Vários medicamentos foram retirados do U. S. style=”font-size:2;font-family:Arial;”>style=”font-size:2;font-family:Arial;”> mercado ou ter recebido preto caixa de avisos, devido ao seu potencial para causar prolongamento do intervalo QT, que leva a fatal de arritmias ventriculares e morte súbita cardíaca.1,2 prever os riscos envolvidos com a maioria destes medicamentos é difícil, uma vez que são muitas vezes estruturalmente e farmacologicamente não relacionados., No entanto, o risco de arritmia ventricular fatal pode ser reduzido com o conhecimento do farmacêutico sobre factores de risco não farmacológicos, medicamentos que causam prolongamento QT e interacções medicamentosas específicas.

Intervalo QT
O intervalo QT é o período de tempo necessário para que o coração repolarize após o início da despolarização., Despolarização Ventricular, expressa como o complexo QRS em um eletrocardiograma (ECG), é o movimento rápido de íons (sódio, potássio e cálcio) através da membrana celular, criando impulsos elétricos que levam à contração ventricular. Quando a saída de potássio do miocárdio excede o fluxo de sódio e cálcio, a repolarização ocorre e é expressa como a onda T no ECG.

O intervalo QT é medido num ECG desde o início do complexo QRS até ao fim da onda T.,1,3 se os canais iónicos da anomalia do miocárdio, mais frequentemente os canais retificadores de potássio retardados (IKr), pode resultar num afluxo de sódio excessivo ou numa diminuição do efluxo de potássio. Este excedente de íons carregados positivamente leva a uma fase de repolarização prolongada, resultando em um intervalo QT prolongado, causando arritmias como torsades de pointes (TdP), uma arritmia ventricular potencialmente ameaçadora de vida.A frequência cardíaca pode afectar o tempo de repolarização. A frequência cardíaca rápida pode levar a um intervalo QT reduzido., Para corrigir isso, o intervalo QT é muitas vezes expresso como o intervalo QT corrigido da frequência cardíaca (QTc).1,3 o QTc pode ser calculado usando a fórmula de Bazett, que corrige a frequência cardíaca dividindo o intervalo QT pela raiz quadrada da diferença entre o Rs de dois complexos QRS (QTc = QT/RR).1-3

o QTc é considerado prolongado se os valores forem superiores a 450 milisegundos em machos e superiores a 470 milisegundos em fêmeas.O risco de acontecimentos cardíacos está correlacionado com a extensão do prolongamento QT. No entanto, não foi estabelecido qualquer valor QTc para arritmia cardíaca., As arritmias ventriculares mais comuns, como a TdP, foram associadas a um QTc superior a 500 milisegundos.2,3

factores de risco não-farmacológicos

vários factores influenciam o risco de prolongamento QT induzido pelo fármaco (Tabela 1 ). O sexo feminino tem sido documentado em muitos estudos como um fator de risco, com as mulheres com intervalos QTc basais que são geralmente 20 milissegundos maiores do que o dos homens.23 condições cardíacas, tais como bradicardia e insuficiência cardíaca, foram também indicadas como factores de risco não-farmacológico para o prolongamento QT e TdP induzidos pelo fármaco., A frequência cardíaca lenta prolonga a fase de repolarização, tornando um indivíduo vulnerável ao prolongamento do intervalo QT induzido pelo fármaco. A insuficiência cardíaca tem sido associada a potenciais de Acção alargados por canais IKr bloqueados, levando a um risco aumentado de arritmias induzidas pelo fármaco. As anomalias electrolíticas (por exemplo, hipocaliemia, hipocalcemia e hipomagnesemia) podem elevar o risco de prolongamento do intervalo QT. As mutações genéticas dentro dos canais cardíacos de sódio também podem aumentar o risco de prolongamento QT e TdP., Embora estes factores de risco não farmacológicos, quando combinados com certos fármacos, aumentem o risco dos doentes para o prolongamento do intervalo QT, é difícil prever a taxa a que os fármacos específicos podem causar prolongamento do intervalo QT ou TdP.

as Drogas Comumente Associado com Prolongamento QT
agentes Antiarrítmicos foram os primeiros medicamentos associados com prolongamento QT e arritmias ventriculares., Recentemente, tem havido um aumento da incidência de arritmia causada por não cardíacas medicamentos, gerando uma preocupação significativa e, em alguns casos, a retirada desses medicamentos do U. S. style=”font-size:2;font-family:Arial;”>style=”font-size:2;font-family:Arial;”> mercado (Tabela 2).

agentes antiarrítmicos de classe I: Os agentes antiarrítmicos de classe I (por exemplo, quinidina, disopiramida e procainamida) têm sido frequentemente associados a arritmias indutoras, incluindo TdP.,3,4 notificações estimaram que a quinidina pode causar TdP em 1% a 8% dos doentes, mesmo em doses mais baixas.Sabe-se que o Sotalol e a amiodarona, antiarrítmicos de classe III, prolongam o intervalo QT bloqueando o IKr. No entanto, o risco de TdP com amiodarona é baixo quando comparado com sotalol.3,4 concentrações mais elevadas de sotalol podem levar a intervalos QTc que são prolongados em aproximadamente 10 a 40 milissegundos, aumentando assim a incidência de TdP. À excepção da quinidina, o grau de prolongamento do intervalo QT associado aos antiarrítmicos depende do nível sérico do fármaco.,Agentes antimicrobianos: fluoroquinolonas, macrólidos e antifúngicos têm sido associados a um intervalo QT prolongado e TdP.3 quinolonas são antibióticos amplamente utilizados frequentemente prescritos para o tratamento de infecções respiratórias e do tracto urinário. A ciprofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina e moxifloxacina são as fluoroquinolonas mais frequentemente prescritas nos Estados Unidos.,A Sparfloxacina, a única fluoroquinolona a apresentar actividade semelhante aos antiarrítmicos de classe III, foi considerada a mais provável destes agentes causarem um intervalo QTc prolongado, levando à sua retirada do mercado.A Grepafloxacina (não comercializada nos EUA) também demonstrou aumentar o intervalo QTc, embora não tão significativamente como a esparfloxacina.A partir de 2005, foram publicados na literatura dezassete relatórios de casos de PDT induzido pela levofloxacina., os macrólidos, especificamente a eritromicina, apresentam efeitos electrofisiológicos semelhantes aos dos antiarrítmicos de classe III (amiodarona, sotalol, ibutilida e dofetilida). Os macrólidos podem prolongar o potencial de Acção do miocárdio dispersando a actividade eléctrica sobre a parede ventricular, levando a um intervalo QT prolongado ou TdP. A eritromicina é também um inibidor da CYP3A4, o que representa o perigo de interacções farmacocinéticas significativas com numerosos fármacos, mais significativamente cisaprida.,1, 4

antifúngicos, tais como cetoconazol e itraconazol, podem ter um efeito nos canais de potássio e resultar num intervalo QT prolongado. Os antifúngicos são também inibidores potentes do CYP3A4. Consequentemente, quando os medicamentos metabolizados pela isoenzima 3A4 são co-administrados com antifúngicos, o risco de prolongamento QT aumenta significativamente.Agentes antipsicóticos: no passado, os agentes antipsicóticos tinham sido associados a um risco aumentado de morte súbita., Foi recentemente sugerido que este risco pode estar associado ao prolongamento do intervalo QT; no entanto, é difícil de determinar sem resultados de ECG. A diferença estrutural dos antipsicóticos torna difícil avaliar os efeitos que estes fármacos podem ter nos intervalos QT.Embora o mecanismo exacto pelo qual os antipsicóticos conduzem ao prolongamento do intervalo QT não seja claro, parecem exercer os seus efeitos bloqueando os canais de potássio IKr, levando a uma repolarização retardada. A interferência com os canais de sódio e cálcio é outro mecanismo potencial.,8-10 independentemente do mecanismo, o prolongamento QT associado aos antipsicóticos parece estar relacionado com a dose e a concentração plasmática do fármaco. a tioridazina, um antipsicótico fenotiazina que causa um bloqueio significativo dos canais IKr, tem sido associada ao prolongamento do intervalo QTc e TdP que resultou em morte súbita. O fabricante da tioridazina recomenda agora que a sua utilização seja restringida a doentes que não tenham respondido a outros antipsicóticos ou doentes que estejam a sofrer efeitos secundários intoleráveis com outros fármacos.,Os casos de prolongamento QT, TdP e morte também foram associados com o uso de haloperidol em doses terapêuticas. No entanto, o risco de efeitos cardíacos adversos parece ser muito menor com haloperidol quando comparado com a tioridazina. Ao contrário da tioridazina, o haloperidol ainda é amplamente utilizado. Doses elevadas de droperidol também foram associadas ao prolongamento do intervalo QT; o droperidol tem agora um aviso de caixa negra indicando este risco.Os agentes antipsicóticos atípicos foram também associados ao prolongamento do intervalo QT. No entanto, o risco de TdP parece ser inferior ao da tioridazina., O risco de prolongamento do intervalo QT parece ser maior com a ziprasidona em comparação com outros agentes atípicos. Foi adicionado um aviso de caixa negra ao rótulo da ziprasidona, citando o risco de arritmias ventriculares, mas o risco de TdP ou morte súbita é raro. Outros agentes antipsicóticos atípicos-tais como claza pine, quetiapina, risperidona e olanzapina-podem também causar prolongamento do intervalo QT, que está tipicamente relacionado com a dose.8-10 Anti-Histamínicos

: anti-histamínicos não medicados foram consideradas causas potenciais do prolongamento do intervalo QT., Verificou-se que a terfenadina e o astemizol têm efeitos pró-arrítmicos, que conduziram à sua retirada do mercado em 1998 e 1999, respectivamente.Apesar da terfenadina estar associada a um risco aumentado de TdP, o metabolito activo fexofenadina não se encontrava e encontra-se actualmente no mercado.As interacções medicamentosas que afectam o sistema do citocromo P450 e a potencial inibição dos canais IKr são provavelmente a causa do prolongamento do intervalo QT. Os novos anti-histamínicos não medicados (por exemplo, loratadina, fexofenadina e cetirizina) não foram associados a este risco., antidepressivos: antidepressivos tricíclicos (TCAs) e inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs) também foram associados ao prolongamento QT e TdP. As TCAs actuam tanto nos canais de sódio como nos Canais IKr, o que pode conduzir potencialmente a alterações electrofisiológicas, tais como o alargamento do complexo QRS e o prolongamento do intervalo QT. Quando utilizado em associação com fármacos que inibem o metabolismo, ou se ocorrer sobredosagem, o risco aumenta.,4, 12 embora tenham havido vários casos de notificações que associaram o risco de prolongamento QT e de ISRSs, a documentação é limitada e parece ocorrer como resultado da interacção farmacocinética. Interacções medicamentosas

tanto as interacções farmacocinéticas como farmacodinâmicas podem aumentar significativamente o risco de prolongamento do intervalo QT. Os farmacêuticos podem ajudar a reduzir o risco de arritmias ventriculares graves através do rastreio de potenciais interacções., farmacocinética

farmacocinética: a maioria dos fármacos que prolongam potencialmente o intervalo QT são metabolizados hepaticamente pelas isoenzimas do citocromo CYP3A4, 1A2 e 2D6, sendo o CYP3A4 responsável pelo metabolismo de aproximadamente 50% de todos os fármacos.A maioria dos fármacos que prolongam o intervalo QT actuam de forma dependente da concentração. Além disso, é intuitivo que inibir o metabolismo destes medicamentos comumente associados pode aumentar significativamente o risco de prolongamento do QTc ou TdP., É provável que as interacções medicamentosas listadas na Tabela 3 aumentem o risco do doente para o prolongamento do intervalo QTc, conduzindo ainda ao TdP. Por exemplo, antes da retirada da terfenadina do mercado, o prolongamento do intervalo QTc associado a este fármaco foi estimado em cerca de 8 a 18 milisegundos. Quando estudado juntamente com a administração de cetoconazol, um inibidor da 3A4, o intervalo QTc aumentou em 82 milisegundos.A insuficiência Renal pode também aumentar o risco do doente para o prolongamento do intervalo QT através da acumulação do fármaco.,

Farmacodinamia: as interacções farmacodinâmicas podem também conduzir ao prolongamento QT. Estas interacções ocorrem como resultado de propriedades farmacológicas sinérgicas ou antagonistas. Sabe-se que vários fármacos provocam prolongamento do intervalo QT (Ver Tabela 2 ); o risco potencial aumenta quando estes fármacos são utilizados em associação.

riscos Versus benefícios
riscos e benefícios devem ser avaliados quando se selecciona medicamentos que se sabe prolongarem o intervalo QT., É claro que os benefícios de certos medicamentos podem ser muito superiores aos riscos associados ao seu uso. Por exemplo, o trióxido de arsênio, embora conhecido por induzir arritmia, pode ser necessário para o tratamento da leucemia promielocítica aguda. No entanto, é importante notar que, em geral, noutros casos, poderá existir uma alternativa mais segura. a incidência de prolongamento do intervalo QT e PDT está bem documentada com os agentes antiarrítmicos., Embora eles sejam benéficos para a terminação aguda de uma arritmia, tem havido pouca documentação apoiando o seu uso para o controle crônico de arritmias.Assim, o risco de gestão a longo prazo com antiarrítmicos pode compensar os potenciais benefícios. como mencionado anteriormente, é importante avaliar os factores de risco não-farmacológicos (Tabela 1) Ao seleccionar um medicamento que tenha sido associado ao prolongamento do intervalo QT. É particularmente necessária uma monitorização cuidadosa quando se escolhe o uso de fármacos que prolongam o intervalo QT nesta população de doentes em risco., Os doentes devem ser aconselhados sobre os potenciais riscos associados a estes medicamentos e informados dos sintomas de arritmia. Os doentes devem procurar cuidados médicos se ocorrerem sintomas como tonturas, palpitações, falta de ar ou síncope.

conclusão
embora o prolongamento do intervalo QT tenha sido associado ao uso de certos fármacos, continua a ser difícil prever o risco relativo associado à sua administração., Os farmacêuticos podem fazer recomendações aos médicos para ajudar a promover práticas de prescrição mais seguras quando seleccionam medicamentos que prolongam o intervalo QT. Os medicamentos que têm efeitos prolongadores do intervalo QT não devem exceder o intervalo de dosagem recomendado, uma vez que a arritmia induzida por fármacos é muitas vezes resultado de concentrações elevadas de fármacos. Além disso, estes medicamentos devem ser prescritos com precaução em doentes com factores de risco subjacentes, tais como perturbações cardíacas., O rastreio de potenciais interacções medicamentosas e anomalias electrolíticas pode também ajudar a levar a terapias mais seguras, impedindo potencialmente o desenvolvimento de arritmias ventriculares.3