Articles

Antigenul leucocitelor umane

Posted by admin

proteinele MHC clasa I formează un receptor funcțional pe majoritatea celulelor nucleate ale corpului.

există 3 gene majore și 3 minore MHC clasa I în HLA.

Principalele MHC clasa I

  • HLA-O
  • HLA-B
  • HLA-C

Minore sunt genele HLA-E, HLA-F și HLA-G. β2-microglobulină se leagă cu majore și minore gene subunități pentru a produce un heterodimer

Ilustrare de o HLA-DQ moleculă (magenta și albastru) cu o legare a ligandului (galben) plutind pe membrana plasmatică a celulei.,

există 3 proteine majore și 2 minore MHC clasa II codificate de HLA.Genele de clasa II se combină pentru a forma heterodimeric (αβ) proteinreceptors care sunt de obicei exprimate pe suprafața de antigen-prezentarea celule.proteinele majore MHC clasa II apar numai pe celulele prezentatoare de antigen, celulele B și celulele T., HLA-DP

  • α-lanț codificate de HLA-DPA1 locus
  • β-lanț codificate de HLA-DPB1 locus
  • HLA-DQ
    • α-lanț codificate de HLA-DQA1 locus
    • β-lanț codificate de HLA-DQB1 locus
  • HLA-DR.
    • α-lanț codificate de HLA-DR locus
    • 4 β-lanțuri (doar 3 posibile pe persoană), codificate de HLA-DRB1, DRB3, DRB4, DRB5 loci
  • alte proteinele MHC II, DM și de a FACE, sunt utilizate în prelucrarea internă a antigenelor, încărcarea peptide antigenice generate de agenți patogeni pe molecule HLA de antigen-prezentarea de celule.,

    NomenclatureEdit

    alelele HLA moderne sunt de obicei notate cu o varietate de niveluri de detaliu. Cele mai multe denumiri încep cu HLA – și numele locusului, apoi * și un număr (chiar) de cifre care specifică alela. Primele două cifre specifică un grup de alele, cunoscute și sub numele de supertipuri. Metodologiile de tastare mai vechi de multe ori nu au putut distinge complet alelele și astfel s-au oprit la acest nivel. A treia până la a patra cifră specifică o alelă nonsinonimă. Cifrele de la cinci la șase denotă orice mutații sinonime în cadrul de codificare al genei., A șaptea și a opta cifră disting mutațiile în afara regiunii de codificare. Literele precum L, N, Q sau s pot urma desemnarea unei alele pentru a specifica un nivel de Expresie sau alte date non-genomice cunoscute despre aceasta. Astfel, o alelă complet descrisă poate avea o lungime de până la 9 cifre, fără a include prefixul HLA și notația locusului.

    informații Suplimentare: Istorie și denumirea de leucocite umane antigene

    VariabilityEdit

    Codominante expresie de gene HLA.,MHC loci sunt unele dintre cele mai variabile genetic codificare loci la mamifere, și umane HLA loci nu sunt excepții. În ciuda faptului că populația umană a trecut printr-o constricție de mai multe ori în timpul istoriei sale, care a fost capabilă să fixeze multe loci, loci HLA par să fi supraviețuit unei astfel de constricții cu o mare variație. Dintre cele 9 loci menționate mai sus, majoritatea au păstrat o duzină sau mai multe grupuri de alele pentru fiecare locus, variație mult mai conservată decât marea majoritate a locilor umani., Acest lucru este în concordanță cu un coeficient de selecție heterozigot sau de echilibrare pentru acești loci. În plus, unele loci HLA sunt printre regiunile de codificare cu cea mai rapidă evoluție din genomul uman. Un mecanism de diversificare a fost menționat în studiul de triburi Amazoniene din America de Sud, care par să fi suferit intens de gene de conversie între variablealleles și loci în cadrul fiecărei gene HLA de clasă. Mai puțin frecvent, s-au observat recombinări productive cu rază mai lungă prin genele HLA care produc gene himerice.șase loci au peste 100 de alele care au fost detectate în populația umană., Dintre acestea, cele mai variabile sunt HLA B și HLA DRB1. Începând cu anul 2012, numărul de alele care au fost determinate sunt enumerate în tabelul de mai jos. Pentru a interpreta acest tabel, este necesar să se considere că o alelă este o variantă a secvenței nucleotidice (ADN) la un locus, astfel încât fiecare alelă diferă de toate celelalte alele în cel puțin o poziție (polimorfismul nucleotidic unic, SNP). Majoritatea acestor modificări au ca rezultat o modificare a secvențelor de aminoacizi care au ca rezultat diferențe funcționale ușoare până la majore în proteină.

    există probleme care limitează această variație., Anumite alele precum dqa1*05:01 și dqa1 * 05:05 codifică proteine cu produse prelucrate identic. Alte alele precum DQB1 * 0201 și dqb1*0202 produc proteine care sunt similare din punct de vedere funcțional. Pentru clasa II (DR, DP și DQ), variantele de aminoacizi din cleftul de legare a peptidei receptorului tind să producă molecule cu capacitate de legare diferită.,

    cu toate Acestea, frecvențele de gene dintre cele mai frecvente alele (>5%) HLA-A, -B, -C, HLA-DPA1, -DPB1, -DQA1, -DQB1, și -DRB1 din America de Sud au fost raportate de dactilografiere și secvențierea efectuate în diversitatea genetică studii și cazuri și de control. În plus, au fost compilate informații despre frecvențele alelelor genelor HLA-I și HLA-II pentru populația europeană. În ambele cazuri, distribuția frecvențelor alelelor relevă o variație regională legată de istoria populațiilor.,inor Antigens HLA E 27 HLA F 31 HLA G 61

    Number of variant alleles at class II loci (DM, DO, DP, DQ, and DR):

    Sequence feature variant type (SFVT)Edit

    The large extent of variability in HLA genes poses significant challenges in investigating the role of HLA genetic variations in diseases., Studiile de asociere a bolilor tratează de obicei fiecare alelă HLA ca o singură unitate completă, care nu luminează părțile moleculei asociate bolii. Karp D. R. și colab. descrie un roman secvență caracteristică varianta tip (SFVT) abordare pentru analiza genetică HLA care clasifică HLA proteine în biologic relevante mai mică secvență de caracteristici (SFs), și varianta lor tipuri (VTs). Caracteristicile secvenței sunt combinații de situsuri de aminoacizi definite pe baza informațiilor structurale (de exemplu, beta-foaia 1), Informații funcționale (de exemplu, legarea antigenului peptidic) și polimorfism., Aceste caracteristici ale secvenței pot fi suprapuse și continue sau discontinue în secvența liniară. Tipurile de variante pentru fiecare caracteristică de secvență sunt definite pe baza tuturor polimorfismelor cunoscute din locusul HLA descris. Clasificarea SFVT a HLA este aplicată în analiza asocierii genetice, astfel încât efectele și rolurile epitopilor împărtășite de mai multe alele HLA pot fi identificate. Caracteristicile secvenței și tipurile de variante ale acestora au fost descrise pentru toate proteinele HLA clasice; depozitul internațional de Sfvt-uri HLA va fi menținut la baza de date IMGT/HLA., Un instrument pentru a converti alelele HLA în Sfvt-urile lor componente poate fi găsit pe site-ul web Immunology Database and Analysis Portal (ImmPort).deși numărul alelelor HLA individuale care au fost identificate este mare, aproximativ 40% din aceste alele par a fi unice, fiind identificate doar la indivizi unici. Aproximativ o treime din alele au fost raportate de mai mult de trei ori la indivizi independenți., Din cauza acestei variații a ratei la care sunt detectate alelele HLA individuale, s-au făcut încercări de a clasifica alelele la fiecare Locus HLA exprimat în ceea ce privește prevalența lor. Rezultatul este un catalog de alele HLA comune și bine documentate (CWD) și un catalog de alele HLA rare și foarte rare.alelele HLA comune sunt definite ca fiind observate cu o frecvență de cel puțin 0, 001 la populațiile de referință de cel puțin 1500 de indivizi., Alelele HLA bine documentate au fost definite inițial ca fiind raportate de cel puțin trei ori la indivizi neafiliați și sunt acum definite ca fiind detectate de cel puțin cinci ori la indivizi neafiliați prin aplicarea unei metode de tiparire bazată pe secvență (SBT) sau de cel puțin trei ori printr-o metodă SBT și într-un haplotip specific la indivizi neafiliați. Alelele Rare sunt definite ca cele care au fost raportate de una până la patru ori și alele foarte rare ca cele raportate o singură dată.,

    Masa de alele HLA în fiecare prevalența categoryEdit

    în Timp ce actualul CWD și rare sau foarte rare denumiri au fost dezvoltate folosind seturi de date diferite și diferite versiuni ale IMGT/HLA baza de Date, aproximative fracțiune de alele la fiecare locus HLA în fiecare categorie este prezentat mai jos.

    Examinarea HLA typesEdit

    Serotip și alela namesEdit

    Există două sisteme paralele de nomenclatură care sunt aplicate HLA. Primul și cel mai vechi sistem se bazează pe recunoașterea serologică (bazată pe anticorpi)., În acest sistem, antigeni au fost atribuite în cele din urmă litere și numere (de exemplu, HLA-B27 sau, scurtat, B27). A fost dezvoltat un sistem paralel care a permis definirea mai rafinată a alelelor. În acest sistem, un ” HLA ” este utilizat împreună cu o literă, *, și un număr de patru sau mai multe cifre (de exemplu, HLA-B*08:01, A*68:01, A*24:02:01N N=Null) pentru a desemna o alelă specifică la un locus HLA dat. HLA loci pot fi clasificate în continuare în MHC clasa I și MHC clasa II (sau rareori, d locus). La fiecare doi ani, o nomenclatură este prezentată pentru a ajuta cercetătorii în interpretareaserotipuri la alele.,

    SerotypingEdit

    informații Suplimentare: Serotip

    În scopul de a crea o tastare reactiv, sânge de la animale sau oamenii vor fi luate, celule sanguine permis să se separe din ser, și serul diluat sale sensibilitate optimă și folosit pentru tipul de celule de la alte persoane sau animale. Astfel, serotiparea a devenit o modalitate de identificare grosolană a receptorilor HLA și a izoformelor receptorilor. De-a lungul anilor, anticorpii serotipici au devenit mai rafinați pe măsură ce tehnicile de creștere a sensibilității s-au îmbunătățit și continuă să apară noi anticorpi serotipici., Unul dintre obiectivele analizei serotipului este de a umple golurile din analiză. Este posibil să se prevadă pe baza metodei „rădăcină pătrată”, „probabilitate maximă” sau a analizei haplotipurilor familiale pentru a ține cont de alelele tastate în mod adecvat. Aceste studii care utilizează tehnici de serotipare au evidențiat frecvent, în special pentru populațiile non-europene sau din Asia de Nord-Est, multe serotipuri nule sau goale. Acest lucru a fost deosebit de problematic pentru locusul Cw până de curând, iar aproape jumătate din serotipurile Cw au fost nepătrunse în sondajul din 1991 al populației umane.există mai multe tipuri de serotipuri., Un serotip larg de antigen este o măsură brută a identității celulelor. De exemplu, serotipul HLA A9 recunoaște celulele persoanelor care poartă A23 și A24. De asemenea, poate recunoaște celulele care lipsesc A23 și A24 din cauza variațiilor mici. A23 și A24 sunt antigeni divizați, dar anticorpii specifici fie sunt utilizați în mod obișnuit mai des decât anticorpii la antigeni largi.

    tipare Celularăedit

    un test celular reprezentativ este cultura limfocitelor mixte (MLC) și utilizat pentru a determina tipurile HLA clasa II. Testul celular este mai sensibil în detectarea diferențelor de HLA decât serotipizarea., Acest lucru se datorează faptului că diferențele minore nerecunoscute de alloantisera pot stimula celulele T. Această tastare este desemnată ca tipuri Dw. Sunt serotipizate DR1 a cellularly definite fie de Dw1 sau de Dw20 și așa mai departe pentru celelalte sunt serotipizate DRs. Tabelul arată asociat celular particularitățile de DR. alele. Cu toate acestea, tastarea celulară are inconsecvență în reacția dintre indivizii de tip celular, uneori rezultând diferit față de cele prezise. Împreună cu dificultatea testului celular în generarea și menținerea reactivilor de tastare celulară, testul celular este înlocuit cu metoda de tastare bazată pe ADN.,

    Gene sequencingEdit

    reacții Minore la subregiunile care arată asemănare cu alte tipuri pot fi observate la gene produse de alele de un serotip de grup. Secvența antigenelor determină reactivitățile anticorpilor și, prin urmare, având o bună capacitate de secvențiere (sau tastare bazată pe secvență), elimină necesitatea reacțiilor serologice. Prin urmare, diferite reacții serotipice pot indica necesitatea secvenței HLA a unei persoane pentru a determina o nouă secvență genică.,tipurile largi de antigen sunt încă utile, cum ar fi tastarea unor populații foarte diverse cu multe alele HLA neidentificate (Africa, Arabia, sud-estul Iranului și Pakistan, India). Africa, sudul Iranului și Arabia arată dificultatea de a scrie zone care au fost soluționate mai devreme. Diversitatea alelică face necesară utilizarea unei tastări largi a antigenului, urmată de secvențierea genelor, deoarece există un risc crescut de identificare greșită prin tehnici de serotipare.

    în final, un atelier, bazat pe secvență, decide ce alelă nouă intră în care serogrup fie prin secvență, fie prin reactivitate., Odată ce secvența este verificată, i se atribuie un număr. De exemplu, o nouă alelă a lui B44 poate obține un serotip (adică B44) și alela ID adică B*44:65, deoarece este a 65-a alelă B44 descoperită. Marsh și colab. (2005) poate fi considerată o carte de cod pentru serotipurile și genotipurile HLA și o nouă carte bianual cu actualizări lunare ale antigenelor tisulare.

    Fenotypingedit

    tastarea genelor este diferită de secvențierea genelor și serotiparea.Cu această strategie, se utilizează primeri PCR specifici unei regiuni variante de ADN (numită SSP-PCR)., Dacă se găsește un produs de dimensiunea potrivită, presupunerea este că alela HLA a fost identificată. Secvențele genetice noi duc adesea la o apariție crescândă a ambiguității. Deoarece tastarea genelor se bazează pe SSP-PCR, este posibil ca noi variante, în special în clasa I și DRB1 loci, pot fi ratate.de exemplu, SSP-PCR în situația clinică este adesea folosit pentru identificarea fenotipurilor HLA., Un exemplu de un fenotip extins pentru o persoană ar putea fi:

    UN*01:01/*03:01, C*07:01/*07:02, B*07:02/*08:01, DRB1*03:01/*15:01,DQA1*05:01/*01:02, DQB1*02:01/*06:02

    În general, acest lucru este identică cu cea a extins serotip:A1,A3,B7,B8,DR3,DR15(2), DQ2,DQ6(1)

    Pentru mai multe populații, cum ar fi Japoneză sau populații Europene, atât de mulți pacienți au fost tastat că noi alele sunt relativ rare, și, astfel, SSP-PCR este mai mult decât adecvat pentru alela rezoluție., Haplotipurile pot fi obținute prin tastarea membrilor familiei în zone ale lumii în care SSP-PCR nu este în măsură să recunoască alelele, iar tastarea necesită secvențierea noilor alele. Zonele lumii în care SSP-PCR sau serotiparea pot fi inadecvate includ Africa Centrală, Africa de Est, părți din Africa de Sud, Arabia, S. Iran, Pakistan și India.un haplotip HLA este o serie de „gene” HLA (loci-alele) după cromozom, una transmisă de la mamă și una de la tată.,otype exemplificat mai sus este una dintre cele mai comune în Irlanda și este rezultatul a doi genetice comune haplotipuri:

    O*01:01 ; C*07:01 ; B*08:01 ; DRB1*03:01 ; DQA1*05:01 ; DQB1*02:01(De serotipizare A1-Cw7-B8-DR3-DQ2)

    care este numit ‘super B8’ ‘ sau „”ancestral haplotip „” și

    O*03:01 ; C*07:02 ; B*07:02 ; DRB1*15:01 ; DQA1*01:02 ; DQB1*06:02(De serotipizare A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 sau versiunea mai veche „A3-B7-DR2-DQ1”)

    Aceste haplotipuri poate fi folosit pentru a urmări migrațiile umane populationbecause ele sunt de multe ori mai mult ca un fel de amprentă a unui eveniment care a avut loc evoluția., Haplotipul Super-B8 este îmbogățit în vestul Irlandei, scade de-a lungul gradienților departe de acea regiune și se găsește numai în zonele lumii în care europenii occidentali au migrat. „A3-B7-DR2-DQ1” este mai răspândit, din Asia de Est până în Iberia. Haplotipul Super-B8 este asociat cu o serie de boli autoimune asociate dietei. Există 100.000 s de haplotipuri extinse, dar numai câteva prezintă un caracter vizibil și nodal în populația umană.

    Leave A Comment