mai Multe medicamente au fost retrase de pe U. S. style=”font-size:2;font-family:Arial;”>style=”font-size:2;font-family:Arial;”> pe piață sau au primit black box avertismente datorită potențialului lor de a determina prelungirea intervalului QT, care duce la deces aritmii ventriculare și moarte subită cardiacă.1,2 prezicerea riscurilor implicate de majoritatea acestor medicamente este dificilă, deoarece acestea sunt adesea independente din punct de vedere structural și farmacologic., Cu toate acestea, un pacient cu risc de aritmii ventriculare fatale poate fi redus cu farmacistul cu privire nonpharmacologic factori de risc, medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT, specifice și interacțiuni medicamentoase.
Intervalului QT
intervalul QT este durata de timp necesară pentru ca inima să se repolarizează după debutul de depolarizare., Depolarizarea ventriculară, exprimată ca complexul QRS pe o electrocardiogramă (ECG), este mișcarea rapidă a ionilor (sodiu, potasiu și calciu) pe membrana celulară, creând impulsuri electrice care duc la contracția ventriculară. Atunci când fluxul de potasiu din miocard depășește fluxul de sodiu și calciu, repolarizarea are loc și este exprimată ca unda T pe ECG. intervalul QT este măsurat pe un ECG de la începutul complexului QRS până la sfârșitul undei T.,1,3 dacă canalele ionice ale miocardului funcționează defectuos, cel mai frecvent canalele redresoare de potasiu întârziate (IKr), poate rezulta un aflux de sodiu în exces sau un eflux de potasiu scăzut. Acest surplus de ioni încărcați pozitiv duce la o fază de repolarizare extinsă, rezultând astfel un interval QT prelungit, provocând aritmii cum ar fi torsada vârfurilor (TdP), o aritmie ventriculară care poate pune viața în pericol.1,3
ritmul cardiac poate afecta timpul de repolarizare. Frecvența cardiacă rapidă poate duce la un interval QT scurtat., Pentru a corecta acest lucru, intervalul QT este adesea exprimat ca intervalul QT corectat de ritmul cardiac (QTc).1,3 QTc poate fi calculat folosind formula Bazett, care corectează ritmul cardiac prin împărțirea intervalului QT la rădăcina pătrată a diferenței dintre Rs a două complexe QRS (QTc = QT/RR).QTc este considerat prelungit dacă valorile sunt mai mari de 450 milisecunde la bărbați și mai mari de 470 milisecunde la femei.3 riscul evenimentelor cardiace se corelează cu gradul de prelungire a intervalului QT. Cu toate acestea, nu a fost stabilită nicio valoare QTc pentru aritmia cardiacă., Cele mai frecvente aritmii ventriculare, cum ar fi TdP, au fost asociate cu un QTc mai mare de 500 milisecunde.2,3
factori de risc non-farmacologici
mai mulți factori influențează riscul prelungirii intervalului QT indus de medicament (Tabelul 1 ). Sexul feminin a fost documentat în multe studii ca factor de risc, femeile având intervale QTc inițiale care sunt în general cu 20 milisecunde mai mari decât cele ale bărbaților.2,3 afecțiunile cardiace, cum sunt bradicardia și insuficiența cardiacă, au fost, de asemenea, indicate ca factori de risc non-farmacologici pentru prelungirea intervalului QT indus de medicamente și TdP., Ritmul cardiac lent prelungește faza de repolarizare, făcând o persoană vulnerabilă la prelungirea intervalului QT indusă de medicament. Insuficiența cardiacă a fost asociată cu potențiale de acțiune extinse prin canalele IKr blocate, ceea ce duce la un risc crescut de aritmii induse de medicamente. Anomaliile electrolitice (de exemplu, hipokaliemie, hipocalcemie și hipomagneziemie) pot crește riscul de prelungire a intervalului QT. Mutațiile genetice din canalele cardiace de sodiu pot crește, de asemenea, riscul de prelungire a QT și TdP., Deși acești factori de risc nefarmacologici, atunci când sunt combinați cu anumite medicamente, cresc riscul pacienților de prelungire a intervalului QT, este dificil să se prevadă rata la care medicamentele specifice pot determina prelungirea intervalului QT sau TdP. medicamentele asociate frecvent cu prelungirea intervalului QT
agenții antiaritmici au fost primele medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT și aritmii ventriculare., Recent, a existat o incidență crescută de aritmie cauzata de noncardiac medicamente, generând o îngrijorare semnificativă și, în unele cazuri, retragerea acestor medicamente din U. S. style=”font-size:2;font-family:Arial;”>style=”font-size:2;font-family:Arial;”> de piață (Tabelul 2).
Antiaritmice: Clasa I de antiaritmice (de exemplu, chinidina, disopiramida și procainamida) au fost frecvent asociate induce aritmie, inclusiv TdP.,Rapoartele 3,4 au estimat că chinidina poate provoca TdP la 1% până la 8% dintre pacienți, chiar și la doze mai mici.4 Se știe că sotalolul și amiodarona, antiaritmice de clasa III, prelungesc intervalul QT prin blocarea IKr. Cu toate acestea, riscul de TdP cu amiodaronă este scăzut în comparație cu sotalol.3,4 concentrații mai mari de sotalol pot duce la intervale QTc care sunt prelungite cu aproximativ 10 până la 40 de milisecunde, crescând astfel incidența TdP. Cu excepția chinidinei, gradul de prelungire a QT legat de antiaritmice depinde de nivelul seric al medicamentului.,5
agenți antimicrobieni: fluorochinolonele, macrolidele și agenții antifungici au fost asociate cu interval QT prelungit și TdP.3 chinolone sunt antibiotice utilizate pe scară largă frecvent prescrise pentru tratamentul infecțiilor tractului respirator și urinar. Ciprofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina și moxifloxacina sunt cele mai frecvent prescrise fluorochinolone din Statele Unite.,6 sparfloxacina-singura fluorochinolonă care prezintă activitate similară antiaritmicelor din clasa III-s-a dovedit a fi cea mai probabilă dintre acești agenți de a provoca un interval QTc prelungit, ceea ce a dus la retragerea sa de pe piață.7 De asemenea, s-a demonstrat că Grepafloxacina (care nu este comercializată în SUA) crește intervalul QTc, deși nu la fel de semnificativ ca sparfloxacina.7 șaptesprezece rapoarte de caz privind TdP indusă de levofloxacină au fost publicate în literatură începând cu anul 2005., macrolidele, în special eritromicina, prezintă efecte electrofiziologice similare cu cele ale antiaritmicelor de clasa III (amiodaronă, sotalol, ibutilidă și dofetilidă). Macrolidele pot prelungi potențialul de acțiune al miocardului prin dispersarea activității electrice peste peretele ventricular, ducând la un interval QT prelungit sau TdP. Eritromicina este, de asemenea, un inhibitor al CYP3A4, care prezintă pericolul unor interacțiuni farmacocinetice semnificative cu numeroase medicamente, cel mai semnificativ cisapridă.,1,4
antifungicele, cum ar fi ketoconazolul și itraconazolul, pot avea un efect asupra canalelor de potasiu și pot duce la un interval QT prelungit. Antifungicele sunt, de asemenea, inhibitori puternici ai CYP3A4. În consecință, atunci când medicamentele metabolizate de izoenzima 3A4 sunt administrate concomitent cu antifungice, riscul de prelungire a intervalului QT crește semnificativ.1-4
antipsihotice: în trecut, antipsihoticele au fost asociate cu un risc crescut de moarte subită., S-a sugerat recent că acest risc poate fi asociat cu prelungirea intervalului QT; cu toate acestea, acest lucru este dificil de determinat fără rezultate ECG. Diferența structurală a antipsihoticelor face dificilă evaluarea efectelor pe care aceste medicamente le pot avea asupra intervalelor QT.8 deși mecanismul exact prin care antipsihoticele conduc la prelungirea intervalului QT este neclar, acestea par să își exercite efectele prin blocarea canalelor de potasiu IKr, ceea ce duce la repolarizarea întârziată. Interferența cu canalele de sodiu și calciu este un alt mecanism potențial.,8-10 indiferent de mecanism, prelungirea QT asociată cu antipsihotice pare să fie legată de doza și concentrația plasmatică a medicamentului. tioridazina, un antipsihotic fenotiazinic care determină blocarea semnificativă a canalelor IKr, a fost asociată cu prelungirea QTc și TdP care a dus la moarte subită. Producătorul de tioridazină recomandă acum ca utilizarea sa să fie limitată la pacienții care nu au răspuns la alte antipsihotice sau la pacienții care prezintă reacții adverse intolerabile cu alți agenți.,9
cazurile de prelungire a intervalului QT, TdP și deces au fost, de asemenea, asociate cu utilizarea haloperidolului în doze terapeutice. Cu toate acestea, riscul de efecte cardiace adverse pare să fie mult mai mic în cazul haloperidolului în comparație cu tioridazina. Spre deosebire de tioridazină, haloperidolul este încă utilizat pe scară largă. Dozele mari de droperidol au fost, de asemenea, asociate cu prelungirea QT; droperidol are acum un avertisment cutie neagră care indică acest risc.9
antipsihoticele atipice au fost, de asemenea, asociate cu prelungirea intervalului QT. Cu toate acestea, riscul de TdP pare să fie mai mic decât cel al tioridazinei., Riscul de prelungire a intervalului QT pare să fie cel mai mare în cazul ziprasidonei comparativ cu alți agenți atipici. Pe eticheta ziprasidonei a fost adăugat un avertisment cu cutie neagră, citând riscul de aritmii ventriculare, dar riscul de TDP sau moarte subită este rar. Alte antipsihotice atipice–cum sunt pinul cloza, quetiapina, risperidona și olanzapina–pot determina, de asemenea, prelungirea intervalului QT, care este, de obicei, dependentă de doză.8-10
antihistaminice: antihistaminicele Nesedante au fost considerate cauze potențiale ale prelungirii intervalului QT., S-a constatat că terfenadina și astemizolul au efecte proaritmice, ceea ce a dus la retragerea lor de pe piață în 1998 și, respectiv, în 1999.Cu toate că terfenadina a fost asociată cu un risc crescut de TdP, metabolitul activ fexofenadina nu a fost și este acum pe piață.3,4 interacțiunile medicamentoase care afectează sistemul citocromului P450 și inhibarea potențială a canalelor IKr sunt cel mai probabil cauza prelungirii intervalului QT. Antihistaminicele nonsedante mai noi (de exemplu, loratadina, fexofenadina și cetirizina) nu au fost legate de acest risc., antidepresive: antidepresivele triciclice (TCAs) și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) au fost, de asemenea, asociate cu prelungirea intervalului QT și TdP. TCAs acționează atât pe canalele de sodiu, cât și pe cele IKr, ceea ce poate duce la modificări electrofiziologice, cum ar fi lărgirea complexului QRS și prelungirea intervalului QT. Când se utilizează în asociere cu medicamente care inhibă metabolismul sau dacă apare supradozaj, riscul este crescut.,4,12 deși au existat mai multe rapoarte de caz care asociază riscul de prelungire a intervalului QT și ISRS, documentația este limitată și pare să apară ca urmare a interacțiunii farmacocinetice.
interacțiuni medicamentoase
atât interacțiunile farmacocinetice, cât și cele farmacodinamice pot crește semnificativ riscul de prelungire a intervalului QT. Farmaciștii pot ajuta la reducerea riscului de aritmii ventriculare grave prin screening pentru interacțiuni potențiale.,
farmacocinetică: majoritatea medicamentelor care pot prelungi intervalul QT sunt metabolizate hepatic de izoenzimele citocromului CYP3A4, 1A2 și 2D6, cu CYP3A4 responsabil pentru metabolizarea a aproximativ 50% din toate medicamentele.13 majoritatea medicamentelor care prelungesc intervalul QT funcționează într-o manieră dependentă de concentrație. În plus, este intuitiv faptul că inhibarea metabolismului acestor medicamente asociate în mod obișnuit poate crește semnificativ riscul de prelungire a QTc sau TdP., Interacțiunile medicamentoase enumerate în tabelul 3 pot crește riscul unui pacient de prelungire a intervalului QTc, ducând în continuare la TdP. De exemplu, înainte de retragerea terfenadinei de pe piață, prelungirea QTc asociată cu acest medicament a fost estimată la aproximativ 8 până la 18 milisecunde. Când a fost studiat împreună cu administrarea de ketoconazol, un inhibitor 3A4, intervalul QTc a crescut cu 82 de milisecunde.9 de asemenea, insuficiența renală poate crește riscul unui pacient de prelungire a intervalului QT prin acumularea medicamentului.,
farmacodinamică: interacțiunile farmacodinamice pot duce, de asemenea, la prelungirea intervalului QT. Aceste interacțiuni apar ca urmare a proprietăților farmacologice sinergice sau antagoniste. Se știe că mai multe medicamente cauzează prelungirea intervalului QT (vezi Tabelul 2 ); riscul potențial crește atunci când astfel de medicamente sunt utilizate în combinație.
riscuri Versus beneficii
riscurile și beneficiile trebuie evaluate atunci când se selectează medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT., Desigur, beneficiile anumitor medicamente pot depăși cu mult riscurile asociate utilizării lor. De exemplu, trioxidul de arsen, deși cunoscut pentru a induce aritmie, poate fi necesar pentru tratamentul leucemiei promielocitare acute. Cu toate acestea, este important să rețineți că, în general, în alte cazuri, poate fi disponibilă o alternativă mai sigură. incidența prelungirii intervalului QT și a TdP este bine documentată cu medicamentele antiaritmice., Deși sunt benefice pentru terminarea acută a unei aritmii, nu a existat prea multă documentație care să susțină utilizarea lor pentru gestionarea cronică a aritmiilor.1 astfel, riscul de gestionare pe termen lung cu antiaritmice poate depăși beneficiile potențiale. după cum sa menționat anterior, este important să se evalueze factorii de risc non-farmacologici (Tabelul 1) atunci când se selectează un medicament care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Monitorizarea atentă este necesară în special atunci când alegeți să utilizați medicamente care prelungesc QT în cadrul acestei populații de pacienți cu risc., Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la riscurile potențiale asociate cu aceste medicamente și informați despre simptomele aritmiei. Pacienții trebuie să solicite asistență medicală dacă apar simptome precum amețeli, amețeli, palpitații, dificultăți de respirație sau sincopă.
concluzie
deși prelungirea QT a fost legată de utilizarea anumitor medicamente, rămâne dificil de prezis riscul relativ asociat administrării lor., Farmaciștii pot face recomandări clinicienilor pentru a ajuta la promovarea practicilor de prescriere mai sigure atunci când selectează medicamente care prelungesc intervalul QT. Medicamentele care au efecte de prelungire a intervalului QT nu trebuie să depășească intervalul de dozare recomandat, deoarece aritmia indusă de medicamente este adesea rezultatul concentrațiilor mari de medicamente. În plus, aceste medicamente trebuie prescrise cu prudență la pacienții care au factori de risc subiacenți, cum ar fi tulburările cardiace., Screeningul pentru potențialele interacțiuni medicamentoase și anomalii electrolitice poate ajuta, de asemenea, să conducă la terapii mai sigure, prevenind potențial dezvoltarea aritmiilor ventriculare.3