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Prolongación del intervalo QT inducida por fármacos

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varios fármacos han sido retirados del mercado estadounidense style=»font-size:2;font-family:Arial;»>style=»font-size:2;font-family:Arial;»> o han recibido advertencias de caja negra debido a su potencial para causar prolongación del intervalo QT que conduce a arritmias ventriculares fatales y muerte súbita cardíaca.1,2 predecir los riesgos involucrados con la mayoría de estos medicamentos es difícil, ya que a menudo no están relacionados estructural y farmacológicamente., Sin embargo, el riesgo de un paciente de una arritmia ventricular mortal puede reducirse con el conocimiento del farmacéutico de los factores de riesgo no farmacológicos, los medicamentos que se sabe que causan la prolongación del intervalo QT y las interacciones farmacológicas específicas.

intervalo QT
el intervalo QT es el tiempo necesario para que el corazón se repolarice tras el inicio de la despolarización., La despolarización Ventricular, expresada como el complejo QRS en un electrocardiograma (ECG), es el movimiento rápido de iones (sodio, potasio y calcio) a través de la membrana celular, creando impulsos eléctricos que conducen a la contracción ventricular. Cuando la salida de potasio del miocardio excede la entrada de sodio y calcio, se produce la repolarización y se expresa como la onda T en el ECG.

El intervalo QT se mide en un ECG desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T.,1,3 si los canales iónicos del miocardio funcionan mal, más comúnmente los canales rectificadores de potasio retardados (IKr), puede resultar un exceso de flujo de sodio o una disminución del flujo de potasio. Este exceso de iones cargados positivamente conduce a una fase de repolarización prolongada, lo que resulta en un intervalo QT prolongado, causando arritmias como torsades de pointes (TdP), una arritmia ventricular potencialmente mortal.1,3

la frecuencia Cardíaca puede afectar el tiempo de repolarización. La frecuencia cardíaca rápida puede llevar a un intervalo QT más corto., Para corregir esto, el intervalo QT a menudo se expresa como el intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc).1,3 el QTc se puede calcular utilizando la fórmula de Bazett, que corrige la frecuencia cardíaca dividiendo el intervalo QT por la raíz cuadrada de la diferencia entre el Rs de dos complejos QRS (QTc = QT/RR).1-3

El QTc se considera prolongado si los valores son mayores de 450 milisegundos en hombres y mayores de 470 milisegundos en mujeres.3 el riesgo de eventos cardíacos se correlaciona con el grado de prolongación del intervalo QT. Sin embargo, no se ha establecido ningún valor de QTc para la arritmia cardíaca., Las arritmias ventriculares más comunes, como la TdP, se han asociado con un QTc superior a 500 milisegundos.2,3

factores de riesgo no farmacológicos
varios factores influyen en el riesgo de prolongación del intervalo QT inducida por fármacos (Tabla 1 ). El género femenino se ha documentado en muchos estudios como un factor de riesgo, y las mujeres tienen intervalos QTc basales que son generalmente 20 milisegundos mayores que los de los hombres.2,3 las afecciones cardíacas como bradicardia e insuficiencia cardíaca también se han indicado como factores de riesgo no farmacológicos para la prolongación del intervalo QT inducida por fármacos y la TdP., La frecuencia cardíaca lenta prolonga la fase de repolarización, haciendo al individuo vulnerable a la prolongación del intervalo QT inducida por el fármaco. La insuficiencia cardíaca se ha asociado con potenciales de acción extendidos por los canales IKr bloqueados, lo que lleva a un aumento del riesgo de arritmias inducidas por el fármaco. Las anomalías electrolíticas (por ejemplo, hipocalcemia, hipocalcemia e hipomagnesemia) pueden elevar el riesgo de prolongación del intervalo QT. Las mutaciones genéticas dentro de los canales cardíacos de sodio también pueden aumentar el riesgo de prolongación del QT y TdP., Aunque estos factores de riesgo no farmacológicos, cuando se combinan con ciertos medicamentos, aumentan el riesgo de los pacientes de prolongación del intervalo QT, es difícil predecir la tasa a la que determinados medicamentos pueden causar prolongación del intervalo QT o TdP.

Los fármacos comúnmente asociados a la prolongación del intervalo QT
los antiarrítmicos fueron los primeros fármacos asociados a la prolongación del intervalo QT y a las arritmias ventriculares., Recientemente, ha habido un aumento de la incidencia de arritmias causadas por medicamentos no cardiacos, generando preocupación significativa y, en algunos casos, la retirada de estos medicamentos del mercado estadounidense style=»font-size:2;font-family:Arial;»>style=»font-size:2;font-family:Arial;»> (Tabla 2).

agentes antiarrítmicos: los agentes antiarrítmicos de clase I (por ejemplo, quinidina, disopiramida y procainamida) se han relacionado con frecuencia con la inducción de arritmia, incluida la TdP.,3,4 informes han estimado que la quinidina puede causar TdP en 1 a 8% de los pacientes, incluso a dosis más bajas.4 se sabe que el Sotalol y la amiodarona, antiarrítmicos de clase III, prolongan el intervalo QT al bloquear la IKr. Sin embargo, el riesgo de TdP con amiodarona es bajo en comparación con sotalol.3,4 las concentraciones más altas de sotalol pueden conducir a intervalos QTc que se prolongan en aproximadamente 10 a 40 milisegundos, aumentando así la incidencia de TdP. Con la excepción de la quinidina, el grado de prolongación del intervalo QT relacionado con los antiarrítmicos depende del nivel sérico del fármaco.,5

agentes antimicrobianos: las fluoroquinolonas, los macrólidos y los agentes antifúngicos se han asociado con un intervalo QT prolongado y TdP.3 las quinolonas son antibióticos ampliamente utilizados que se prescriben con frecuencia para el tratamiento de infecciones respiratorias y del tracto urinario. La ciprofloxacina, la levofloxacina, la gatifloxacina y la moxifloxacina son las fluoroquinolonas más comúnmente recetadas en los Estados Unidos.,6 se encontró que la Esparfloxacina, la única fluoroquinolona que mostró una actividad similar a los antiarrítmicos de clase III, era el más probable de estos agentes para causar un intervalo QTc prolongado, lo que llevó a su retirada del mercado.7 también se ha demostrado que el Grepafloxacino (no comercializado en los Estados Unidos) aumenta el intervalo QTc, aunque no tan significativamente como el esparfloxacino.7 diecisiete informes de casos de TdP inducida por levofloxacina se han publicado en la literatura hasta 2005.,

los macrólidos, específicamente la eritromicina, exhiben efectos electrofisiológicos similares a los de los antiarrítmicos de clase III (amiodarona, sotalol ,utiltilida y dofetilida). Los macrólidos pueden prolongar el potencial de acción miocárdica al dispersar la actividad eléctrica sobre la pared ventricular, lo que lleva a un intervalo QT prolongado o TdP. La eritromicina también es un inhibidor de CYP3A4, lo que plantea el peligro de interacciones farmacocinéticas significativas con numerosos medicamentos, la más significativa cisaprida.,1,4

los antifúngicos, como ketoconazol e itraconazol, pueden tener un efecto sobre los canales de potasio y dar lugar a un intervalo QT prolongado. Los antifúngicos también son inhibidores potentes del CYP3A4. En consecuencia, cuando los medicamentos metabolizados por la isoenzima 3A4 se administran conjuntamente con antifúngicos, el riesgo de prolongación del intervalo QT aumenta significativamente.1-4

agentes antipsicóticos: en el pasado, los agentes antipsicóticos se han relacionado con un aumento del riesgo de muerte súbita., Recientemente se ha sugerido que este riesgo puede estar asociado con la prolongación del intervalo QT; sin embargo, esto es difícil de determinar sin resultados de ECG. La diferencia estructural de los antipsicóticos hace difícil evaluar los efectos que estos agentes pueden tener en los intervalos QT.8 aunque el mecanismo exacto por el cual los antipsicóticos conducen a la prolongación del QT no está claro, parecen ejercer sus efectos al bloquear los canales de potasio IKr, lo que lleva a una repolarización retardada. La interferencia con los canales de sodio y calcio es otro mecanismo potencial.,8-10 independientemente del mecanismo, la prolongación del intervalo QT asociada a los antipsicóticos parece estar relacionada con la dosis y la concentración plasmática del fármaco.

la tioridazina, un antipsicótico de fenotiazina que causa un bloqueo significativo de los canales IKr, se ha asociado con prolongación del QTc y TdP que ha resultado en muerte súbita. El fabricante de tioridazina ahora recomienda que su uso se limite a pacientes que no han respondido a otros antipsicóticos o pacientes que están experimentando efectos secundarios intolerables con otros agentes.,9

los casos de prolongación del intervalo QT, TdP y muerte también se han asociado con el uso de haloperidol a dosis terapéuticas. Sin embargo, el riesgo de efectos cardíacos adversos parece ser mucho menor con haloperidol en comparación con tioridazina. A diferencia de la tioridazina, el haloperidol todavía se usa ampliamente. Dosis altas de droperidol también se han asociado con la prolongación del intervalo QT; droperidol ahora tiene una advertencia de caja negra que indica este riesgo.9

los antipsicóticos atípicos también se han asociado con la prolongación del intervalo QT. Sin embargo, el riesgo de TdP parece ser menor que el de la tioridazina., El riesgo de prolongación del intervalo QT parece ser mayor con ziprasidona en comparación con otros agentes atípicos. Se agregó una advertencia de caja negra a la etiqueta de ziprasidona, citando el riesgo de arritmias ventriculares, pero el riesgo de TdP o muerte súbita es raro. Otros antipsicóticos atípicos, como el pino cloza, la quetiapina, la risperidona y la olanzapina, también pueden causar prolongación del intervalo QT, que normalmente está relacionada con la dosis.8-10

antihistamínicos: los antihistamínicos no sedantes se consideraron posibles causas de prolongación del intervalo QT., Se determinó que la terfenadina y el astemizol tenían efectos proarrítmicos, lo que llevó a su retirada del mercado en 1998 y 1999, respectivamente.11 aunque la terfenadina se asoció con un aumento del riesgo de TdP, el metabolito activo fexofenadina no estaba y está actualmente en el mercado.3,4 las interacciones medicamentosas que afectan al sistema del citocromo P450 y la inhibición potencial de los canales IKr son muy probablemente la causa de la prolongación del intervalo QT. Los nuevos antihistamínicos no sedantes (por ejemplo, loratadina, fexofenadina y cetirizina) no se han relacionado con este riesgo.,

antidepresivos: Los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) también se han asociado con la prolongación del intervalo QT y la TdP. Los ATC actúan sobre los canales de sodio e IKr, lo que puede conducir potencialmente a cambios electrofisiológicos, como el ensanchamiento del complejo QRS y la prolongación del intervalo QT. Cuando se usa en combinación con medicamentos que inhiben el metabolismo, o si se produce una sobredosis, el riesgo aumenta.,4,12 aunque ha habido varios informes de casos que asocian el riesgo de prolongación del intervalo QT e ISRS, la documentación es limitada y parece ocurrir como resultado de la interacción farmacocinética.

interacciones farmacológicas
tanto las interacciones farmacológicas farmacocinéticas como las farmacodinámicas pueden aumentar significativamente el riesgo de prolongación del intervalo QT. Los farmacéuticos pueden ayudar a reducir el riesgo de arritmias ventriculares graves mediante la detección de posibles interacciones.,

farmacocinética: la mayoría de los fármacos que potencialmente prolongan el intervalo QT son metabolizados hepáticamente por las isoenzimas del citocromo CYP3A4, 1A2 y 2D6, siendo CYP3A4 responsable del metabolismo de aproximadamente el 50% de todos los fármacos.13 La mayoría de los fármacos que prolongan el intervalo QT funcionan de manera dependiente de la concentración. Además, es intuitivo que la inhibición del metabolismo de estos medicamentos comúnmente asociados puede aumentar significativamente el riesgo de prolongación del QTc o TdP., Es probable que las interacciones medicamentosas enumeradas en la Tabla 3 aumenten el riesgo de un paciente de prolongación del intervalo QTc, lo que conduce aún más a la TdP. Por ejemplo, antes de la retirada de la terfenadina del mercado, la prolongación del QTc asociada con este medicamento se estimó en aproximadamente 8 a 18 milisegundos. Cuando se estudió junto con la administración de ketoconazol, un inhibidor 3A4, el intervalo QTc aumentó en 82 milisegundos.9 la insuficiencia Renal también puede aumentar el riesgo del paciente de prolongación del intervalo QT por la acumulación del fármaco.,

farmacodinámica: las interacciones farmacodinámicas también pueden conducir a la prolongación del intervalo QT. Estas interacciones ocurren como resultado de propiedades farmacológicas sinérgicas o antagonistas. Se sabe que varios fármacos causan prolongación del intervalo QT (Ver Tabla 2 ); el riesgo potencial aumenta cuando dichos fármacos se usan en combinación.

riesgos Versus beneficios
los riesgos y beneficios deben evaluarse al seleccionar medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT., Por supuesto, los beneficios de ciertos medicamentos pueden superar con creces los riesgos asociados con su uso. Por ejemplo, el trióxido de arsénico, aunque se sabe que induce arritmia, puede ser necesario para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. Sin embargo, es importante tener en cuenta que, en general, en otros casos, una alternativa más segura puede estar disponible.

la incidencia de prolongación del intervalo QT y TdP está bien documentada con los agentes antiarrítmicos., Aunque son beneficiosos para la terminación aguda de una arritmia, ha habido poca documentación que respalde su uso para el manejo crónico de arritmias.1 por lo tanto, el riesgo de tratamiento a largo plazo con antiarrítmicos puede superar los beneficios potenciales.

como se mencionó anteriormente, es importante evaluar los factores de riesgo no farmacológicos (Tabla 1) al seleccionar un medicamento que se ha asociado con la prolongación del intervalo QT. Una estrecha monitorización es especialmente necesaria cuando se opta por el uso de fármacos que prolongan el intervalo QT en esta población de pacientes de riesgo., Los pacientes deben ser asesorados sobre los riesgos potenciales asociados con estos medicamentos e informados de los síntomas de arritmia. Los pacientes deben buscar atención médica si aparecen síntomas como aturdimiento, mareos, palpitaciones, dificultad para respirar o síncope.

conclusión
aunque la prolongación del intervalo QT se ha relacionado con el uso de ciertos fármacos, sigue siendo difícil predecir el riesgo relativo asociado a su administración., Los farmacéuticos pueden hacer recomendaciones a los médicos para ayudar a promover prácticas de prescripción más seguras al seleccionar medicamentos que prolongan el intervalo QT. Los medicamentos que tienen efectos que prolongan el QT no deben exceder el rango de dosificación recomendado, ya que la arritmia inducida por el medicamento a menudo es el resultado de altas concentraciones de medicamentos. Además, estos medicamentos deben recetarse con precaución en pacientes que tienen factores de riesgo subyacentes, como trastornos cardíacos., La detección de posibles interacciones medicamentosas y anomalías electrolíticas también puede ayudar a llevar a terapias más seguras, lo que podría prevenir el desarrollo de arritmias ventriculares.3

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