farmacoterapia

se deben desarrollar terapias farmacológicas basadas en los mecanismos fisiopatológicos de la DUA. Para la micción normal y el vaciado de la vejiga, el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico y el tracto urinario inferior (vejiga, esfínter uretral, músculos del suelo pélvico) deben estar intactos y funcionar normalmente. La comprensión de los mecanismos de contractilidad detrusores debe formar una base para descubrir nuevos objetivos para DUA., La contractilidad del músculo liso Detrusor depende de la función neural eferente intacta, la función de unión neuroefectora intacta y los eventos de acoplamiento de excitación y contracción postjuncionales intactos. Cuando la anatomía o función de cualquier aspecto de este sistema se altera y excede la capacidad del sistema para compensar, surgirán problemas con la micción/vaciado de la vejiga y la DUA posterior.

el primer concepto para un tratamiento de DUA es un medicamento que aumenta o aumenta cualquier parte de la extremidad eferente (motora) del reflejo de la micción., Más notablemente, un fármaco que trabaja para aumentar las acciones del neurotransmisor excitatorio (acetilcolina) en la Unión del neuroefector detrusor parecería lógicamente capaz de ayudar a aliviar la DUA. Estos medicamentos incluyen agonistas muscarínicos, como betanecol y carbacol, e inhibidores de la colinesterasa como distigmina, Piridostigmina y neostigmina. Desafortunadamente, muy pocos estudios han demostrado la eficacia de estos agentes en DUA. El nivel de evidencia para apoyar su uso clínico, especialmente cuando se tienen en cuenta sus efectos secundarios, es mínimo ., Estos agentes tienen efectos secundarios indeseables como náuseas, vómitos, diarrea, discapacidad visual debido a la falta de alojamiento, dolores de cabeza, broncoespasmos e incluso eventos cardiovasculares graves. Estos efectos secundarios limitan su uso. Un estudio de hace 15 años mostró esencialmente ningún efecto en pacientes que tomaban betanecol (un agonista muscarínico) .

tal vez, los descubrimientos de nuevos agentes farmacológicos que funcionan fuera del agonismo muscarínico podrían provenir del estudio de poblaciones clínicas que han conocido DUA – la población de ancianos., En la vejiga envejecida, hubo una disminución de la inervación motora excitatoria junto con la pérdida del músculo detrusor y la degeneración axonal . Se ha demostrado que el envejecimiento resulta en un aumento de la liberación de ATP (trifosfato de adenosina, un neurotransmisor purinérgico) por los nervios eferentes de la Unión del neuroefector en la vejiga . La paradoja de cómo el aumento de ATP, que es un neurotransmisor excitatorio para la contractilidad de la vejiga, podría ser causal en DUA fue sugerida por experimentos en ratones que muestran que la liberación de ATP por nervios eferentes bloqueó la activación muscarínica requerida para la contractilidad de la vejiga ., Sin embargo, cabe señalar que la ATP no juegan un papel en el detrusor humano contracciones . Por lo tanto, el papel potencial del ATP en la DUA humana es complejo y más matizado. ATP tiene diferentes efectos dependiendo de la ubicación de la vejiga de su actividad. Por ejemplo, la actividad del ATP en el urotelio y la lámina propia (o mucosa de la vejiga como parte de la señalización urotelial-aferente) puede ser más efectiva para promover la contracción, en lugar de la actividad del ATP dentro del compartimento detrusor. Esto se discutirá más adelante.,

otro potencial objetivo farmacológico son los canales de potasio del músculo liso detrusor . El canal de potasio más estudiado ha sido el canal BK (conductancia grande, activado por calcio, canal de potasio controlado por voltaje) . Los otros nombres para el canal BK incluyen Hslo y MaxiK. La translatabilidad clínica de los estudios preclínicos de la biología del canal BK se ha determinado a la luz del tratamiento de la vejiga hiperactiva (ABO). Si estos hallazgos pueden ser simplemente «invertidos» para aplicarlos a la DUA, ya que la DUA puede pensarse como opuesta a la OAB, es desconocido y aún no se ha probado., Hay otros canales de potasio además de BK en el músculo liso detrusor y centrarse en un tipo de canal de potasio para tratar DUA puede ser insuficiente. Incluso si la contracción del músculo liso del detrusor puede ser amplificada, esto no aborda la salida de la vejiga (uretra) que debe ser relajada en el momento de la contracción del detrusor para el vaciado eficiente de la vejiga. Aumentar la contracción de la vejiga sin disminuir simultáneamente la resistencia a la salida uretral no resultaría en un vaciado eficiente y podría comprometer la integridad del tracto urinario superior (riñón).,

Después de la activación del receptor muscarínico liso del detrusor, los eventos de señalización aguas abajo acoplan la excitación de la célula del músculo liso al aparato contráctil dentro de la célula (acoplamiento excitación-contracción). Estos eventos dependen de la regulación de la concentración de calcio intracelular ya que las proteínas contráctiles utilizan calcio para generar fuerza. Las dianas que podrían modificar el calcio intracelular podrían ser usadas para DUA., Sin embargo, debido a que el calcio intracelular también es crítico en la regulación del músculo liso cardiovascular, encontrar selectividad de la vejiga sería primordial para minimizar los efectos secundarios cardiovasculares. La selectividad de la vejiga no se ha demostrado claramente en los fármacos farmacológicos orales utilizados actualmente para tratar trastornos de la vejiga. Otras proteínas involucradas en el acoplamiento excitación-contracción incluyen quinasas y fosfatasas. La mayoría de estas proteínas enzimáticas también se expresan comúnmente por otras células, lo que aumenta el perfil de efectos secundarios de los medicamentos que se dirigen a estas enzimas.,

los alfabloqueantes son el medicamento clínicamente usado más común para la DUA actualmente. El mecanismo de acción propuesto de los alfabloqueantes es la relajación del músculo liso dentro de la salida de la vejiga (uretra prostática en hombres, cuello vesical/uretra proximal en mujeres). No se sabe si los alfabloqueantes pueden aumentar la contractilidad de la vejiga. Se ha publicado un estudio preclínico del uso de alfabloqueantes en una lesión medular de DUA, pero en este estudio, el alfabloqueante tamsulosina no aumentó la presión detrusora ., No se midió el efecto de tamsulosina sobre la salida de la vejiga y el efecto de la disminución del volumen residual postvoide en este estudio puede haber estado relacionado con la inducción de tamsulosina de una disminución de la resistencia a la salida de la vejiga.

la modulación de la extremidad sensorial del reflejo de la micción para impactar la contracción de la vejiga ha sido menos estudiada que la modulación de la extremidad eferente motora. DUA puede no solo reflejar la disminución de la salida motora, sino que también puede ser causada por la disminución de la entrada sensorial al reflejo de la micción ., En pacientes con DUA alterada expresión de proteínas sensoriales, se observó un aumento de la inflamación suburotelial en biopsias de vejiga . Los investigadores también han teorizado que el sistema eferente motor puede retroalimentarse directamente en el sistema aferente sensorial dentro de la pared de la vejiga (el llamado «sistema sensorial motor»), con la hipótesis de que el aumento de la vía sensorial puede conducir a las contracciones de la vejiga . Por lo tanto, las dianas farmacológicas que aumentan la entrada sensorial en el reflejo de la micción pueden ser eficaces en el aumento de la contractilidad de la vejiga., Se han estudiado diferentes neurotransmisores relacionados con los sentidos de la vejiga, incluyendo SP (sustancia P), ATP (trifosfato de adenosina) y neuroquininas. Los neurotransmisores, junto con sus receptores afines, también pueden considerarse objetivos farmacológicos.

otras células que podrían ser objetivo de la terapia farmacológica incluyen los miofibroblastos suburoteliales. Estas son células marcapasos especializadas dentro de la lámina propia y pueden comunicarse con las células uroteliales y las fibras nerviosas aferentes. Estas células pueden amplificar las señales sensoriales de la vejiga y posiblemente aumentar un reflejo de contracción del detrusor., Otro compartimiento de la vejiga que podría ser un objetivo farmaceable para DUA es la vasculatura, específicamente vasculatura en la lámina propia. Usando un modelo de rata, los investigadores mostraron que el daño vascular progresivo puede ser responsable de la patogénesis de DUA . Se publicaron estudios recientes sobre la regulación de los canales de potasio en el tono del músculo liso vascular de la vejiga . Se puede teorizar que la desregulación prolongada del flujo sanguíneo de la vejiga a nivel del músculo liso vascular conduce a DUA., El urotelio también puede ser dirigido como el urotelio es parte del sistema urotelial-aferente y también parte de la unidad» mucosa » (urotelio + lámina propia) . Un estudio reciente de pacientes con DUA mostró expresiones alteradas de varias proteínas uroteliales, incluyendo el receptor P2X3, los receptores muscarínicos M2/M3, E-cadherina y óxido nítrico sintasa endotelial . La liberación urotelial aumentada de ATP se observó en el trastorno hipersensorial vesical de cistitis intersticial ., La liberación de ATP por el urotelio puede interactuar con las fibras nerviosas sensoriales de la propia lámina que conduce a la activación del reflejo de la micción. Los ratones que carecían del receptor ATP, P2X3, tenían vejigas areflexivas y agrandadas. Recientemente, los investigadores mostraron que el ATP urotelial de la vejiga disminuyó en hombres con DUA debido a la obstrucción de la salida de la vejiga . ATP es también un neurotransmisor excitatorio para las contracciones del músculo liso detrusor., Sin embargo, como se discutió anteriormente, el ATP no parece desempeñar un papel en las contracciones detrusoras de la vejiga humana normal y el aumento de la señalización purinérgica suprimió los mecanismos normales de contractilidad de la vejiga mediada por muscarínicos . Sin embargo, ATP y sus múltiples receptores (señalización purinérgica), si se dirigen en el compartimiento de la vejiga adecuada, podría utilizado en el tratamiento de DUA.

algunos investigadores han propuesto que la DUA es el resultado de la hiperactividad del detrusor no tratado o refractario al tratamiento., Los pacientes pueden presentar hiperactividad de ambos detrusores con deterioro de la contractilidad, lo que sugiere una posible relación entre estos dos trastornos. La presencia de exceso de actividad detrusor no es mutuamente excluyente de tener DUA. Se cree que la hiperactividad crónica del detrusor resulta en fatiga del músculo detrusor o isquemia progresiva, inflamación y daño oxidativo, lo que puede conducir a la subactividad del detrusor .,

debido a que una vejiga fibrosa es menos eficiente en la contracción y, por lo tanto, el vaciado de la vejiga, las intervenciones farmacológicas para prevenir o revertir la fibrosis vesical también podrían considerarse en el tratamiento de DUA. Si bien la fibrosis vesical acompaña al envejecimiento de la vejiga, la obstrucción de la salida de la vejiga también puede conducir a fibrosis y DUA. Una revisión reciente reflexionó sobre la cuestión de si la fibrosis, después de que ha ocurrido, puede revertirse ., La fibrosis vesical se produjo cuando se produjo una tensión vesical repetitiva suprafisiológica que desencadenó la activación aguas abajo de las vías pro-fibróticas, incluyendo el factor de crecimiento transformador β (TGFß) y el factor inducible por hipoxia. El objetivo de estas vías para reducir o prevenir la fibrosis vesical puede ser posible, aunque la reducción de cualquier deformación vesical adversa sería el enfoque inicial, ya que esto elimina el estímulo principal para la fibrosis vesical., Se ha demostrado que la inflamación de los lipopolisacáridos produce fibrosis vesical, lo que sugiere que las infecciones recurrentes del tracto urinario podrían provocar cambios en el cumplimiento y/o la contractilidad de la vejiga.

Se sabe que las prostaglandinas participan en la modulación de la función vesical tanto en el estado normal como en condiciones patológicas . Por lo tanto, la prostaglandina E2 (PGE2) también se ha utilizado en el tratamiento de la DUA, pero con poca mejoría de los síntomas . Los investigadores mostraron beneficios prolongados de la PGE2 intravesical en pacientes que ya estaban siendo tratados con agonistas colinérgicos orales ., Sin embargo, un estudio prospectivo aleatorizado posterior solo mostró un beneficio modesto cuando se usó PGE2 en combinación con betanecol sobre una combinación de placebo . En los pacientes en los que la combinación funcionó, la mejoría se mantuvo a los 6 meses y los autores concluyeron que un ensayo de la combinación podría estar justificado en ciertos pacientes con retención de orina y / o no dispuestos a usar cateterismo intermitente., El uso de Du-8055, un nuevo agonista selectivo de los receptores PGE2 y PGE3 en DUA en un modelo de estenosis del canal espinal lumbar de rata resultó en una disminución de la RVP en la orina, la presión miccional y la capacidad de la vejiga. In vitro, on-8055 causó la relajación de las tiras uretrales y la contracción de las tiras de la vejiga probablemente explicando la disminución de la presión miccional . Un enfoque selectivo para el uso de prostaglandinas podría ser un enfoque más exitoso en el uso de prostaglandinas en el tratamiento de DUA., En un modelo de mono, on-8055 mejoró la función miccional demostrando aún más el potencial de on-8055 como una posible farmacoterapia efectiva en el tratamiento de DUA .

se ha observado que la falta de estrógeno por ovariectomías en un modelo de roedor resulta en una disminución de la actividad detrusora, pérdida de músculo detrusor y deterioro de la contractilidad . El estrógeno también ha demostrado ser un neuroprotector . Por lo tanto, la falta de estrógeno puede afectar negativamente la función neuromuscular de la vejiga desde una base de músculo neural y liso., Se necesitan estudios adicionales del papel del estrógeno en la patogénesis de la DUA para comprender mejor su papel potencial como agente terapéutico.