziata, dimostrando la specificità dell’input di LTP.,

L’ipotesi del tag sinaptico può anche spiegare l’associatività e la cooperatività di LTP. L’associatività (vedi Proprietà) si osserva quando una sinapsi è eccitata con stimolazione che induce LTP mentre una sinapsi separata è solo debolmente stimolata. Mentre ci si potrebbe aspettare che solo la sinapsi fortemente stimolata subisca LTP (poiché la stimolazione debole da sola è insufficiente per indurre LTP a entrambe le sinapsi), entrambe le sinapsi subiranno infatti LTP. Mentre gli stimoli deboli non sono in grado di indurre la sintesi proteica nel corpo cellulare, possono indurre la sintesi di un tag sinaptico., La forte stimolazione simultanea di un percorso separato, in grado di indurre la sintesi proteica del corpo cellulare, può quindi indurre la produzione di proteine legate alla plasticità, che vengono spedite a livello cellulare. Con entrambe le sinapsi che esprimono il tag sinaptico, entrambi catturerebbero i prodotti proteici con conseguente espressione di LTP sia nelle vie fortemente stimolate che debolmente stimolate.

La cooperatività si osserva quando due sinapsi sono attivate da stimoli deboli incapaci di indurre LTP quando stimolati individualmente., Ma su stimolazione debole simultanea, entrambe le sinapsi subiscono LTP in modo cooperativo. Il tagging sinaptico non spiega come più stimoli deboli possano risultare in uno stimolo collettivo sufficiente a indurre LTP (questo è spiegato dalla sommatoria postsinaptica di EPSP descritta in precedenza). Piuttosto, il tagging sinaptico spiega la capacità delle sinapsi debolmente stimolate, nessuna delle quali è in grado di generare autonomamente LTP, di ricevere i prodotti della sintesi proteica avviati collettivamente., Come prima, questo può essere realizzato attraverso la sintesi di un tag sinaptico locale dopo una debole stimolazione sinaptica.,/div>

Proposed modulators of LTP Modulator Target β-Adrenergic receptor cAMP, MAPK amplification Nitric oxide synthase Guanylyl cyclase, PKG, NMDAR Dopamine receptor cAMP, MAPK amplification Metabotropic glutamate receptor PKC, MAPK amplification

As described previously, the molecules that underlie LTP can be classified as mediators or modulators., Un mediatore di LTP è una molecola, come il recettore NMDA o il calcio, la cui presenza e attività sono necessarie per generare LTP in quasi tutte le condizioni. Al contrario, un modulatore è una molecola che può alterare LTP ma non è essenziale per la sua generazione o espressione.

Oltre alle vie di segnalazione sopra descritte, l’ippocampo LTP può essere alterato da una varietà di modulatori. Per esempio, l’estradiolo dell’ormone steroide può migliorare LTP guidando la fosforilazione di CREB e la crescita dendritica successiva della colonna vertebrale., Inoltre, gli agonisti del recettore β-adrenergico come la noradrenalina possono alterare la fase tardiva dipendente dalla sintesi proteica della LTP. L’attività nitrica della sintasi dell’ossido può anche provocare l’attivazione successiva di guanilil ciclasi e di PKG. Allo stesso modo, l’attivazione dei recettori della dopamina può migliorare LTP attraverso la via di segnalazione cAMP/PKA.