INTRODUÇÃO
Em geral, o transplante renal (Tx) é o tratamento de escolha para o avançado de doença renal crônica (DRC) pacientes, mas a escassez de órgãos disponíveis para uma população com alta comorbidade, principalmente doenças cardiovasculares e comorbidades relacionadas à uraemic estado, pode aumentar significativamente a mortalidade em pacientes que são candidatos-Tx1,2., De facto, os estudos observacionais num grande número de doentes demonstraram um aumento significativo da mortalidade dos doentes na lista de espera (LM) para Tx relativamente àqueles que receberam um enxerto renal 3. Este é atualmente um problema de saúde, dado o aumento gradual de pacientes com DRC incidentes e prevalentes elegíveis para terapia de substituição renal, em comparação com um nível fixo de atividade Tx nos últimos anos, como tem sido observado em dados recentes fornecidos pelo registro americano 4., Como resultado, o número de pacientes na WL permaneceu estável na última década, experimentando um ligeiro aumento nos últimos dois ou três anos, apesar de um esforço determinado para aumentar a atividade do Tx5. Especificamente, de acordo com dados da Organização Nacional de transplantação, apenas 60% dos pacientes espanhóis prevalentes na LMA tinham recebido um Tx em dezembro de 20126., Devemos acrescentar a isso o aumento significativo na proporção de pacientes com CKD avançada secundária a condições com alta co-morbilidade, tais como diabetes e hipertensão arterial,que poderia desencadear as taxas de mortalidade na WL4, 5.,elementos sobre a mortalidade em pacientes no WL, estudar: 1) a magnitude do problema e a importância de alguns dados epidemiológicos; 2) mortalidade fatores de risco em pacientes no WL e as barreiras que existem para acessar Tx que pode indiretamente aumentar a mortalidade nesta população; 3) avaliação do risco de morte em pacientes de diálise de comorbidade; e 4) avaliação da mortalidade em WL através de uma análise de regressão de riscos competitivos e a criação de um composto modelo de risco que inclui comorbidade e de outros fatores relacionados ao uraemic estado estimado no início de diálise.,os doentes com DRC têm mortalidade significativamente mais elevada do que a população em geral e do que os doentes com um enxerto renal funcional, e este efeito é acentuado em indivíduos com mais de 65 anos de idade 7,8. Focando-se nos doentes que são candidatos a Tx, Estudos Longitudinais demonstraram que a mortalidade global nos doentes com LM é significativamente superior à dos doentes com transplantes, independentemente do tipo de Tx, embora estas diferenças sejam observadas para além do terceiro mês após o Tx9., Uma situação semelhante é observada em doentes idosos (>65 anos de idade), independentemente do risco cardiovascular e do tipo de Tx (padrão ou com critérios expandidos) 10. A taxa de mortalidade anual varia entre 5% e 10%, mas aumenta muito na população mais velha. Especificamente, quase 50% dos pacientes com mais de 60 anos de idade que são candidatos a Tx nos Estados Unidos morrem durante o LM antes de receber um enxerto renal., Uma taxa global de mortalidade semelhante (≈10%) é constantemente observada em doentes espanhóis em diálise, nos quais uma proporção não negligenciável morre durante a terapêutica com WL6. E, como esperado, a causa de morte mais comum nestes pacientes durante o primeiro ano de terapêutica de substituição renal é a doença cardiovascular, seguida de complicações de infecção. Especificamente, a doença cardíaca isquémica, a disfunção ventricular e o acidente vascular cerebral,seguida de co-morbilidade infecciosa, são as causas de mortalidade mais prevalentes em doentes em diálise no que diz respeito a indivíduos sem DRC5, 12.,existem poucas condições clínicas que agrupam tantos factores de risco como a uremia. Embora os fatores de risco inerentes ao uraemic estado e de outros emergentes fatores não relacionados diretamente com urémicas foram identificados, tais como a idade e tradicionais fatores de risco cardiovasculares, tais como a diabetes ou a hipertensão arterial, elas desempenham um papel decisivo no aumento do risco de morte, no quadro de uma população idosa com maior comorbidity12., A este respeito, os dados do registo Americano mostram que a idade e a diabetes aumentam significativamente o risco de morte em doentes em diálise, particularmente nos que regressam do transplante, nos quais as complicações cardiovasculares e as infecções são as principais causas de morte13. Na população europeia, os doentes em diálise
60 anos de idade apresentam uma sobrevivência significativamente menor do que os doentes mais jovens aos 14 anos. Com efeito, o risco de morte nesta população mais velha aumenta significativamente à medida que o seu tempo na terapêutica de substituição renal aumenta 15., Na população americana, alguns factores sociodemográficos (idade, raça ou situação de emprego), que são um fumante, diabetes e co-morbilidade cardiovascular (Doença cardíaca isquémica e doença cerebrovascular e doença vascular periférica), são factores de risco de mortalidade independentes nos doentes em diálise, ajustando-se a outras variáveis clínicas confundidas16. Da mesma forma, estes mesmos factores, para além das perturbações psiquiátricas e de uma história de neoplasia, estão também associados a um maior risco de mortalidade na população europeia de diálise 14., Nesta linha, um estudo observacional em um grande número de pacientes, mostrou que a doença vascular periférica (PVD) foi muito prevalente na população submetida à diálise, particularmente em pacientes diabéticos (48%) e conferiu de três vezes mais risco de mortalidade do que aqueles que não têm isquémica transtornos em sua parte inferior limbs17. Este facto foi subsequentemente confirmado no estudo HEMO, no qual os doentes com PVD mais grave apresentaram uma maior taxa de mortalidade global e cardiovascular 18., Para complicar ainda mais esta situação, a co-morbilidade pode progredir ao longo do tempo em doentes hemodializados, incluindo os que se encontram na LMA. A este respeito, um estudo observacional realizado em doentes de hemodiálise em Taiwan demonstrou que a prevalência de co-morbilidades incluídas no Índice de co-morbilidade de Charlson (ICC) aumentou de forma alarmante durante os primeiros três anos de dialisa19. Por conseguinte, quanto mais elevada for a co-morbilidade, mais baixas são as probabilidades de serem avaliadas e incluídas na LMA, como foi demonstrado em estudos observacionais através de análises de sensibilidade e especificidade 20.,
Além disso, a perda de peso significativa (>5kg) ou índice de massa corporal (IMC) de 2 em pacientes no WL têm sido associados com um aumento significativo da mortalidade (20%), possivelmente devido a uma hypercatabolic inflamatória state21. Ao mesmo tempo, um IMC elevado (>25kg/m2 em fêmeas ou >35kg/m2 em machos) em pacientes na LM é uma barreira ao acesso ao Tx22. A maioria das diretrizes da prática clínica recomendam que os doentes obesos atinjam um IMC de cerca de 30kg/m2 antes do Tx23,24., Em geral, isto conduz à exclusão temporária do LMA e a um período mais longo de diálise para pacientes obesos, resultando num potencial aumento da morbilidade e mortalidade nesta população25.da mesma forma, nos candidatos a Tx pode haver uma elevada prevalência de indicadores de saúde suboptimais, recentemente estabelecidos pelas autoridades de saúde Americanas (County Health Rankings Web Site. 2011., http://www.countyhealthrankings.org), tais como o baixo peso ao nascer, tabagismo, obesidade, deterioração mental, a falta de atividade física ou de baixa renda, e, como tal, a soma desses inadequada de indicadores de saúde pode aumentar o risco de mortalidade WL ou, pelo menos, determinar temporária ou definitiva exclusão do WL26,27.outros factores inerentes ao processo urémico podem também envolver um maior risco de mortalidade em doentes dialisados, incluindo os que se encontram em diálise., Um estudo recente de coorte observacional demonstrou que a hemodiálise aumentou o risco de morte em relação à diálise peritoneal, ajustando-se para uma análise de propensão28. De acordo com isto, um estudo longitudinal subsequente do mesmo grupo demonstrou que o excesso de mortalidade em doentes hemodializados foi observado principalmente em doentes com um cateter venoso central (CVC) no início da terapêutica de substituição renal, ajustando-se novamente para factores de confusão como a idade ou comorbidade29. De facto, Lorenzo et al., num elegante estudo observacional multicêntrico demonstrou que o CVC e o início não programado da diálise estavam associados a um aumento significativo da mortalidade em doentes em hemodiálise incidente e que estas condições tinham efeitos sinérgicos na diminuição da sobrevivência 30. Um estudo subsequente em milhares de doentes em hemodiálise incidente confirmou que a presença de um CVC era um factor de risco importante para a mortalidade de qualquer causa, incluindo mortalidade cardiovascular, na população americana 31.,as transfusões sanguíneas de
em doentes com LME podem resultar num maior risco de sensibilização (20%) quando o doente recebe um enxerto, através da criação de antibodies32 anti-HLA. Isto pode, obviamente, prolongar o tempo de uso da palavra e favorecer futuras co-morbilidades. Da mesma forma,a gestão clínica de infecções virais hepatotrópicas ou infecção com o vírus da imunodeficiência humana em pacientes de diálise geralmente requerem um diagnóstico complexo e abordagem terapêutica que pode ser uma barreira temporária para o acesso rápido a Tx23,24,33, 34.,outros factores sociodemográficos podem representar barreiras para o acesso à Tx, o que aumenta os tempos na LV e favorece o aparecimento potencial de outras co-morbilidades não desejáveis durante o tempo de diálise., Especificamente, vários estudos observacionais têm mostrado que females35, pacientes que vivem na zona rural areas36 ou que vivem longe do transplante centre37, solteiro patients38 ou não-Caucasiano indivíduos ou economicamente desfavorecidos, indivíduos sem a devida cobertura de seguro de saúde são menos propensos a ser incluído no WL39,40, que, sem dúvida, demonstra a desigualdade de algumas políticas de atenção à saúde. Por último, o próprio hospital pode constituir um obstáculo ao acesso à Tx., Pacientes de hospitais com alta atividade de Tx têm uma maior probabilidade de serem incluídos no WL do que aqueles sem esta atividade de saúde 41. Como resultado, as expectativas de sobrevivência para os doentes com LM nos hospitais com elevada actividade de Tx são significativamente mais elevadas do que as dos doentes de outros hospitais com baixa taxa de Tx42. Além disso, observou-se recentemente que as unidades de diálise privadas podem atrasar a inclusão na LM e o acesso à Tx em comparação com as unidades de diálise nos centros de saúde públicos ou sem fins lucrativos 43.,em qualquer caso, alguns dos critérios dos profissionais de saúde para a escolha de um candidato para o WL são imprecisos (esperança de vida, adesão ao tratamento, factores sociais, etc.) e pode causar um grande desequilíbrio no acesso ao Tx e desconfiança na população em geral. Como tal, foram desenvolvidas Diretrizes de prática clínica que propõem recomendações para a avaliação e aceitação de pacientes que são candidatos a Tx23,24,34. Embora as orientações tenham limitações, podem contribuir para equilibrar a equidade individual com os juros e a eficácia para a comunidade em geral.,no entanto, pode haver uma elevada sobreposição no perfil de risco dos doentes em diálise que estão na lista de espera Tx e dos que não estão. Um estudo longitudinal realizado em uma população norte-Americana mostrou que um terço (34%) dos pacientes no transplante de WL durante o primeiro ano em que, aparentemente, tinha baixa comorbidade tinha uma esperança de vida inferior a cinco anos (média de tempo de sobrevivência 3,8 anos); pelo contrário, 33% dos pacientes que não estão na lista para Tx e que presumivelmente tinham maior comorbidade tinha uma projeção da expectativa de vida >5 anos (mediana de sobrevida de 6,6 anos)., Por outras palavras, muitos doentes em diálise não incluídos na LMA apresentaram sobrevivência superior à de alguns doentes que foram incluídos precocemente, durante o primeiro ano de terapêutica de substituição renal16.a avaliação do risco de morte em diálise nestas instalações, a previsão da mortalidade e co-morbilidade pode ser crucial nos doentes com LME para a tomada das melhores decisões. Por outras palavras, nestes pacientes devemos avaliar com precisão o risco de morte para podermos dar prioridade ou atribuir correctamente um Tx.,individualmente, qualquer medida de sobrevivência variável preditiva ou subordinada pode determinar o prognóstico de uma condição clínica, mas a capacidade de previsão pode ser otimizada usando muitos preditores ou medidas subordinadas agrupadas em índices de co-morbilidade (IC).uma das primeiras abordagens na busca de um IC sistemático na população urémica data de 1982, quando um estudo elegante de Hutchison et al., usando a idade, a presença de diabetes e a insuficiência ventricular esquerda como condições de co-morbilidade, preparou um IC usando um modelo matemático44., Desde então, vários IC têm sido aplicados na população urémica com resultados satisfatórios em termos de sua capacidade de previsão de mortalidade (Tabela 1). Alguns deles são baseados na população em geral, tais como o índice de conviver diseases45 ou o CCI46, e outros são recém-criado a partir de comorbidades e outras variáveis relacionadas com o uraemic state47-58. Todos prevêem o risco de morte em diálise com uma elevada taxa de Concordância e foram validados internamente ou externamente, em diferentes populações, mas a maioria não tem uma análise de mortalidade realizada exclusivamente em pacientes na WL., A título de exemplo, num estudo canadiano em que foram recrutados 882 doentes, foi criado um sistema de pontuação do risco de mortalidade utilizando uma análise de regressão logística multivariada a partir da idade e outras situações comorbidas, tais como disfunção ventricular, desnutrição, PVD e neoplasia. Neste sistema, à medida que a pontuação aumentava, a probabilidade de morte aumentava48. No entanto, o tamanho da amostra e a falta de aleatorização da amostra podem ter criado um viés de sobrestimação neste índice, o que limita a sua capacidade preditiva., Mais recentemente, foram criados modelos de previsão da mortalidade, após a aleatorização da amostra em duas subpopulações, com as variáveis que na população modelo estavam associadas a um maior risco de morte (idade, avaliação subjetiva pelo nefrologista, demência, PVD, nível de albumina e comorbidade)52,53. No entanto, isto foi feito em populações de doentes hemodialisados que incluíram principalmente candidatos não-Tx., Com esta idéia, um estudo Canadense desenvolveu um modelo para predizer mortalidade em três grupos de pacientes (pacientes no WL, pacientes com uma Tx de um doador falecido, e os pacientes com Tx de um doador vivo), a partir de um grande número de pacientes incluídos Americana de banco de dados (n=169,393). Após a aleatorização da amostra em duas subpopulações, foi obtida uma pontuação para cada variável a partir de uma análise multivariada da Cox, obtendo uma pontuação de risco total para cada doente, que previu a probabilidade de morte após cinco anos 54., Por outras palavras, à medida que a pontuação de risco aumenta, o risco de morte nestes doentes aumenta exponencialmente, incluindo os doentes com LMA. No entanto, outros fatores de risco inerentes à uremia não foram implementados, tais como o tipo de diálise, Tx anterior ou ter um CVC no início da diálise, entre outros.
a ICC foi validada na população em geral e em doentes urémicos como uma ferramenta útil para prever o risco de mortalidade46, particularmente quando são comparados com outros IC validados em doentes renais, tais como o índice Khan, o índice Davies ou o índice van Manen50,59., O ICC atribui uma determinada pontuação a cada Co-morbilidade, incluindo a idade (a partir de 40 anos de idade, um ponto é atribuído para cada década). Assim, quando há maior Co-morbilidade, a pontuação aumenta e o risco de mortalidade aumenta (Tabela 2). Este índice pode ser aplicado universalmente para predizer mortalidade em pacientes no WL, mas não incorpora outras mortalidade fatores de risco inerentes ao uraemic estado que poderiam ter um impacto negativo sobre a sobrevivência, tais como a presença de um CVC, cedo ou tarde, encaminhamento ao nefrologista, o desemprego, tempo em diálise ou anterior transplante.,
no entanto, existe informação limitada sobre a utilização do IC e de outros factores comorbidos inerentes à uremia na prática clínica para a previsão da mortalidade em doentes que são candidatos a Tx. Por conseguinte, foi relevante conhecer o impacto conjunto da co-morbilidade incluído na ICC e outros factores comorbidos na mortalidade em doentes urémicos na LMT.,
COMPOSTO MODELO de RISCO PARA PREDIZER MORTALIDADE USANDO RISCOS competitivos
Com estas premissas, podemos identificar mortalidade, fatores de risco, através da CI pontuação e comorbidade com outros fatores inerentes à urémicas em 22,497 pacientes em terapia de reposição renal que foram incluídos no Registo Andaluz de Rim de Pacientes entre dezembro de 1983 e julho de 2012. Após a exclusão de 18.560 doentes que nunca foram candidatos a Tx e a doentes pediátricos (n=86), analisámos uma amostra final de 3851 doentes (20% do total) que foram inicialmente avaliados como candidatos a Tx (Figura 1)., Destes, 1876 permaneceu no WL na época de seu último seguimento e 1975 tinha recebido um Tx funcional e nunca voltou à diálise, sendo censurado na análise inicial.
As variáveis utilizadas nas análises de sobrevivência incluídos os dados clínicos e demográficos, o CCI pontuação e comorbidade com outros fatores inerentes à uraemic estado não incluído no CCI, tais como a presença de um CVC, anterior transplante, situação de emprego, do final do encaminhamento ao nefrologista, tempo em diálise, o método de diálise, o ano de inclusão e de todas as causas de morte., A sobrevivência no WL foi avaliada utilizando um modelo convencional de regressão proporcional à Cox e uma análise de regressão de riscos competidos60. Um evento concorrente é aquele que modifica ou impede que o evento de interesse (mortalidade) ocorra. Na estimativa da sobrevivência dos doentes com LMA, receber um Tx funcional é um evento concorrente. Nestes casos, a probabilidade de ocorrência do evento de interesse pode ser sobrestimada, particularmente na presença de muitos riscos competitivos, como ocorre em pacientes na WL61., Por conseguinte, a estimativa da sobrevivência dos doentes na lm foi avaliada por um modelo de regressão de risco Concorrente devido à presença de muitos eventos concorrentes como na nossa população (51% receberam um Tx). Uma característica importante deste método é que os indivíduos que experimentam um episódio concorrente permanecem no grupo de risco (em vez de serem censurados), apesar de já não estarem em risco do evento de interesse62.,
da Mesma forma, para evitar um viés de confusão devido à indicação, desenvolvemos uma propensão análise através de um modelo de regressão logística multivariada, utilizando como variável dependente o recebimento ou não de um Tx, e como variáveis independentes as variáveis listadas no registro que pode predispor o paciente a receber um Tx, incluindo o ano de inclusão do WL. Desta forma, para cada sujeito, obtivemos uma pontuação que corresponde à probabilidade de receber um Tx baseado nas características demográficas e clínicas dos pacientes., Isso nos permite equilibrar as características clínicas entre aqueles que permaneceram no WL e aqueles que receberam um Tx em cada nível de probabilidade63. A pontuação final foi dividida em quartis propensos que foram introduzidos como covariados nos modelos de sobrevivência multivariados.
o tempo mediano de seguimento foi de 22 meses (intervalo interquartil 12-48 meses) e um total de 446 doentes (24%) morreram enquanto estavam a tomar o LM, sendo a doença cardiovascular a causa mais comum (25%) desta mortalidade., Surpreendentemente, 62% do exito ocorreu nos dois primeiros anos após a inclusão na LM (Figura 2) e uma grande proporção destes pacientes teve maior Co-morbilidade (ICC >3). Em outras palavras, os pacientes que permaneceram mais tempo no WL tiveram menor Co-morbilidade do que aqueles que morreram precocemente. Com efeito, a sobrevivência global de candidatos TX mais jovens (64. O fato de que apenas 7% dos pacientes de diálise com mais de 65 anos de idade nos Estados Unidos recebem transplantes após três anos em terapia de substituição renal suporta esta visão 10., Por outro lado, o tempo em que o WL tem sido documentado como um importante fator associado com a mortalidade em um estudo retrospectivo, pelo Científica do Registro de receptores de Transplante, mas o tempo em que o WL foi estimada indiretamente pela proporção de pacientes que receberam um Tx durante os três primeiros anos do WL e desta vez não foi introduzido nas análises multivariadas, como independente variable42.
O modelo de regressão dos riscos concorrentes mostrou que a idade >50 anos (razão subhazard 1.4, intervalo de confiança 95% 1.1-1.,9), a presença de um CVC no início da terapia de reposição renal (SHR 1.8, 95% CI 1.4-2.2), o desemprego (SHR 1.7, 95% CI 1.3-2.2) e CCI>3 (SHR DE 2,8, IC 95% 2.1-3.7) foram fatores de risco significativamente associados com a mortalidade, o ajuste para outras variáveis de confusão, incluindo a propensão a análise e o ano de inclusão no WL. Em termos quantitativos, o risco de mortalidade aumentou 52% para cada unidade a ICC aumentou quando a pontuação deste índice foi incluída na análise multivariada como uma variável contínua., Foram observados resultados semelhantes quando foram excluídos doentes que estavam temporariamente contra-indicados.por último, foi desenvolvido um modelo de risco composto utilizando factores de risco associados à mortalidade no modelo de regressão de risco concorrente ajustado. Os doentes com LME sem factores de risco foram comparados com os doentes com um ou mais factores de risco, ajustando-se novamente para variáveis confusas. O risco de morte aumentou significativamente a cada nível de risco (Figura 3)., A título de exemplo, a presença de dois factores de risco aumentou o risco de morte em cerca de três vezes, enquanto a combinação de quatro factores aumentou o risco de morte no LM em mais de dez vezes. Por outras palavras, à medida que aumenta o número de factores de risco, aumenta a incidência acumulativa da mortalidade durante o tempo no WL.,com as limitações inerentes aos registos e aos estudos retrospectivos, nos quais não são reconhecidos factores de risco importantes, esta avaliação da mortalidade em doentes com LMA pode ajudar a dar prioridade aos doentes em risco de morte precoce com LMA, a fim de que possam receber um enxerto renal de um dador falecido de idade semelhante. Isto contribuirá, sem dúvida, para melhorar os resultados dos pacientes que são candidatos a um Tx em termos de sobrevivência a longo prazo.,
Agradecimentos
Este estudo foi parcialmente financiado pelo Ministério espanhol de Ciência e Inovação, Instituto de Salud Carlos III (FIS PI10/01020), RETIC RedInRen RD12/0021/0015 e pelo Ministério da Saúde do Governo da Andaluzia (PI-0590/2012). Os autores gostariam de agradecer a todos os membros da Coordenação Regional de transplantes da Andaluzia e a todos os participantes em cada Centro pelo seu apoio na compilação de informação., Da mesma forma, eles querem agradecer ao Departamento de Nefrologia do Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga por sua assistência e Carmen Vozmediano e Armando Torres por seus comentários na preparação do manuscrito. Por último, gostaríamos também de agradecer a Víctor Abraira e Javier Zamora pelo seu aconselhamento estatístico na gestão de dados.
conflitos de interesses
os autores declaram que não têm conflitos de interesses relacionados com o conteúdo deste artigo.,os doentes com ltx têm uma elevada taxa de mortalidade, particularmente mortalidade de origem cardiovascular, em comparação com os que recebem um enxerto renal.existem fatores de risco clássicos inerentes ao processo urémico que aumentam a mortalidade em pacientes candidatos a Tx.os factores demográficos, geográficos, sociais e financeiros podem ser barreiras que limitam o acesso à Tx, aumentam o tempo na WL e permitem o aparecimento de condições de co-morbilidade.,
a Tabela 1., Taxas de co-morbilidade diferentes para a previsão da mortalidade em doentes renais
Tabela 2. Charlson comorbidity index score
a Figura 1. Diagrama de fluxo de pacientes avaliados da Andaluzia Diálise e o Transplante de Registro para a análise da mortalidade na lista de espera
Figura 2.,
a Figura 3.