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Fígado regeneração e fibrose depois de inflamação

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Metabólica zoneamento, induzida por drogas hepática aguda, lesão e regeneração

O funcional do fígado unidade é constituída por hepática lobule, que tem uma veia central e hexagonal ou poligonal portal tríade composta da veia porta, artéria hepática e ducto biliar. A veia central está ligada às tríades portal através de sinusóides que atravessam as placas hepáticas., Embora todos os hepatócitos sejam morfologicamente semelhantes, as suas funções são bastante diversas e determinadas pela sua localização ao longo do eixo porto-central da unidade hepática funcional, o lobo hepático. Os hepatócitos periportais são especializados para funções hepáticas oxidativas, tais como gluconeogénese, oxidação beta de ácidos gordos e síntese de colesterol, enquanto os hepatócitos pericentrais são mais importantes para a glicólise, lipogénese e desintoxicação medicamentosa baseada no citocromo P450. A zonação metabólica é formada por um gradiente de sinalização Wnt/ß-catenina ., Um estudo recente revelou que os receptores LGR4/5 e os seus ligantes cognatos RSPO potenciam a sinalização Wnt/ß-catenina e controlam a zonação hepática .os hepatócitos Centrilobulares expressam abundantemente o citocromo P450 (Cyps), que metaboliza álcool e várias hepatotoxinas químicas, tais como acetaminofeno, tetracloreto de carbono (CCl4) e tioacetamida, para gerar radicais livres altamente reactivos que danificam os hepatócitos. Uma administração única de medicamentos como CCl4 induz necrose de hepatócitos e desorganização de sinusóides em torno da veia central., A proliferação de hepatócitos começa dentro de 24 h, atinge cerca de 48 h, e termina por 72 h em ratinhos . Juntamente com a proliferação de hepatócitos, a remodelação sinusóide ocorre na área necrótica. Antes destas respostas, os hepatócitos danificados por radicais livres produzem padrões moleculares associados a danos (Humidade) para induzir inflamação, pelo que as células não parenquimais activadas contribuem para a regeneração. O residente e as células inflamatórias recrutadas da medula óssea desempenham um papel crucial na regeneração e remodelação da área danificada., A célula Kupffer ativada, um macrófago hepático residente, secreta interleucina-6 (IL-6) que induz diretamente a expressão hepática de múltiplos genes associados com proteínas de fase aguda, ciclo celular, redox e anti-apoptose para facilitar a proliferação de hepatócitos remanescentes . HSCs e LSECs também desempenham papéis cruciais na proliferação de remodelação hepatocitária e sinusoidal após lesão hepática. Os HSCs estimulados pela inflamação contribuem para o início da regeneração hepática através da secreção do fator de crescimento dos hepatócitos (HGF)., Além disso, os HSCs ativados começam a produzir matriz extracelular (ECM), incluindo colágenes para fixar a arquitetura do tecido ferido de forma semelhante ao processo de cicatrização da ferida . O ECM serve como suporte para a proliferação de hepatócitos e mantém a estabilidade mecânica na região danificada. Os LSECs ativados por inflamação aguda também secretam HGF e Wnt2 para promover a regeneração hepática ., Relatamos que Sema3e produzido por hepatócitos danificados induz a contração de LSECs, que suporta a ativação de HSCs e a infiltração de leucócitos na área danificada . Dado que o insulto do fígado é transitório, estas células ativadas pela inflamação será eventualmente resolvido, seguido pela resolução de ECM e revascularização. Assim, a ativação de células não parenquimais na área ferida e proliferação de hepatócitos não danificados deve ser bem orquestrada para restaurar a massa original, funções e estrutura do fígado em inflamação aguda.,

lesão hepática crónica e fibrose

inflamação crónica é uma resposta imunitária que persiste durante meses, na qual ocorrem simultaneamente inflamação e processos de remodelação e reparação do tecido. Pode ser induzida por vários insultos diferentes, incluindo infecção pelo vírus da hepatite, ingestão excessiva de álcool, reacções auto-imunes, toxinas e distúrbios metabólicos. No entanto, independentemente da etiologia, a inflamação crónica induz fibrose que eventualmente leva a cirrose e carcinoma hepatocelular., Na hepatite crónica, os HSCs activados tornam-se miofibroblastos e desempenham um papel dominante na fibrose, produzindo uma grande quantidade de colagénio. Além disso, a regulação de um inibidor tecidular das metaloproteinases-1 (TIMP-1) no fígado fibrótico contribui para a deposição de colagénio, inibindo a resolução do ECM. A produção persistente de fatores de crescimento para HSCs, citoquinas fibrogênicas e quimioquinas por vários tipos de células hepáticas estão envolvidas em fibrogênese na inflamação crônica., Entre estes, o TGF-ß produzido pelas células imunitárias promove diretamente a fibrogenese, induzindo a transcrição do colagénio tipo I e III através da via sinalizadora Smad . O IL-1ß e o TNF-α não induzem a activação da HSC em vez disso mediam a sobrevivência de HSC activados, contribuindo assim para a fibrose hepática . Um estudo recente revelou a implicação da IL-33, uma citoquina membro da família IL-1 na fibrose hepática. O IL-33, secretado de hepatócitos danificados, estimula as células linfóides inatas tipo 2 (ILC2) a produzir o IL-13, o que, por sua vez, promove a activação do HSCs através da activação do STAT6 .,as Quimioquinas desempenham também um papel na fibrose hepática através de células não imunes, bem como células imunitárias no fígado. Dois tipos de receptores CXCL12 (também chamados SDF1), CXCR4 e CXCR7, regulam um equilíbrio entre regeneração e fibrose após lesão hepática através da alteração fenotípica do nicho vascular hepático ., CXCR4 e CXCR7 são diferencialmente expressos em LSECs dependendo da condição do fígado danificado, e CXCR7 upregulation após ferimento agudo contribui para a regeneração do fígado pela implantação do pro-regenerativa fatores, tais como Wnt2 e HGF através da indução do fator de transcrição Id1. Em contraste, a sinalização constitutiva FGFR1 no LSEC sob hepatite crónica induz a predominância do CXCR4 sobre o CXCR7, aumentando a expressão CXCR4, levando a uma mudança de nicho vascular pró-regenerativo para fenótipo pró-fibrótico, acompanhado pela proliferação de HSCs ativados., Por outro lado, o CCL2, também chamado MCP-1 secretado de células Kupffer e HSC, contribui para o recrutamento de monócitos CCR2+ Ly6C+ para o fígado. Os macrófagos de Ly6Chi recrutados são pró-inflamatórios e pró-fibróticos e produzem IL-1ß, TNF-α, TGF-ß e PDGF para induzir a sobrevivência, activação e proliferação de miofibroblastos . Como tal, os macrófagos hepáticos contribuem para a fibrogenese hepática, enquanto eles desempenham um papel crucial na resolução do ECM ., Os macrófagos restaurativos de Ly6Clo têm sido relatados como apresentando fenótipos pró-resolução com uma expressão aumentada das metaloproteinases da matriz fibrinolítica (MMP), incluindo mmp9 e MMP12, genes relacionados com a fagocitose e factores de crescimento . Assim, após a inflamação aguda, a mudança fenotípica dos macrófagos pró-inflamatórios para macrófagos restaurativos, juntamente com o desaparecimento dos macrófagos pró-fibróticos, desempenha papéis importantes na regeneração hepática e reabsorção ECM., Thus, interactions among immune and non-immune cells in response to persistent inflammatory factors can be a fork toward hepatic regeneration or fibrosis in chronic hepatitis (Fig. 2).

Fig., 2

Fenotípica alterações de não-células do parênquima associado a regeneração do fígado ou fibrose após a lesão

de Fígado-tronco/progenitoras e células de reação ductular

Hepatócitos têm uma vida útil longa, e novos hepatócitos são obtidas a partir do pré-existentes hepatócitos. Assim, ao contrário das células estaminais intestinais, a homeostase hepática não parece exigir uma população residente de células estaminais., Além disso, em lesões hepáticas agudas, uma vez que os hepatócitos remanescentes proliferam para restaurar as células perdidas, as células estaminais não são necessariamente necessárias. No entanto, em lesões hepáticas crônicas, acredita-se que as células progenitoras hepáticas (LPC) ou células ovais contribuem para a regeneração hepática. Fundamentalmente, os LPC são definidos como células bi-potenciais semelhantes aos hepatoblastos fetais, que podem diferenciar-se tanto aos hepatócitos como aos BECs ., Lesões hepáticas crônicas muitas vezes acompanham a “reação ductular”, que é histologicamente caracterizada como emergência ectópica e expansão de células marcadores biliares positivas em torno da veia portal. Há muito tempo se postula que a reação ductular representa a ativação de LPC adultos que podem residir na árvore biliar ou nos canais de Hering, a estrutura juncional conectando hepatócitos e os canais biliares., O conceito de LPC tem sido um paradigma na regeneração hepática em cima de lesões crônicas, e a maioria dos estudos têm focado em se e como LPC pode proliferar e diferenciar-se de hepatócitos para reabastecer as funções perdidas do fígado. Considerando que os LPC se expandem no caso de hepatite crónica, os LPC devem ser ativados em resposta à inflamação. Com efeito, foram notificadas implicações de várias citoquinas inflamatórias, tais como o factor de necrose tumoral (TNF)-alfa, interleucina-6 e interferão-gama, na proliferação de LPC ., Entre esses factores, o indutor fraco da apoptose (TWEAK) e o factor de crescimento dos fibroblastos 7 (FGF7) relacionados com o TNF são de especial interesse, uma vez que são capazes de induzir a activação de novo dos LPC sem insultos inflamatórios, sugerindo que a célula de origem dos LPC é sensível a estes sinais extracelulares . Outros factores de crescimento, como o FGH e o FEG, também estiveram implicados na regulação da proliferação e/ou diferenciação de CMP . A sinalização do entalhe é bem conhecida por desempenhar um papel fundamental na diferenciação dos hepatoblastos fetais em BECs . Em linha com esta noção, Boulter et al., reported that Jagged 1, a Notch ligand expressed by activated myofibroblasts, promoted the specification of LPC to BECs during biliary regeneration . Notavelmente, os macrófagos engolem escombros hepatocitários expressos Wnt3a, o que aumenta a sinalização canônica de Wnt e se opõe à sinalização de entalhe em LPC para promover a sua especificação para hepatócitos durante a regeneração hepática. Assim, os LPC são aparentemente uma população de células estaminais/progenitoras” facultativa ” que emerge em torno da veia porta para regeneração, dependendo do microambiente gerado pela inflamação crónica.,

a controversy issue on the role of LPC in regeneration

In sharp contrast to LPC around the portal vein, Wang et al. identificou uma população de células proliferativas e auto-Renovadoras adjacentes à veia central através do rastreio da linhagem utilizando o gene que responde à Wnt2 em ratinhos . Estas células pericentrais expressaram o marcador inicial de células progenitoras hepáticas Tbx3, são diplóides, e assim diferem dos hepatócitos maduros, que são principalmente poliplóides. Células endoteliais adjacentes da veia central fornecem sinais Wnt que mantêm tais células pericentrais, constituindo assim o nicho., Os descendentes das células pericentrais diferenciam-se em hepatócitos poliplóides tbx3 negativos e podem substituir todos os hepatócitos ao longo do lobo hepático durante a renovação homeostática, embora a sua contribuição para a reparação hepática após lesão permaneça desconhecida. No entanto, um estudo mais recente mostrou que os hepatócitos LGR4+ ao longo do lóbulo contribuem para a homeostase hepática sem dominância zonal, contraditória com a célula-tronco pericentral . Além disso, Font-Burgada et al., mostrou que há um subconjunto de hepatócitos periportais, “hepatócitos híbridos,” que expressam baixos níveis de Sox9 e alguns genes enriquecidos com ducto biliar, e tem-se alegado que hepatócitos híbridos são as células que mediam principalmente a reparação de lesões hepáticas .

Em contraste, muitos estudos recentes empregando linhagem genética-rastreamento de abordagens in vivo têm mostrado que LPCs e/ou pré-existentes BECs não ou raramente contribuir para os novos hepatócitos de rato modelos, elevando, assim, uma dúvida sobre o conceito de que a LPCs servir como backup para a regeneração dos hepatócitos ., Estes resultados aparentemente contraditórios quanto à origem de novos hepatócitos em lesões hepáticas crônicas podem ser devidos às diferenças nos modelos de lesão Empregados. Se os hepatócitos saudáveis permanecerem no fígado ferido, proliferam para restaurar as funções normais, mas os LPC derivados da biliar podem dar origem a novos hepatócitos quando a maioria dos hepatócitos estiver gravemente danificada. Por exemplo, a deleção genética específica dos hepatócitos da E3 ubiquitina ligase Mdm2 induziu hepatócitos a apoptose, necrose e senescência nessas células. Em condições tão graves, os LPC são activados para reconstituir o fígado funcional .,

experiências de rastreamento de linhagem têm avançado significativamente a nossa subestimação em LPC e reação ductular, enquanto a célula de origem para LPC ainda está sob intenso debate. Usando abordagens de imagem recentemente estabelecidas para capturar morfologia de tecidos tridimensionais (3D) in situ, temos relatado recentemente que a reação ductular representa essencialmente as mudanças dinâmicas e adaptativas das células ductais mantendo a estrutura de ducto e conexão com os ductos biliares portal ., O rastreio Clonal revelou ainda a heterogeneidade das BECs em termos de actividade de proliferação in vivo e que as BECs na periferia proliferam de forma estocástica . Embora reste para ser mostrado se existe uma classe específica de BEC que funciona como LPC produzindo hepatócitos, deve-se notar que as células Bec marcador-positivo que emergem em lesões hepáticas crônicas, que foram consideradas como LPC, estão ligadas aos canais biliares.

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