Metabolice zonificare, consumul de droguri induse de leziuni hepatice acute și regenerarea

funcționale hepatice unitate constă în a lobulului hepatic, care are o venă centrală și hexagonale sau poligonală portal triade format din vena portă, artera hepatică și canalul biliar. Vena centrală este conectată la triadele portale prin sinusoide care trec prin plăcile hepatice., Deși toate hepatocitele sunt similare din punct de vedere morfologic, funcțiile lor sunt destul de diverse și determinate de localizarea lor de-a lungul axei porto-centrale a unității hepatice funcționale, lobulul hepatic. Periportală hepatocite sunt specializate pentru oxidative hepatice funcții, cum ar fi gluconeogeneză, ß-oxidarea acizilor grași și sinteza de colesterol, în timp ce pericentral hepatocite sunt mai importante pentru glicoliza, lipogeneza, și citocromul P450-medicament pe bază de detoxifiere. Zonarea metabolică este formată dintr-un gradient de semnalizare Wnt/ß-catenin ., Un studiu recent a arătat că LGR4/5 pe receptorii lor înrudit RSPO liganzi potența Wnt/β-catenin de semnalizare și control ficat zonificare .

Centrolobulară hepatocite express citocromul P450s (Cyp) din belșug, care metabolizează alcoolul și chimice diferite hepatotoxine cum ar fi acetaminofen, tetraclorură de carbon (CCl4), și tioacetamidă, pentru a genera radicali liberi foarte reactivi care leziuni hepatocite. O singură administrare de medicamente, cum ar fi CCl4, induce necroza hepatocitelor și dezorganizarea sinusoidelor care înconjoară vena centrală., Proliferarea hepatocitelor începe în 24 h, atinge vârfuri la aproximativ 48 h și se termină cu 72 h la șoareci . Împreună cu proliferarea hepatocitelor, remodelarea sinusoidală are loc în zona necrotică. Înainte de aceste răspunsuri, hepatocitele deteriorate de radicalii liberi produc modele moleculare asociate daunelor (DAMPs) pentru a induce inflamația, prin care celulele ne-parenchimale activate contribuie la regenerare. Rezidentul și celulele inflamatorii recrutate din măduva osoasă joacă un rol crucial în regenerarea și remodelarea zonei afectate., Activat celulelor Kupffer, un rezident hepatică macrofage, secreta interleukina-6 (IL-6) care induce direct hepatică expresie de mai multe gene asociate cu proteine de fază acută, a ciclului celular, redox, și anti-apoptoza pentru a facilita proliferarea rămășiță hepatocite . HSCs și Lsec joacă, de asemenea, roluri cruciale în proliferarea hepatocitelor și remodelarea sinusoidală după leziuni hepatice. CSH stimulat de inflamație contribuie la inițierea regenerării hepatice prin secretarea factorului de creștere a hepatocitelor (HGF)., În plus, HSCs activat începe să producă matrice extracelulară (ECM), inclusiv colageni pentru a fixa arhitectura țesutului rănit într-un mod similar cu procesul de vindecare a rănilor . ECM servește ca o schelă pentru proliferarea hepatocitelor și menține stabilitatea mecanică în regiunea afectată. Lsec-urile activate de inflamația acută secretă, de asemenea, HGF și Wnt2 pentru a promova regenerarea ficatului ., Am raportat că Sema3e produsă de hepatocitele deteriorate induce contracția Lsec, care susține activarea HSCs și infiltrarea leucocitelor în zona afectată . Având în vedere că insultarea ficatului este tranzitorie, aceste celule activate de inflamație vor fi în cele din urmă soluționate, urmate de rezoluția ECM și revascularizare. Astfel, activarea celulelor non-parenchimale în zona afectată și proliferarea hepatocitelor nedeteriorate trebuie să fie bine orchestrate pentru a restabili masa, funcțiile și structura inițială a ficatului în inflamația acută.,inflamația cronică este un răspuns imun care persistă luni întregi, în care procesele de inflamație și remodelare tisulară și reparare apar simultan. Poate fi indusă de o serie de insulte diferite, inclusiv infecția cu virusul hepatitei, consumul excesiv de alcool, reacțiile autoimune, toxinele și tulburările metabolice. Cu toate acestea, indiferent de etiologie, inflamația cronică induce fibroza care duce în cele din urmă la ciroză și carcinom hepatocelular., În hepatita cronică, HSC-urile activate devin miofibroblaste și joacă un rol dominant în fibroză prin producerea unei cantități mari de colagen. În plus, reglarea unui inhibitor de țesut al metaloproteinazelor-1 (TIMP-1) în ficatul fibrotic contribuie la depunerea colagenului prin inhibarea rezoluției ECM. Persistente producția de factori de creștere pentru HSCs, fibrogenic citokine și chemokine de diferite tipuri de celule hepatice sunt implicate în fibrogenesis în inflamația cronică., Printre acestea, TGF-ß produs de celulele imune promovează direct fibrogeneza prin inducerea transcripției colagenului de tip I și III prin calea de semnalizare Smad . IL-1ß și TNF-α nu induc activarea HSC, în schimb mediază supraviețuirea HSC-urilor activate și contribuie astfel la fibroza hepatică . Un studiu recent a relevat implicarea IL-33, o citokină membru al familiei IL-1 în fibroza hepatică. IL – 33 secretat din hepatocitele deteriorate stimulează celulele limfoide înnăscute de tip 2 (ILC2) pentru a produce IL-13, care la rândul său promovează activarea HSCs prin activarea STAT6 .,

chemokinele joacă, de asemenea, un rol în fibroza hepatică prin intermediul celulelor non-imune, precum și a celulelor imune din ficat. Două tipuri de receptori pentru CXCL12 (de asemenea, numit SDF1), CXCR4 și CXCR7, reglementa un echilibru între regenerare și fibroză după leziuni hepatice prin fenotipice schimba hepatică vasculare nișă ., CXCR4 și CXCR7 sunt diferențiat exprimate în LSECs în funcție de starea de ficat deteriorat, și CXCR7 upregulation după leziuni acute contribuie la regenerarea ficatului prin implementarea pro-regenerare factori, cum ar fi Wnt2 și HGF prin inducerea factorului de transcriere Id1. În contrast, constitutiv FGFR1 de semnalizare în LSEC în hepatita cronică induce predominanță de CXCR4 peste CXCR7 prin augmentarea CXCR4 exprimare, ceea ce duce la o schimbare de pro-regenerare vasculare nișă pentru pro-fibroase fenotip însoțită de proliferarea activat HSCs., Pe de altă parte, CCL2, numit și MCP-1 secretat din celula Kupffer și HSC, contribuie la recrutarea monocitelor ccr2+ Ly6C+ în ficat. Recrutați Ly6Chi macrofagele sunt pro-inflamator si pro-fibroase și de a produce IL-1ß, TNF-α, TGF-β, și PDGF pentru a induce supraviețuire, activarea și proliferarea de miofibroblaste . Ca atare, macrofagele hepatice contribuie la fibrogeneza hepatică, în timp ce ele joacă un rol crucial în rezolvarea ECM ., Ly6Clo de restaurare macrofage au fost raportate pentru a expune pro-rezoluție fenotipuri cu creșterea exprimării fibrinolitic metaloproteinazelor matriceale (Mmp), inclusiv MMP9 și MMP12, fagocitoza legate de gene și factori de creștere . Astfel, după inflamația acută, trecerea fenotipică a macrofagelor proinflamatorii la macrofage restaurative împreună cu dispariția macrofagelor pro-fibrotice joacă un rol important în regenerarea hepatică și resorbția ECM., Thus, interactions among immune and non-immune cells in response to persistent inflammatory factors can be a fork toward hepatic regeneration or fibrosis in chronic hepatitis (Fig. 2).

modificări Fenotipice de non-celulele parenchimatoase asociate cu regenerarea ficatului sau fibroza după un prejudiciu

Ficat stem/progenitoare celule și ductular reacție

Hepatocite au o durată de viață lungă, și noi hepatocite sunt derivate din pre-existente hepatocite. Astfel, spre deosebire de celulele stem intestinale, homeostazia hepatică nu pare să necesite o populație rezidentă de celule stem., De asemenea, în leziunile hepatice acute, deoarece hepatocitele rămase proliferează pentru a restabili celulele pierdute, celulele stem nu sunt neapărat necesare. Cu toate acestea, în leziunile hepatice cronice, sa crezut că celulele progenitoare hepatice (LPC) sau celulele ovale contribuie la regenerarea ficatului. Fundamental, LPCs sunt definite ca bi-potențialul de celule similare fetale hepatoblast, care pot diferenția atât hepatocite și BECs ., Leziunile hepatice cronice însoțesc adesea „reacția ductulară”, care este caracterizată histologic ca apariția ectopică și extinderea celulelor marker-pozitive ale ductului biliar în jurul venei portalului. Ea a fost mult timp postulat că ductular reacție reprezintă activarea adult LPCs care pot locuiesc în arborele biliar sau canalele de Hering, de joncțional structura conectarea hepatocite și biliare conductele., Conceptul de LPCs a fost o paradigmă în regenerarea ficatului la prejudiciu cronice, și cele mai multe studii s-au concentrat pe dacă și cum LPCs pot să prolifereze și să se diferențieze pentru a hepatocitelor de a reface funcțiile pierdute ale ficatului. Având în vedere că LPCs extinde în caz de hepatită cronică, LPCs ar trebui să fie activate ca răspuns la inflamație. De fapt, au fost raportate implicațiile mai multor citokine inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF)-alfa, interleukina-6 și interferonul-gamma, în proliferarea LPC ., Printre acești factori, TNF-legate de SLAB inductor al apoptozei (TWEAK) și factorul de creștere fibroblastic 7 (FGF7) sunt de interes special, deoarece acestea sunt capabile de a induce de novo activarea LPCs fără inflamatorii insulte, sugerând că celula de origine pentru LPCs este receptiv la aceste semnale extracelulare . Alți factori de creștere, cum ar fi HGF și FEG, au fost, de asemenea, implicați în reglarea proliferării și/sau diferențierii LPC . Notch de semnalizare este bine cunoscut pentru a juca un rol esențial în diferențierea hepatoblastelor fetale în BECs . În conformitate cu această noțiune, Boulter și colab., a raportat că Jagged 1, un ligand crestat exprimat prin miofibroblaste activate, a promovat specificarea LPC la BECs în timpul regenerării biliare . În special, macrofage cuprins hepatocitelor resturi exprimat Wnt3a, care îmbunătățește canonice Wnt de semnalizare și de a se opune semnalizare Notch în LPCs pentru a-și promova caietul de sarcini pentru a hepatocitelor în regenerarea ficatului. Astfel, LPCs sunt aparent un „facultative” stem/progenitoare populație celulară care apare în jurul venei porte pentru regenerare, în funcție de micromediul generate de inflamatia cronica.,

o problemă controversată privind rolul LPC în regenerare

în contrast puternic cu LPC-urile din jurul venei portalului, Wang și colab. a identificat o populație de celule proliferante și auto-reînnoitoare adiacente venei centrale prin urmărirea liniei folosind Gena Axin2 sensibilă la WNT la șoareci . Aceste pericentral celule exprimat mai devreme de ficat precursoare marker Tbx3, sunt diploide, și, prin urmare diferă de la mature hepatocite, care sunt în mare parte poliploidie. Celulele endoteliale ale venei centrale adiacente furnizează semnale Wnt care mențin astfel de celule pericentrale, constituind astfel nișa., Descendenții pericentral celule să se diferențieze în Tbx3-negativ poliploidie hepatocite și poate înlocui toate hepatocite de-a lungul ficatul lobul timpul homeostatic reînnoire, deși contribuția lor la hepatică reparații după un prejudiciu rămâne necunoscută. Cu toate acestea, un studiu mai recent a arătat că hepatocitele lgr4+ din lobul contribuie la homeostazia hepatică fără dominanță zonală, contradictorie cu Celula Stem pericentrală . Mai mult, Font-Burgada și colab., a arătat că există un subset de periportală hepatocite, „hibrid hepatocite,” care exprimă niveluri scăzute de Sox9 și un duct biliar-a îmbogățit gene, și s-a susținut că hibride hepatocitele sunt celule care în primul rând să medieze leziuni hepatice de reparații .

În contrast, multe studii recente care utilizează linia genetică-contur abordări în vivo au arătat că LPCs și/sau pre-existente BECs nu sau foarte rar contribuie la new hepatocite în modele de mouse, ridicând astfel o îndoială conceptul că LPCs servi ca rezervă pentru regenerarea hepatocitelor ., Aceste rezultate aparent contradictorii în ceea ce privește originea noilor hepatocite în leziunile hepatice cronice se pot datora diferențelor dintre modelele de leziuni utilizate. Dacă sanatos hepatocite rămâne în vătămate ficat, care proliferează pentru a restabili funcțiile normale, dar biliar derivate LPCs poate da naștere la noi hepatocite atunci când cele mai multe hepatocite sunt grav deteriorate. De exemplu, deleția genetică specifică hepatocitelor E3 ubiquitin ligase Mdm2 a indus hepatocitele la apoptoză, necroză și senescență în aceste celule. În condiții atât de severe, LPC-urile sunt activate pentru a reconstitui ficatul funcțional .,

Lineage-contur experimentele au avansat în mod semnificativ nostru understating pe LPC și ductular reacție, în timp ce celula de origine pentru LPC este încă în curs de dezbatere intensă. Folosind abordări imagistice nou stabilite pentru a capta tridimensional (3D) morfologia țesutului in situ, am raportat recent că reacția ductulară reprezintă, în esență, modificările dinamice și adaptive ale celulelor ductale menținând structura de tip conductă și conexiunea cu canalele biliare portal ., Urmărirea clonală a evidențiat în continuare eterogenitatea BECs în ceea ce privește activitatea de proliferare in vivo și că BECs în periferie proliferează într-o manieră stocastică . Deși rămâne de arătat dacă există o clasă specifică de BEC care funcționează ca LPC prin producerea de hepatocite, trebuie remarcat faptul că celulele pozitive ale markerului BEC care apar în leziuni hepatice cronice, care au fost considerate LPC, sunt conectate la conductele biliare.