en 1807, el presidente Jefferson nombró a Clark como el general de brigada de la milicia en el territorio de Luisiana, y el agente estadounidense para Asuntos Indios. En ese momento, el comercio era un objetivo importante y los Estados Unidos establecieron el sistema de fábrica. El gobierno y sus designados autorizaron a los comerciantes a establecer puestos comerciales en territorio Nativo Americano. Las relaciones con los nativos americanos se manejaron en lo que se convirtió en el Departamento de guerra. Clark establecer su sede en saint Louis, Missouri, donde viviría el resto de su vida.,
allí se convirtió en miembro de los masones, un grupo secreto fraternal. Los registros de su iniciación no existen, pero el 18 de septiembre de 1809, la Logia de San Luis no.111 emitió un certificado de viaje para Clark.
Como recompensa por sus contribuciones durante su expedición al Pacífico, Lewis y Clark recibieron posiciones gubernamentales. Jefferson nombró a Meriwether Lewis gobernador territorial de la alta Luisiana, Comandante en jefe de la milicia y Superintendente de Asuntos Indios., Aunque estaba a cargo de los Asuntos Indios, Clark estaba bajo la supervisión del Gobernador del territorio de Luisiana. El gobernador tenía la última palabra sobre todas las decisiones adoptadas en el territorio. Aunque Clark tenía deberes principales en el trato con los Nativos Americanos, «El gobernador territorial tenía el título de superintendente ex officio de Asuntos Indios.
Las experiencias de Clark durante su expedición a través del continente le dieron las herramientas para ser el candidato ideal para un diplomático para los Nativos Americanos., Esos fueron los motivos de Jefferson detrás de dar a Clark estos deberes, aunque no sería hasta la presidencia de Madison que el título de Clark se hizo oficial. El presidente James Madison nombró a Clark como gobernador territorial de Missouri y, por lo tanto, Superintendente ex officio de Asuntos Indios en esa región, durante los veranos de 1808 y 1813. En el período anterior, Clark realizó los mismos deberes que tendría si tuviera el título. Durante los años en que Clark ocupó el cargo bajo el gobernador Lewis, estuvo continuamente involucrado en la toma de decisiones con él. Clark fue consultado sobre los asuntos sobre una base regular., En Luisiana y Missouri, Clark sirvió al gobierno de los Estados Unidos por el período más largo de la historia como diplomático para los pueblos Nativos Americanos.
la diplomacia India ocupó gran parte del tiempo de Clark; el obediente soldado y burócrata nunca vaciló en su compromiso con una agenda nacional expansionista que esperaba que los indios entregaran sus tierras, abandonaran sus formas tradicionales y aceptaran los dictados del gobierno de Estados Unidos. Pero era consciente de las consecuencias y demostró una preocupación genuina por la difícil situación de los indígenas indigentes cada vez más amenazados de extinción., Las expediciones y el asentamiento fronterizo de Clark le dieron puntos de vista y sentimientos únicos hacia los Nativos Americanos. Sentía como si tuviera una mano firme cuando tenía que hacerlo, pero al mismo tiempo tenía pasión por ellos como personas que aún merecían derechos. A veces se decía que era demasiado compasivo. Clark tomó su posición como una de extrema importancia no solo para el Gobierno de los Estados Unidos, sino también para el pueblo nativo americano.
Clark reconoció el nacionalismo de los indios, su historia, idioma, cultura y territorio y negoció tratados entre las diversas naciones y la suya., Trató de proteger a los indios y preservar su cultura al eliminarlos de las influencias de la sociedad blanca, proporcionándoles inoculaciones para salvar vidas, pintando sus retratos y montando un museo de artefactos Indios. Al mismo tiempo, eliminó a los indios de sus tierras ancestrales; alentó a los programas federales de «civilización» y «Educación» para cambiar los estilos de vida nativos, las creencias religiosas y las prácticas culturales; y generalmente promovió los intereses de los ciudadanos estadounidenses por encima de las necesidades y deseos de los indios.,
durante la Guerra de 1812, Clark dirigió varias campañas, entre ellas en 1814, una a lo largo del río Mississippi, hasta La Prairie du Chien-área. Estableció el efímero Fort Shelby, el primer puesto en lo que hoy es Wisconsin. Pronto, el puesto fue capturado por los británicos. Cuando se formó el territorio de Misuri en 1813, Clark fue nombrado gobernador por el Presidente Madison. Fue reelegido para el cargo por Madison en 1816, y en 1820 por el Presidente Monroe.
William Clark compareció ante el juez de la Corte Suprema John B. C. Lucas en St., Luis el 6 de julio de 1813, para prestar juramento como gobernador del territorio de Misuri. El camino de Clark a un nombramiento gubernatorial fue largo y complejo. Tras el nombramiento de Lewis por Jefferson, Clark lo respaldó y a veces ocupó el papel de gobernador sin ocupar un cargo oficial, debido a las complicaciones de Lewis en la vida, ya fuera deuda, soledad o bebida. A la muerte de Lewis en 1809, Clark se negó a asumir el cargo por diversas razones.
para cuando fue nombrado gobernador, Clark apreciaba sus propias capacidades y las abrazaba en lugar de rechazarlas., cuando asumió el cargo, Estados Unidos estaba involucrado en la Guerra de 1812 con los británicos. Clark temía la influencia que los británicos tendrían sobre los Nativos Americanos. Las tácticas Británicas incluirían el uso de indios como aliados en la lucha contra los Estados Unidos. A cambio de la victoria británica, Los Indios podrían continuar ocupando sus tierras actuales o recibir tierras que les fueron arrebatadas previamente por el Gobierno de los Estados Unidos. Clark ocupó el cargo durante los siguientes siete años hasta que fue expulsado del cargo en 1820, en la primera elección después de que Missouri se convirtiera en un estado., Fue derrotado por Alexander McNair.
en 1822, Clark fue nombrado superintendente de Asuntos Indios por el presidente James Monroe, una nueva posición creada por el Congreso después de que el sistema de fábrica fuera abolido. Clark sirvió en esa posición hasta su muerte; su título cambió con la creación de la Oficina de Asuntos Indios en 1824 y finalmente la Oficina de Asuntos Indios en 1829, ambos dentro del Departamento de guerra. De 1824 a 1825, fue nombrado además agrimensor general de Illinois, Missouri y el territorio de Arkansaw., Fue en esta época que Clark recibió una rara pipa para fumar o calumet como regalo de un jefe Potowatomi en Missouri. La pipa se conserva en la colección del Museo Británico.
como Superintendente de Asuntos Indios, Clark era el hombre más importante en Asuntos Indígenas Americanos al oeste del Mississippi. Como superintendente en San, Louis, Clark asumió algunos deberes adicionales: emitió licencias y concedió pasaportes a comerciantes y viajeros; proporcionó pagos por lesiones e injusticias tanto a blancos como a Indios; invocó la fuerza militar para arrestar a los infractores; impidió o puso fin a las hostilidades entre tribus; eliminó a personas no autorizadas del país indio o confiscó sus propiedades; estableció, marcó y inspeccionó fronteras; distribuyó anualidades y se aseguró de que se entregaran las disposiciones del Tratado; y llevó a cabo consejos de tratados., De los cuatro superintendentes de Asuntos Indios, los otros eran los gobernadores de los territorios de Michigan, Florida y Arkansas; Clark tenía con mucho la Superintendencia más grande.
aunque Clark trató de mantener relaciones pacíficas con las naciones indígenas y negoció tratados de paz, estuvo involucrado en la política de expulsión de indios del presidente Andrew Jackson. Esto incluía «su deber de supervisar la remoción». Logró represalias contra Black Hawk y los aliados con él en la Guerra Black Hawk, cuando surgieron las hostilidades entre ellos y los estadounidenses., Clark emitió «una orden de exterminio», que dio a Lewis Cass, un hombre que jugó un papel central en la política de eliminación de Jackson.
Clark creía en la ideología Jeffersoniana en la que la asimilación sería el mejor curso de acción para los Nativos Americanos. Sin embargo, al final, la reubicación de los indios de sus tierras nativas se convirtió en el objetivo principal del Gobierno. La posición del gobierno de Clark en los asuntos de los Nativos Americanos lo mantuvo a la vanguardia de innumerables reubicaciones., Expresó su simpatía por las tribus desarraigadas y promovió sus intereses tal como él los entendía, sin embargo, estuvo de acuerdo con la política de desalojo de indios y la aplicó, negociando 37, o una décima parte, de todos los tratados ratificados entre los indios americanos y los Estados Unidos. A lo largo de su carrera, millones de acres pasaron de la propiedad India a la Estadounidense a través de la mano de Clark.