terapia medicamentoasă

terapiile medicamentoase trebuie dezvoltate pe baza mecanismelor fiziopatologice ale DUA. Pentru golirea normală și golirea vezicii urinare, sistemul nervos central, sistemul nervos periferic și tractul urinar inferior (vezica urinară, sfincterul uretral, mușchii podelei pelvine) trebuie să fie intacte și să funcționeze normal. Înțelegerea mecanismelor de contractilitate a detrusorului ar trebui să constituie o bază pentru descoperirea de noi ținte pentru DUA., Contractilitatea mușchiului neted Detrusor depinde intact eferente funcției neuronale, intact neuroeffector intersecția funcție, și intact postjunctional cuplare excitație-contracție evenimente. Când anatomia sau funcția oricărui aspect al acestui sistem este modificată și depășește capacitatea sistemului de a compensa, vor apărea probleme cu golirea/golirea vezicii urinare și DUA ulterioară.cel mai vechi concept pentru un tratament DUA este un medicament care crește sau mărește orice parte a membrului eferent (motor) al reflexului de micțiune., Mai ales, un medicament care funcționează pentru a spori acțiunile neurotransmițătorului excitator (acetilcolină) la joncțiunea neuroeffectorului detrusorului ar părea logic capabil să ajute la atenuarea DUA. Aceste medicamente includ agoniști muscarinici, cum ar fi bethanechol și carbachol, și inhibitori de colinesterază, cum ar fi distigmine, pyridostigmine și neostigmină. Din păcate, foarte puține studii au demonstrat eficacitatea acestor agenți în DUA. Nivelul dovezilor care să susțină utilizarea lor clinică, în special atunci când efectele secundare sunt luate în considerare, este minim ., Acești agenți au efecte secundare nedorite, cum ar fi greață, vărsături, diaree, tulburări vizuale din cauza lipsei de cazare, dureri de cap, bronhospasme și chiar evenimente cardiovasculare severe. Aceste reacții adverse limitează utilizarea lor. Un studiu de acum 15 ani nu a arătat, în esență, niciun efect din partea pacienților care luau bethanechol (un agonist muscarinic) .poate că descoperirile pentru noi agenți farmacologici care lucrează în afara agonismului muscarinic ar putea proveni din studierea populațiilor clinice care au cunoscut DUA – populația în vârstă., În vezica în vârstă, a existat o scădere a inervației motorii excitatorii, împreună cu pierderea mușchiului detrusor și degenerarea axonală . S-a demonstrat că îmbătrânirea duce la creșterea ATP (adenozin trifosfat, un purinergici neurotransmitator) eliberarea de către neuroeffector joncțional eferente nervi in vezica urinara . Paradoxul de cum a crescut de ATP, care este un neurotransmițător excitator pentru contractilitatea vezicii urinare, ar putea fi de cauzalitate în DUA a fost sugerat de către mouse-ul experimente arată că ATP elibera de nervi eferente blocat muscarinici de activare necesare pentru contractilitatea vezicii urinare ., Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că ATP nu poate juca prea mult un rol în contracțiile detrusorului uman . Prin urmare, rolul potențial al ATP în dua umană este complex și mai nuanțat. ATP are efecte diferite în funcție de localizarea vezicii urinare a activității sale. De exemplu, activitatea ATP în uroteliu și lamina propria (sau mucoasa vezicii urinare ca parte a semnalizării uroteliale aferente) poate fi mai eficientă în promovarea contracției, mai degrabă decât activitatea ATP în compartimentul detrusorului. Acest lucru va fi discutat mai târziu.,o altă țintă potențial drogată este canalele de potasiu ale mușchiului neted detrusor . Cel mai studiat canal de potasiu a fost canalul BK (conductanță mare, activat de calciu, canal de potasiu închis cu tensiune) . Celelalte nume pentru canalul BK includ hSlo și MaxiK. Translatabilitatea clinică a studiilor preclinice de biologie a canalului BK a fost exprimată în lumina tratării vezicii urinare hiperactive (OAB). Dacă aceste constatări pot fi pur și simplu” inversate ” pentru a se aplica DUA, deoarece DUA poate fi considerată opusă OAB, nu este cunoscută și rămâne de testat., Există și alte canale de potasiu în afară de BK în mușchiul neted al detrusorului și concentrarea pe un tip de canal de potasiu pentru a trata DUA poate fi insuficientă. Chiar dacă contracția musculaturii netede a detrusorului poate fi amplificată, aceasta nu se referă la ieșirea vezicii urinare (uretra), care trebuie relaxată în momentul contracției detrusorului pentru golirea eficientă a vezicii urinare. Creșterea contracției vezicii urinare fără scăderea simultană a rezistenței la ieșirea uretrei nu ar duce la golirea eficientă și poate compromite integritatea tractului urinar superior (rinichi).,după activarea receptorului muscarinic neted al detrusorului, evenimentele de semnalizare din aval cuplează excitația celulei musculare netede cu aparatul contractil din interiorul celulei (cuplarea excitație-contracție). Aceste evenimente depind de reglarea concentrației intracelulare de calciu, deoarece proteinele contractile utilizează calciul pentru a genera forță. Țintele care ar putea modifica calciul intracelular ar putea fi utilizate pentru DUA., Cu toate acestea, deoarece calciul intracelular este, de asemenea, critic în reglarea mușchiului neted cardiovascular, găsirea selectivității vezicii urinare ar fi esențială pentru a minimiza efectele secundare cardiovasculare. Selectivitatea vezicii urinare nu a fost clar demonstrată în cazul medicamentelor farmacologice orale utilizate în prezent pentru tratarea afecțiunilor vezicii urinare. Alte proteine implicate în cuplarea excitație-contracție includ kinazele și fosfatazele. Majoritatea acestor proteine enzimatice sunt, de asemenea, frecvent exprimate de alte celule, crescând astfel profilul efectului secundar pentru medicamentele care vizează aceste enzime.,alfa-blocantele sunt cel mai frecvent medicament utilizat clinic pentru dua în prezent. Mecanismul de acțiune propus al alfa-blocantelor este relaxarea mușchiului neted în orificiul vezicii urinare (uretra prostatică la bărbați, gâtul vezicii urinare/uretra proximală la femei). Nu este sigur dacă alfa-blocantele pot crește contractilitatea vezicii urinare. A fost publicat un studiu preclinic privind utilizarea alfa-blocantelor într-o leziune a măduvei spinării a DUA, dar în acest studiu, alfa-blocantul tamsulosin nu a crescut presiunea detrusorului ., Efectul de tamsulosin pe vezica urinara de evacuare nu a fost măsurată și efectul de scădere postvoid volum rezidual în acest studiu au fost legate de tamsulosin induce o scădere în vezica priză de rezistență.modularea membrului senzorial af ferent al reflexului de micțiune la contracția de impact a vezicii urinare a fost mai puțin studiată decât modularea membrului eferent motor. DUA nu poate reflecta doar scăderea fluxului motor, dar poate fi cauzată și de scăderea fluxului senzorial la reflexul de micțiune ., La pacienții cu Dua modificată Expresie senzorială a proteinei, S-a observat o inflamație suburotelială crescută în biopsiile vezicii urinare . Anchetatorii au teoretizat, de asemenea, că sistemul eferent motor poate feedback-ul direct pe sistemul aferente senzoriale în peretele vezicii urinare (așa-numitul „sistem senzorial motor”), cu ipoteza că augmentarea calea senzorială poate conduce contracții ale vezicii urinare . Prin urmare, obiectivele farmacologice care sporesc aportul senzorial în reflexul de micțiune pot fi eficiente în creșterea contractilității vezicii urinare., Au fost studiați diferiți neurotransmițători legați de sensibilitatea vezicii urinare, inclusiv SP (substanța P), ATP (adenozin trifosfat) și neurokinine. Neurotransmițătorii, împreună cu receptorii lor înrudiți, pot fi, de asemenea, considerați ținte druggable.alte celule care ar putea fi vizate de terapia medicamentoasă includ miofibroblastele suburoteliale. Acestea sunt celule pacemaker specializate în lamina propria și pot comunica cu celulele uroteliale și fibrele nervoase aferente. Aceste celule pot amplifica semnalele senzoriale din vezică și, eventual, pot spori un reflex de contracție a detrusorului., Un alt compartiment vezicii urinare, care ar putea fi o țintă druggable pentru DUA este vasculature, în special vasculature în lamina propria. Folosind un model de șobolan, anchetatorii au arătat că leziunile vasculare progresive pot fi responsabile pentru patogeneza DUA . Au fost publicate studii recente privind reglarea canalului de potasiu al tonusului muscular neted vascular al vezicii urinare . Dereglarea prelungită a fluxului sanguin al vezicii urinare la nivelul mușchiului neted vascular poate fi teoretizată pentru a duce la DUA., Uroteliul poate fi, de asemenea, vizat, deoarece uroteliul face parte din sistemul urotelial-aferent și, de asemenea, face parte din unitatea „mucoasei” (uroteliu + lamina propria) . Un studiu recent la pacienți cu DUA a arătat expresii modificate ale mai multor proteine uroteliale, inclusiv receptorul P2X3, receptorii muscarinici M2/M3, e-cadherina și sintaza oxidului nitric endotelial . Creșterea eliberării uroteliale a ATP a fost observată în tulburarea hipersenzorială a vezicii urinare a cistitei interstițiale ., Eliberarea ATP de către uroteliu poate interacționa cu fibrele nervoase senzoriale propria laminală care duce la declanșarea reflexului de micțiune. Șoarecii lipsiți de receptorul ATP, P2X3, au avut vezici nonemptying areflexive și mărite . Recent, anchetatorii au aratat ca vezica urinara ATP urothelial a fost scăzut la bărbații cu DUA de obstrucție de evacuare a vezicii urinare . ATP este, de asemenea, un neurotransmițător excitator pentru contracțiile musculare netede ale detrusorului., Cu toate acestea, după cum sa discutat mai sus, ATP nu pare să joace un rol în contracțiile normale ale detrusorului vezicii umane și creșterea semnalizării purinergice a suprimat mecanismele normale de contractilitate a vezicii muscarinice mediate . Cu toate acestea, ATP și receptorii săi multipli (semnalizare purinergică), dacă sunt vizați în compartimentul vezicii urinare adecvat, ar putea fi utilizați în tratarea DUA.unii investigatori au propus ca Dua să rezulte din hiperactivitatea detrusorului netratat sau refractar la tratament., Pacienții pot prezenta atât hiperactivitatea detrusorului, cât și contractilitatea afectată, sugerând o legătură potențială între aceste două tulburări. Prezența supraactivității detrusorului nu se exclude reciproc de a avea DUA. Se crede că hiperactivitatea cronică a detrusorului are ca rezultat oboseala musculară a detrusorului sau ischemia progresivă, inflamația și deteriorarea oxidativă, ceea ce poate duce la subactivitatea detrusorului .,deoarece o vezică fibroasă este mai puțin eficientă în contracție și astfel golirea vezicii urinare, intervențiile farmacologice pentru prevenirea sau inversarea fibrozei vezicii urinare ar putea fi, de asemenea, luate în considerare în tratamentul DUA. În timp ce fibroza vezicii urinare însoțește vezica îmbătrânită, obstrucția ieșirii vezicii urinare poate duce, de asemenea, la fibroză și DUA. O revizuire recentă a analizat problema dacă fibroza, după ce a apărut, poate fi inversată ., Fibroza vezicii urinare s-a produs atunci când a existat o tulpină repetitivă suprapofiziologică a vezicii urinare care a declanșat activarea în aval a căilor pro-fibrotice, inclusiv factorul de creștere transformator β (TGFß) și factorul inductibil de hipoxie. Direcționarea acestor căi pentru a reduce sau preveni fibroza vezicii urinare poate fi posibilă, deși reducerea oricărei tulpini nedorite a vezicii urinare ar fi abordarea inițială, deoarece aceasta elimină principalul stimul pentru fibroza vezicii urinare., S-a demonstrat că inflamația lipopolizaharidelor duce la fibroza vezicii urinare , sugerând că infecțiile recurente ale tractului urinar pot duce la modificări ale complianței vezicii urinare și/sau contractilității.prostaglandinele sunt cunoscute a fi implicate în modularea funcției vezicii urinare atât în starea normală, cât și în condiții patologice . Prin urmare, prostaglandina E2 (PGE2) a fost, de asemenea, utilizată în tratamentul DUA, dar cu o ameliorare redusă a simptomelor . Investigatorii au arătat beneficii prelungite ale PGE2 intravezical la pacienții care erau deja tratați cu agoniști colinergici orali ., Cu toate acestea, un studiu prospectiv randomizat ulterior a arătat doar un beneficiu modest atunci când PGE2 a fost utilizat în asociere cu bethanechol față de o combinație placebo . La pacienții la care combinația a funcționat, îmbunătățirea a fost susținută la 6 luni, autorii concluzionând că un studiu al combinației ar putea fi justificat la anumiți pacienți cu retenție de urină și care nu doresc să utilizeze cateterizarea intermitentă., Utilizarea de ONO-8055, un roman selectiv PGE2 și PGE3 agonist al receptorilor în DUA într-un șobolan lombara stenoza canalului spinal model a dus la scăderea RVP urină, anularea presiunii și a capacității vezicii urinare. In vitro, ONO – 8055 a cauzat relaxarea benzilor uretrale și contracția benzilor vezicii urinare, explicând probabil scăderea presiunii de golire . O abordare selectivă a utilizării prostaglandinelor ar putea fi o abordare mai reușită în utilizarea prostaglandinelor în tratamentul DUA., Într-un model de maimuță, ONO-8055 a îmbunătățit funcția de anulare demonstrând în continuare potențialul ONO-8055 ca o posibilă farmacoterapie eficientă în tratamentul DUA .lipsa estrogenului prin ovariectomii într-un model de rozătoare a fost observată pentru a duce la diminuarea activității detrusorului, pierderea mușchilor detrusorului și contractilitatea afectată . Estrogenul a fost, de asemenea, dovedit a fi un neuroprotector . Astfel, lipsa de estrogen poate afecta negativ funcția neuromusculară a vezicii urinare atât din baza musculară neurală, cât și din cea netedă., Sunt necesare studii suplimentare privind rolul estrogenului în patogeneza DUA pentru a înțelege în continuare rolul său potențial de agent terapeutic.