FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanismul de Acțiune

Teofilina are două distinctactions în căile respiratorii ale pacienților cu obstrucție reversibilă; relaxarea musculaturii netede (de exemplu, bronhodilatatie) și suppressionof răspunsul respiratorii la stimuli (de exemplu, non-bronchodilatorprophylactic efecte)., În timp ce mecanismele de acțiune oftheophylline nu sunt cunoscute cu certitudine, studiile pe animale sugerează thatbronchodilatation este mediată prin inhibarea de două izoenzime ofphosphodiesterase (PDE III și, într-o mai mică măsură, PDE IV) whilenon-bronhodilatator profilactice acțiuni sunt, probabil, mediatedthrough unul sau mai multe mecanisme moleculare diferite, care nu involveinhibition de PDE III sau antagonismul receptorilor adenozinei.Unele dintre efectele adverse asociate cu teofilina par a fi mediate prin inhibarea PDE III (de exemplu:, hipotensiune arterială,tahicardie, cefalee și vărsături) și antagonism al receptorilor de adenozină (de exemplu, modificări ale fluxului sanguin cerebral).teofilina crește forțade contracție a mușchilor diafragmatici. Această acțiune pare să se datorezeîmbunătățirea absorbției calciului prin canalul mediat de anadenozină.

concentrația serică-Efectrelație

Bronhodilatația are loc peste theserum teofilină intervalul de concentrație de 5-20 mcg/mL., Din punct de vedere clinic importantimprovement în simptom de control a fost găsit în cele mai multe studii pentru a solicita vârf seric de teofilină concentrații > 10 mcg/mL,dar pacienții cu forme ușoare de boală poate beneficia fromlower concentrații. La seric de teofilină concentrații > 20 mcg/mL, atât frecvența și severitatea reacțiilor adverse reactionsincrease. În general, menținerea vârf seric de teofilină concentrationsbetween 10 și 15 mcg/mL va obține cele mai multe de droguri’spotential beneficiu terapeutic în timp ce minimizarea riscului de grave adverseevents.,

farmacocinetica

Prezentare generală

teofilina este absorbită rapid și complet după administrarea orală în soluție sau sub formă de dozare orală solidă cu eliberare imediată. Teofilina nu suferă nici o eliminare pre-sistemică apreciabilă, se distribuie liber în țesuturile fără grăsimi și este metabolizată extensiv în organism.farmacocinetica teofilinei variază foarte mult în rândul pacienților similari și nu poate fi estimată în funcție de vârstă, sex, greutate corporală sau alte caracteristici demografice., În plus, anumite boli concomitente și modificări ale fiziologiei normale (vezi tabelul I) și administrarea concomitentă a altor medicamente (Vezi tabelul II) pot modifica semnificativ caracteristicile farmacocinetice ale teofilinei. În unele studii, în special la pacienții cu boală acută, s-a raportat, de asemenea, variabilitatea metabolică la un subiect. Este, prin urmare, a recomandat ca seric de teofilină concentrații fi măsurată în mod frecvent în acut bolnav de pacienți (de exemplu, la 24-hr intervale) și periodic la pacienții tratați cu terapie pe termen lung, de exemplu, la intervale de 6-12 luni., Trebuie efectuate măsurători mai frecvente în prezența oricărei afecțiuni care poate modifica semnificativ clearance-ul teofilinei (vezi precauții, teste de laborator).tabelul I. media și intervalul clearance-ului total și timpul de înjumătățire plasmatică al teofilinei în funcție de vârstă și de stările fiziologice alterate.¶

Notă: În plus față de factorslisted de mai sus, teofilină clearance-ul este crescut și timpul de înjumătățire scăzut bylow carbohidrati/diete ridicat de proteine, parenteralnutrition, și de zi cu zi consumul de cărbune-fript carne de vită., O dietă bogată în carbohidrați/cu conținut scăzut de proteine poate scădea clearance-ul și poate prelungi timpul de înjumătățire al teofilinei.

absorbție

UNIFIL (tableta teofilină anhidră) ® administrată în stare alimentată este complet absorbită după administrarea orală.

Într-o doză unică studiu încrucișat,două 400 mg Uniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimate au fost administrate la 19 normală voluntari în morningor seara, imediat după samestandardized masă (769 de calorii formată din 97 de grame de carbohidrati, 33 gramsprotein și 27 de grame de grăsime)., Nu au existat dovezi privind dumpingul dozei și nici diferențe semnificative în parametrii farmacocinetici atribuibili timpului de administrare a medicamentului. În brațul de dimineață, parametrii farmacocinetici au fostauc = 241,9 ± 83,0 mcg h/mL, Cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/mL,Tmax = 12,8 ± 4,2 ore. În brațul de seară, parametrii farmacocinetici au fostauc = 219,7 ± 83,0 mcg h/mL, Cmax = 9,2 ± 2,0 mcg/mL,Tmax = 12,5 ± 4,2 ore.,

Un studiu în care Uniphyl (teofilina anhidru comprimat) 400 mgTablets au fost administrate la 17 fed adulți astmatici produs similartheophylline nivel-timp curbe atunci când este administrat în dimineața sau seara. Nivelurile serice au fost, în general, mai mari în regimul de searădar nu au existat diferențe semnificative statistic între cele două regimuri.

Un studiu cu doză unică în 15 normală postul de voluntari de sex masculin a căror teofilină inerente mediu de înjumătățire prin eliminare a fost verificată de către un lichid teofilină produs pentru a fi de 6,9 ± 2.,5 (SD) ore au fost administrate două sau trei 400 mg UNIFIL (comprimat teofilină anhidră) ® comprimate. Biodisponibilitatea relativă a Unifilului (comprimat de teofilină anhidră) administrat în condiții de repaus alimentar în comparație cu un medicament cu eliberare imediată a fost de 59%. Concentrațiile plasmatice maxime ale teofilinei au apărut la 6,9 ± 5,2 ore (DS), cu un nivel maxim normalizat (până la 800 mg) fiind de 6,2 ± 2,1 (DS). Timpul aparent de înjumătățire plasmatică prin eliminare pentru comprimatele de UNIFIL (teofilină anhidră) 400 mg a fost de 17, 2 ± 5, 8 ore (DS).,farmacocinetica la starea de echilibru a fost determinată într-un studiu la 12 pacienți în condiții de repaus alimentar cu boală pulmonară reversibilă obstructivă cronică. Toate au fost dozate cu două 400 mgUniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimate o dată pe zi în dimineața și o referencecontrolled-lansarea OFERTEI de produse administrate ca două 200 mgtablets dat 12 ore. Parametrii farmacocinetici obținuți forUniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimate administrează în doze de 800 mg o dată pe zi, în dimineața au fost practic identice cu parametrii corespunzători pentru thereference medicament atunci când este administrat în doze de 400 mg BID., În special, ASC,Cmax și Cmin valorile obținute în acest studiu au fost după cum urmează:

studiile cu doză Unică efectuate, în care subiecții au postit timp de douăsprezece (12) ore înainte și o suplimentare de patru (4) ore după administrare, a demonstrat reducedbioavailability comparativ cu administrarea în timpul meselor. Un studiu cu doză unică în 20 normalvolunteers dozat cu două (2) comprimate de 400 mg în dimineața, față de dozare în aceste condiții de repaus alimentar cu dosingimmediately înainte de un mic dejun standard (769calories, formată din 97 de grame de carbohidrati, 33 de grame de proteine și 27 de grame de grăsime).,În condițiile administrării farmacocinetice parameterswere: ASC = 231.7 ± 92.4 mcg hr/mL, Cmax = 8.4 ± 2.6 mcg/mL, Tmax = 17.3 ± 6.7 ore. În condiții nefavorabile, acești parametri au fostauc = 141,2 ± 6,53 mcg h/mL, Cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/mL, Tmax = 6,5 ± 2,1 ore.

un Alt studiu cu doză unică în 21 normale de voluntari de sex masculin, administrat seara, față de post standard ridicat de calorii, bogate în grăsimi (870-1,020 calorii,format din 33 de grame de proteine, 55-75 de grame de grăsime, 58 de grame de carbohidrati)., În postul brațul subiecți au primit o Uniphyl (teofilina anhidru comprimat) ® 400 mgTablet la 8 p. m. după opt ore de rapid, urmat de alte patru ore.În fed braț, subiecții au fost din nou dozat cu una de 400 mgUniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimat, dar la ora 8 p. m. imediat după ridicat de grăsimi contentstandardized masă citată mai sus. La pharmacokineticparameters (normalizat la 800 mg) fed au fost ASC = 221.8 ± 40.9 mcg hr/mL,Cmax = 10.9 ± 1.7 mcg/mL, Tmax = 11.8 ± 2,2 ore. În brațul de tratament, parametrii farmacocinetici (normalizați la 800 mg) au fost AUC = 146,4 ± 40.,9 mcg h / mL, Cmax = 6,7 ± 1,7 mcg / mL, Tmax = 7,3 ± 2,2 ore.

Astfel, administrarea de singleUniphyl (teofilina anhidru comprimat) doze sanatoase normal voluntari, sub prelungită condiții de repaus alimentar(de cel puțin 10 ore peste noapte rapid înainte dosingfollowed de o suplimentare de patru (4) ore după administrare) rezultate în decreasedbioavailability. Cu toate acestea, nu a fost nici un eșec de thisdelivery sistem care să conducă la o bruscă și neașteptată eliberare de o mare quantityof teofilină cu Uniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimate chiar și atunci când sunt administrate cu un conținut ridicat de grăsimi, bogate in calorii masă.,

studii similare au fost efectuate cu un comprimat de 600 mg UNIFIL (comprimat teofilină anhidră). Un studiu cu doză unică în 24 de subiecți cu anestablished teofilină-ul creatininei ≤ 4 L/h, comparedthe farmacocinetice evaluarea unul de 600 mg Uniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimat și unul andone-o jumătate de 400 mg Uniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimate în fed (folosind astandard dieta ridicat de grăsime) și condiții de repaus alimentar. Rezultatele acestui studiu crossover 4-wayrandomized demonstrează bioechivalența comprimatelor de 400 mg și 600 mg UNIFIL (comprimat teofilină anhidră)., În condițiile administrării, thepharmacokinetic rezultate pentru unu și unu și jumătate 400 mgtablets au fost ASC = 214.64 ± 55.88 mcg hr/mL, Cmax = 10.58 ± 2.21 mcg/mL andTmax = 9.00 ± 2.64 ore, și pentru comprimat de 600 mg wereAUC = 207.85 ± 48.9 mcg hr/mL, Cmax = 10.39 ± 1.91 mcg/mL și Tmax = 9.58 ± 1.86 ore.În condiții de repaus alimentar la pharmacokineticresults pentru unul și jumătate de 400 mg comprimate au fost ASC = 191.85 ± 51.1 mcghr/mL, Cmax = 7.37 ± 1.83 mcg/mL și Tmax = 8.08 ± 4.39 ore;și pentru comprimat de 600 mg au fost ASC = 199.39 ± 70.27 mcg hr/mL, Cmax = 7.66 ± 2.09 mcg/mL și Tmax = 9.67 ± 4.89 ore.,

În acest studiu, spun fed/fastedratios pentru unul și o jumătate de comprimate de 400 mg și 600 mg a fost about112% și 104%, respectiv.

într-un alt studiu, a fost examinată disponibilitatea comprimatului de 600 mg UNIFIL (comprimat teofilină anhidră) cu administrare dimineața și seara. Acest studiu cu doză unică, încrucișat, la 22 de bărbați sănătoși, a fost realizat în condiții de hrană (dietă standard cu conținut ridicat de grăsimi).,Rezultatele au demonstrat că nu există din punct de vedere clinic significantdifference în biodisponibilitatea de 600 mg Uniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimat administrat în dimineața sau seara. Rezultatele au fost:ASC = 233.6 ± 45.1 mcg hr/mL, Cmax = 10.6 ± 1.3 mcg/mL și Tmax = 12.5 ± 3.2 ore withmorning de dozare; ASC = 209.8 ± 46.2 mcg hr/mL,Cmax = 9.7 ± 1.4 mcg/mL și Tmax = 13.7 ± 3.3 ore cu administrarea medicamentului seara. PM / AMratio a fost de 89,3%.caracteristicile de absorbție ale comprimatelor Uniphyl® (teofilină, anhidră) au fost studiate extensiv., O stare de echilibru crossover studiu de biodisponibilitate în 22 masculii normali comparativ două Uniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimate de 400 mg administrată q24h la 8 dimineața, imediat după micul dejun, cu o referință eliberare controlată teofilină produs administrat OFERTĂ în fed subiecte la 8 dimineața, imediat după micul dejun și 8 p. m. imediat după cină (769 de calorii, formată din 97 de grame de carbohidrati, 33 de grame de proteine și 27 de grame de grăsime).,biodisponibilitatea comprimatului de UNIFIL (teofilină anhidră) de 600 mg a fost evaluată în continuare într-un studiu la starea de echilibru, cu doze multiple, la 26 de bărbați sănătoși, comparând comprimatul de 600 mg cu unul și jumătate de comprimat de UNIFIL (teofilină anhidră) de 400 mg. Toți subiecții au previouslyestablished teofilină distanțe de maximum 4 L/oră și weredosed o dată pe zi timp de 6 zile în fed condiții. Rezultatele au arătat o diferență semnificativă noclinically între 600 mg andone și o jumătate de 400 mg UNIFIL (comprimat teofilină anhidră) regimuri comprimate., Rezultatele la starea de echilibru au fost:

raportul de biodisponibilitate pentru comprimatele de 600/400 mg a fost de 98, 8%. Astfel, în toate condițiile de studiu, 600 mgtabletul este bioechivalent cu un comprimat și jumătate de 400 mg.

Studii demonstrează că atâta timp cât subiecții au fost fie hrănite în mod constant sau constant postit, nu issimilar biodisponibilitatea cu administrarea o dată pe zi ofUniphyl (teofilina anhidru comprimat) Comprimate fie dozat în dimineața sau seara.odată ce teofilina intră în circulația sistemică, aproximativ 40% se leagă de proteinele plasmatice, în special de albumină., Teofilina nelegată distribueșteîn apa corpului, dar distribuie slab în grăsimea corporală. Aparent volumul de distribuție al teofilinei este aproximativ0, 45 L/kg (interval 0,3-0,7 l/kg) pe baza greutății corporale ideale. Teofilina trece liber prin placentă, în laptele matern și în lichidul cefalorahidian (LCR). Concentrațiile de teofilină din salivă aproximează concentrațiile serice nelegate, dar nu sunt fiabile pentru monitorizarea de rutină sau terapeutică, cu excepția cazului în care se utilizează tehnici speciale., O creștere în volum de distribuție de teofilină,în principal ca urmare a reducerii în legarea de proteinele plasmatice, are loc în prematureneonates, pacienții cu ciroză hepatică, uncorrectedacidemia, la vârstnici și la femei în timpul al treilea trimestru de sarcină. Insuch cazuri, pacientul poate prezenta semne de toxicitate attotal (legat+unbound) concentrațiile plasmatice de teofilină în therapeuticrange (10-20 mcg/mL) din cauza concentrații crescute din punct de vedere farmacologic active nelegate de droguri., În mod similar, un pacient cu decreasedtheophylline obligatorii pot avea un sub-terapeutice totaldrug de concentrare în timp ce din punct de vedere farmacologic active nelegat de concentrare isin intervalul terapeutic. Dacă se măsoară numai concentrația totală de serteofilină, aceasta poate duce la o creștere inutilă și potențial periculoasă a dozei. La pacienții cureducerea legării de proteine, măsurarea concentrării de teofilină serică nelegată asigură un mijloc mai sigur de dozajajustare decât măsurarea concentrației totale de teofilină serică.,În general, concentrațiile de teofilină nelegată trebuie să fiemenținute în intervalul 6-12 mcg/mL.metabolizare

după administrarea orală, teofilina nu suferă nicio eliminare măsurabilă la primul pasaj hepatic. La adulți și copii cu vârsta peste un an,aproximativ 90% din doză este metabolizată în ficat. Biotransformarea are loc prin demetilare la 1-metilxantină și 3-metilxantină și hidroxilare la acid 1,3-dimetiluric.1-metilxantina este hidroxilată în continuare, prin xantinoxidază, la acidul 1-metiluric. Aproximativ 6% dintr-o doză de teofilină este N-metilatto cafeină., Teofilina demetilarea a 3-methylxanthineis catalizată de citocromul P-450 1A2, în timp ce citocromilor P-450 2E1 și P-450 3A3catalyze hidroxilare la 1,3-dimethyluricacid. Demetilarea la 1-metilxantină pare a fi catalizată fie de cytochromeP-450 1A2 sau o strâns legate citocromului.La nou-născuți, N-demetilarea cale este absent în timp ce funcția de thehydroxylation cale este semnificativ deficit. Activitatea acestor căi crește încet până la niveluri maxime cu vârsta de un an.,cofeina și 3-metilxantina sunt singurii metaboliți ai teofilinei cu activitate farmacologică. 3-metilxantină are aproximativ o zecime thepharmacologic activitatea de teofilină și concentrațiile serice la adulți withnormal renală sunt < 1 mcg/mL. În patientswith boală renală în stadiu terminal, 3-metilxantină poate acumula la concentrationsthat aproxima unmetabolized theophyllineconcentration. Concentrațiile de cafeină sunt de obicei nedetectabile la adulțiindiferent de funcția renală., La nou-născuți, cofeina se poate acumulala la concentrații care aproximează concentrația de teofilină nemetabolizată și, astfel, exercită un efect farmacologic.atât căile de N-demetilare, cât și cele de hidroxilare ale biotransformării teofilinei sunt limitate la capacitate. Datorită variabilității interindividuale largi a ratei metabolismului teofilinei, neliniaritatea eliminării poate începe la unii pacienți la concentrații serice de teofilină < 10 mcg/mL., Deoarece această neliniaritate determină modificări mai mult decât proporționale ale concentrațiilor serice de teofilină cu modificări ale dozei, se recomandă să se facă creșteri sau scăderi ale dozei în mici trepte pentru a se obține modificările dorite ale concentrațiilor serice de teofilină (vezi dozare și administrare, tabelul VI). Predicția exactă a dependenței de doză a metabolizării teofilinei la pacienți a priori nu este posibilă, dar pacienții cu rate de clearance inițiale foarte mari (adică,, concentrații plasmatice scăzute de teofilină la starea de echilibru la doze peste medie) au cea mai mare probabilitate de a suferi modificări mari ale concentrației serice de teofilină ca răspuns la modificările dozei.la nou-născuți, aproximativ 50% din doza de teofilină este excretată nemodificată în urină. După primele trei luni de viață, aproximativ 10% din doza de teofilină este excretată nemodificată în urină. Restul se excretă în urină în principal sub formă de acid 1,3-dimetiluric (35-40%), acid 1-metiluric (20-25%) și 3-metilxantină (15-20%)., De când teofilina este eliminată sub formă nemodificată în urină și de metaboliți activi de teofilină (de exemplu, cofeina, 3-metilxantină) nu se acumulează la niveluri semnificative din punct de vedere clinic, chiar și în fața boală renală în stadiu terminal, nici o ajustare a dozei de insuficiență renală este necesară în adulți și copii > vârsta de 3 luni., În schimb, fracțiunea mare din doza de teofilină excretată în urină sub formă de teofilină și cafeină nemodificate la nou-născuți necesită o atenție deosebită reducerii dozei și monitorizării frecvente a concentrațiilor serice de teofilină la nou-născuții cu funcție renală redusă (vezi avertismente).

concentrațiile serice la starea de echilibru

după doze multiple de teofilină, starea de echilibru este atinsă în 30-65 ore (în medie 40 ore) la adulți., La starea de echilibru, pe adosage regim cu intervale de 24 de ore, la temperatura medie jgheab concentrationis aproximativ 50% din media peakconcentration, presupunând o teofilină de înjumătățire de 8 ore. Diferența dintre concentrațiile maxime și cele minime este mai mare la pacienții internați cu clearance-ul teofilinei mai rapid. La acești paciențiadministrarea de UNIFIL (tabletă teofilină anhidră) ® poate fi necesară mai frecvent (la fiecare 12 ore).,

Populații Speciale (a se Vedea Tabelul Ifor clearance-ul și timpul de înjumătățire valori)

Geriatrie

clearance-ul teofilinei este redus cu o medie de 30% la adulți vârstnici sănătoși ( > 60 ani) comparativ cu adulții tineri sănătoși. La pacienții vârstnici este necesară o atenție deosebită la reducerea dozei și monitorizarea frecventă a concentrațiilor serice de teofilină (vezi avertismente).

Pediatrie

clearance-ul teofilinei este foarte scăzut la nou-născuți (vezi avertismente)., Clearance-ul teofilinei atinge valori maxime la vârsta de un an, rămâne relativ constant până la vârsta de aproximativ 9 ani și apoi scade lent cu aproximativ 50% până la valorile adulților la vârsta de aproximativ 16 ani. Excreția renală a teofilinei nemodificate la nou-născuți reprezintă aproximativ 50% din doză, comparativ cu aproximativ 10% la copiii mai mari de trei luni și la adulți. La pacienții pediatrici este necesară o atenție deosebită la selectarea dozei și monitorizarea concentrațiilor serice de teofilină (vezi avertismente și dozare și administrare).,diferențele de gen în clearance-ul teofilinei sunt relativ mici și este puțin probabil să aibă semnificație clinică. Cu toate acestea, reducerea semnificativă a teofilinei a fost raportată la femei în a 20-a zi a ciclului menstrual și în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină.nu au fost studiate diferențele farmacocinetice ale clearance-ului teofilinei în funcție de rasă.

insuficiență renală

doar o mică parte, de exemplu,, aproximativ 10% din doza de teofilină administrată este excretată nemodificată în urină a copiilor mai mari de treiluni de vârstă și adulți. De când teofilina este eliminată sub formă nemodificată în urină și de metaboliți activi de teofilină(de exemplu, cofeina, 3-metilxantină) nu se acumulează clinic significantlevels chiar și în fața insuficiență renală în stadiu terminal, nu dosageadjustment de insuficiență renală este necesară în adulți și copii > 3luni., În schimb, aproximativ 50% din doza administratădoza de teofilină este excretată nemodificată în urină la nou-născuți. Atenție la reducerea dozei și monitorizarea frecventă a concentrațiilor serice de teofilină sunt necesare la nou-născuții cu funcție renală redusă (vezi avertismente).clearance-ul teofilinei este scăzut cu 50% sau mai mult la pacienții cu insuficiență hepatică (de exemplu, ciroză, hepatită acută, colestază)., Carefulattention la reducerea dozei și monitorizarea frecventă a ser theophyllineconcentrations sunt necesare la pacienții cu număr redus hepaticfunction (a se vedea AVERTISMENTE).

insuficiență cardiacă congestivă (ICC)

clearance-ul teofilinei este scăzut cu 50% sau mai mult la pacienții cu ICC. Gradul de reducere a clearance-ului teofilinei la pacienții cu ICC pare să fie direct corelat cu severitatea afecțiunii cardiace. Deoarece clearance-ul teofilinei este independent de fluxul sanguin hepatic, reducerea clearance-ului pare să se datoreze mai degrabă funcției hepatocitare afectate decât perfuziei reduse.,La pacienții cu ICC este necesară o atenție deosebită la reducerea dozei și monitorizarea frecventă a concentrațiilor de serteofilină(vezi avertismente).

fumători

fumatul de tutun și marijuana pare să crească clearance-ul teofilinei prin inducerea căilor metabolice. Clearance-ul teofilinei a crescut cu aproximativ 50% la fumătorii de tutun adulți tineri și cu aproximativ 80% la fumătorii de tutun vârstnici, comparativ cu subiecții nefumători. De asemenea, sa demonstrat expunerea pasivă la fumcrește clearance-ul teofilinei cu până la 50%.,Abstinența de la fumat timp de o săptămână determină o reducereaproximativ 40% în clearance-ul teofilinei. Atenție deosebită la reducerea dozei și monitorizarea frecventă a concentrațiilor serice de teofilină sunt necesare la pacienții care renunță la fumat (vezi avertismente).S-a demonstrat că utilizarea gumei de nicotină nu are niciun efect asupra clearance-ului teofilinei.febra, indiferent de cauza care stă la baza acesteia, poate scădea clearance-ul teofilinei. Amploarea și durata febrei par a fi corelate directla gradul de scădere a clearance-ului teofilinei., Date exacte lipsesc,dar o temperatură de 39°C (102°F) timp de cel puțin 24 de ore isprobably necesar pentru a produce o creștere semnificativă clinic a serumtheophylline concentrații. Copiii cu rate rapide oftheophylline clearance-ul (de exemplu, cei care au nevoie de o doză care este substantiallylarger decât media pentru a realiza atherapeutic vârf seric de teofilină de concentrare atunci când afebrile) poate fi atgreater risc de efecte toxice la scăderea clearance-ului duringsustained febră., Este necesară o atenție deosebită la reducerea dozei și monitorizarea frecventă a concentrațiilor de ser de teofilină la pacienții cu febră susținută (vezi avertismente).alți factori asociați cu scăderea clearance-ului teofilinei includ al treilea trimestru de sarcină, sepsis cu insuficiență multiplă de organ și hipotiroidism. La pacienții cu oricare dintre aceste afecțiuni este necesară o atenție deosebită la reducerea dozei și monitorizarea frecventă a concentrațiilor serice de teofilină (vezi avertismente)., Alți factori asociați cu clearance-ul crescut al teofilinei includ hipertiroidismul și fibroza chistică.

Studiile Clinice

La pacienții cu astm cronic,inclusiv la pacienții cu astm bronșic sever care necesită corticosteroizi inhalatori oralternate-zi corticosteroizi pe cale orală, de multe clinicalstudies au arătat că teofilina scade frecvența și severitatea ofsymptoms, inclusiv exacerbări nocturne, anddecreases la „cât este necesar” utilizarea de inhalare beta-2 agoniști., Teofilina a demonstrat, de asemenea, că reduce nevoia de cursuri scurte de prednison zilnic pentru ameliorarea exacerbărilor obstrucției căilor respiratorii care nu răspund la bronhodilatatoare la astmatici.

La pacienții cu chronicobstructive boli pulmonare (BPOC), studiile clinice au arătat thattheophylline scade dispneea, air trapping, munca ofbreathing, și îmbunătățește contractilitatea de diafragmatica muschii cu mic orno îmbunătățirea funcției pulmonare măsurători.