Fundo

O levonorgestrel‐uterino liberador de entrega (sistema de GNL-IUS) é registrada em mais de 120 países em todo o mundo e considerado como um produto eficaz e seguro de dispositivos de contracepção para até 5 anos, e para o tratamento de várias condições ginecológicas, por exemplo, a menorragia ., Considera-se que as reacções adversas medicamentosas (Rams) mais frequentes dos CNI são irregularidades menstruais e alterações nos padrões hemorrágicos (1). Em contraste com os contraceptivos orais, os efeitos sistémicos do GNL-IUS e as interacções fármaco-fármaco têm sido subestimados na prática clínica durante anos. Devido à libertação localizada do medicamento, os níveis séricos de levonorgestrel no sangue são mais baixos em comparação com outros contraceptivos hormonais, e as RAMs deveriam ocorrer menos pronunciadas ou principalmente nos meses iniciais de Utilização., No entanto, um aumento do risco de cancro da mama (2) e uma evidência emergente em relação às alterações de humor e tentativas de suicídio (3-6) levanta a questão dos efeitos sistémicos clinicamente relevantes e, em particular, psicotrópicos do GNL-IUS. Estudos anteriores investigaram as RAMs apenas durante um período de 3 a 5 anos após a implantação (7-9). Os estudos sobre os procedimentos de remoção e inserção do segundo GNL-IUS centraram-se principalmente nos padrões de hemorragia (10, 11)., Considerando o perfil farmacocinético de GNL-IUS, com um aumento dos níveis séricos dentro das primeiras semanas após a implantação (12), um aumento em ADRs, incluindo sintomas psiquiátricos após a substituição parece plausível, mas relatórios correspondentes são escassos (13).ilustramos o caso de uma mulher de 41 anos que desenvolveu uma síndrome depressiva grave com ataques de pânico e ideações suicidas após inserção do segundo GNL após 5 anos. Estes sintomas foram remidos após a remoção do dispositivo.A dona de casa de 41 anos foi casada durante 20 anos., Após o nascimento de seu filho mais novo há 8 anos, um GNL-IUS (Mirena®) foi escolhido como um método de contracepção de longo prazo, devido à preferência dos pacientes. Note-se que não houve outra indicação ginecológica (por exemplo, menorragia) para a inserção do dispositivo. Com exceção das tarefas diárias envolvendo sua casa e cuidar de seus quatro filhos, não foram relatados fatores psicossociais de estresse. Não houve antecedentes de perturbações psiquiátricas ou de doença geral, nem no passado nem no seio da sua família., O paciente relatou a partir de um ciclo menstrual regular e negado atual ou anterior síndromes pré – ou perimenstruais. Além disso, não houve outra medicação além do GNL-IUS nos últimos anos. Após 5 anos de implantação do primeiro GNL-IUS e aproximadamente 2,5 anos a partir do presente, foi inserido um segundo GNL-IUS. A remoção do primeiro e a inserção do novo GNL-IUS ocorreu no mesmo dia. Nas primeiras semanas após a inserção do segundo dispositivo, ela experimentou uma inquietação psicomotora crescente que foi pronunciada à noite e durante a noite., Ela também relatou episódios de taquicardia e teve um batimento cardíaco irregular. Nos próximos 6 meses, os sintomas pioraram e ela desenvolveu distúrbios do sono, ansiedade durante a noite, instabilidade emocional e ideações suicidas. Ela também relatou queixas somáticas como arrepios, afrontamentos e dor pélvica com intensidade variável. Os exames médicos repetidos efectuados pelo médico de família, incluindo ECG, análises ao sangue (hormonas da tiróide, glucose, parâmetros de infecção, valores do fígado e do rim, electrólitos, hemograma diferencial) não revelaram quaisquer resultados significativos., Um exame cardiológico incluindo ECG a longo prazo, ECG de exercício e ecografia cardíaca revelou extrassístoles supraventriculares sem quaisquer outros achados patológicos. Estes não achados internos e cardiológicos poderiam, no entanto, não acalmar os pacientes se preocupa e não teve impacto no seu bem-estar. Suas ansiedades ainda pioraram com uma frequência aumentada de ataques de pânico, incluindo o medo de desmaiar ou mesmo de morrer e levou a uma chamada de emergência., Devido à dor pélvica, foi realizado um exame reumatológico que incluiu a determinação de auto-anticorpos (anticorpos antinucleares, ANA; anticorpos citoplásmicos anti-neutrófilos, ANCA), mas também sem quaisquer resultados patológicos. Vários exames ginecológicos levaram ao diagnóstico presuntivo de uma síndrome pré-menopausa no contexto de uma menopausa precoce. No entanto, uma vez que os exames somáticos anteriores não revelaram resultados patológicos, foi assumida uma origem mental e recomendado um tratamento psiquiátrico., Neste momento, a duração do sintomático piorou ao longo de 3 anos. A figura 1 mostra um cronograma com informações sobre o curso dos sintomas, os exames realizados e o tratamento.

Figura 1 linha do tempo mostrando o curso de sintomas psiquiátricos, exame somático, o psicofarmacológica, psicoterapia e a inserção, substituição e remoção de GNL-IUS ao longo do tempo., Os exames somáticos incluíram exames ginecológicos, cardiológicos e reumatológicos, como mencionado no texto principal. O tratamento psicoterapêutico incluía cinco consultas de suporte. GNL-IUS, sistema intra-uterino de libertação de levonorgestrel.

Intervenção Terapêutica

devido ao diagnóstico suspeito de uma perturbação depressiva e de ansiedade, o médico de família iniciou um medicamento antidepressivo com sertralina (100 mg OPD) e mirtazapina (7, 5 mg OPD). Este medicamento foi tomado diariamente durante 6 meses. Além disso, lorazepam (0.,5-1 mg) foi prescrito como medicação a pedido. Com a medicação, ela relatou uma pequena melhoria dos distúrbios do sono e de uma remissão de ataques de pânico, mas ainda assim, níveis mais elevados de ansiedade, humor deprimido, inquietação interior, ruminação e instabilidade emocional persistiram. Assim, o paciente consultou um psiquiatra e passou por uma psicoterapia de suporte para cinco sessões no total. Neste momento, medidas subjetivas psicométricas de humor depressivo conduzidas com a depressão de Beck inventory1 (BDI), revelaram uma soma de 42, indicando uma síndrome depressiva grave., Após a psiceducação sobre sintomas depressivos, o psiquiatra informou a paciente sobre a potencial associação entre mudanças de humor e o uso de contraceptivos hormonais. O psiquiatra também recomendou a remoção do GNL-IUS. O ginecologista inicialmente negou a associação potencial entre os sintomas psiquiátricos e o GNL-IUS, uma vez que as mudanças de humor ou ansiedade não foram evidentes durante o primeiro período da contracepção GNL-IUS. No entanto, o GNL-IUS foi removido devido ao pedido do paciente.,

resultado e seguimento

duas semanas após a remoção do GNL-IUS, os sintomas psiquiátricos e, em particular, depressivos melhoraram marcadamente até um índice de somatório BDI de 18, indicando uma síndrome depressiva ligeira, apesar da redução dos antidepressivos. Após mais duas semanas, a medicação antidepressiva foi interrompida. Quatro semanas após a remoção do GNL-IUS, o doente relatou que os sintomas depressivos e a ansiedade se remediaram completamente (BDI sum-score: 6). Num seguimento de 6 e 12 meses, não foram observados sintomas clinicamente relevantes de depressão ou ansiedade (BDI: 2 respectivamente).,

discussão

no caso presente, demonstramos um paciente que desenvolveu sintomas depressivos e ansiedade após a inserção do segundo GNL-IUS. Após a remoção do dispositivo, os sintomas psiquiátricos foram completamente remidos. Estamos cientes de que observamos uma associação temporal que pode não provar a relação causal entre a substituição do GNL-IUS e a síndrome depressiva., Porém, considerando-se os critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS), droga-monitoramento-centro (15), as definições de Edwards e Aronson (16), e o algoritmo de Naranjo (17), um causador de função de GNL-JUS para desenvolver estes sintomas psiquiátricos tem que ser classificado como “possível” ou mesmo como “provável/provável”. Um re-desafio com Mirena® não foi realizado por razões éticas., Apesar da discussão bem conhecida sobre a latência da medicação antidepressiva na qual eles atingem seus efeitos completos (18), pode-se também assumir que a melhoria clínica dos sintomas depressivos em nosso caso foi devido à medicação antidepressiva ou a assistência psicoterapêutica de suporte. Embora não possamos excluir totalmente os efeitos da medicação ou psicoterapia, é de notar que este argumento não é elegível para atenuar a nossa observação do desenvolvimento de sintomas psiquiátricos logo após a inserção do segundo GNL-JUS., No entanto, estamos cientes de que não fomos capazes de identificar a causa exata para a depressão e ansiedade. Embora a remoção do primeiro e a inserção do segundo GNL-IUS ocorreu no mesmo dia, também não podemos excluir totalmente que a remoção do primeiro dispositivo, principalmente, contribuíram para o desenvolvimento de sintomas psiquiátricos, devido às mudanças hormonais, ao invés de que a inserção do segundo dispositivo.,

A literatura recente apoia uma boa avaliação benefício-risco para o GNL-IUS como contracepção com efeitos sistémicos Baixos (19, 20), presumivelmente devido à aplicação local e libertação local de GNL no útero cavum. O uso de GNL-IUS é mesmo recomendado para a contracepção por sociedades profissionais, incluindo a Academia Americana de Pediatria (AAP) e o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) em adolescentes (21, 22).,em contraste com esta recomendação, um estudo de coorte prospectivo a nível nacional na Dinamarca observou um aumento nas tentativas de suicídio e mesmo suicídio associado ao uso de GNL-IUS (3). Notavelmente, o maior risco relativo de tentativa de suicídio foi encontrado para as mulheres adolescentes e aumentou para dois meses após a inserção do GNL-IUS em comparação com aqueles que nunca tinham usado contracepção hormonal (3)., De acordo com estes resultados, um estudo recente do registo nacional Dinamarquês analisou os registos de mais de um milhão de mulheres e observou que o uso de GNL-IUS estava associado ao uso antidepressivo subsequente e ao primeiro diagnóstico de depressão (4). Além disso, um estudo de cohort que investigou as RAMs psiquiátricas associadas ao GNL-IUS na prática geral do Reino Unido encontrou associações significativas entre a exposição ao levonorgestrel e registos de ansiedade e perturbações do sono (6).,assim, a nossa observação está de acordo com estudos anteriores relatando uma carga de sintomas afetivos em Usuários de GNL-IUS, sugerindo um risco 34% maior de depressão em mulheres usando o GNL-IUS (4). O mecanismo potencial subjacente pode basear-se numa sensibilização mediada centralmente da resposta do eixo autónomo e hipotalâmico-hipofisário-supra-renal com aumento das taxas cardíacas e níveis de cortisol mais elevados, mesmo quando comparado com os contraceptivos orais, a espiral de cobre ou um ciclo natural (5)., Note-se que as mulheres que escolhem o GNL-IUS desconhecem, na sua maioria, o potencial para o desenvolvimento de sistemas de humor e estas Rams raramente são comunicadas rotineiramente pelos médicos. Além disso, as mulheres consideram que os seus receios acerca destes efeitos foram considerados infundados (23).enquanto a maioria destes estudos investigou efeitos de humor após a primeira inserção do dispositivo, é de notar que o nosso paciente desenvolveu sintomas de depressão e ansiedade após a implantação do segundo GNL. Em geral, sabe-se que os efeitos secundários da medicação ocorrem mesmo após a ingestão de anos., No entanto, considerando a crescente evidência de que, em particular, as mulheres estão em maior risco de desenvolver sintomas de humor devido a significativas flutuações dos hormônios sexuais ao longo do tempo (24), pode-se argumentar que a implantação de GNL-IUS em tais potencial do windows de vulnerabilidade, e.g. pré-/peri ou pós-menopausa, períodos de tempo, pode aumentar consideravelmente o risco de psiquiátricas ADRs. Em alternativa, é de notar que o GNL libertado localmente por IUSs conduz a concentrações endométricas 200-800 vezes superiores às encontradas após o uso oral diário (25)., Considerando o desbaste do endométrio após o uso prolongado de GNL-IUS como no nosso caso, pode-se assumir um perfil farmacocinético alterado de GNL-IUS nas primeiras semanas após a inserção do segundo dispositivo, acompanhado de maiores riscos de efeitos sistémicos. No entanto, isto continua a ser especulativo e as alterações farmacocinéticas e, em particular, os correspondentes efeitos sistémicos ou psiquiátricos após a substituição do GNL-IUS aguardam uma investigação empírica em estudos futuros.,no entanto, o nosso caso deve reforçar a sensibilização de todos os profissionais de saúde para as potenciais Rams e, em particular, para os sintomas psiquiátricos. Enquanto é muito comum para controlar o posicionamento de GNL-IUS através de ultra-som para garantir a contracepção adequada, deve ser igualmente usual para ginecologistas para examinar o paciente, a condição mental, não somente após a primeira inserção de um GNL-IUS e ao longo do tempo, mas também, em particular, após a substituição e inserção de dispositivo subseqüente., Além disso, este caso deve sublinhar a necessidade inevitável de clarificar potenciais efeitos secundários psiquiátricos em termos de consentimento informado por escrito.

a perspectiva do paciente

desde que eu estava muito satisfeito com o GNL-IUS, decidi substituir o dispositivo após os 5 anos recomendados. Pouco depois da inserção do segundo GNL-IUS, fiquei cada vez mais nervoso, senti uma agitação interior e durante as semanas seguintes, senti-me triste e tive até pensamentos suicidas. Consultei vários médicos, mas não encontraram causa física para as minhas queixas., O médico da minha família disse-me que eu podia ter um distúrbio depressivo, prescrevia antidepressivos e encaminhava-me para um psiquiatra. Após a ingestão dos antidepressivos, eu me senti um pouco aliviado com a intensidade dos sintomas se tornando menos, mas, no entanto, eu ainda me senti doente e limitado em vários contextos da minha vida diária e minha qualidade de vida diminuiu fortemente. O meu psiquiatra disse-me que o GNL-IUS pode ser causador dos meus sintomas mentais e recomendou a sua remoção. Em contraste, o meu ginecologista mencionou que o GNL-IUS pode não ter um impacto no meu estado mental., Desde que o humor de maio diminuiu ainda mais e desde que eu sugeri previamente uma associação entre o GNL-IUS e minhas queixas psicológicas por mim mesmo, eu repetidamente pedi ao meu ginecologista para remover o dispositivo. Nas semanas seguintes após a remoção e embora eu deixasse a medicação antidepressiva, eu me sentia cada vez mais melhor, meu humor estava ficando melhor e minha inquietação interior remediada. Não tenho dúvidas de que minhas queixas mentais foram associadas ao GNL-IUS considerando a forte associação entre o início dos meus sintomas e a remoção., Estou ciente de que todos os medicamentos têm efeitos secundários que não podem ser previstos. No entanto, ainda estou decepcionado e zangado porque as minhas preocupações não foram levadas a sério e mais importante, não fui informado sobre potenciais sintomas mentais antes da inserção do dispositivo, nem por informação verbal, nem por uma informação escrita sobre o produto.as contribuições originais apresentadas no estudo estão incluídas no artigo/material suplementar; outras perguntas podem ser dirigidas ao autor correspondente.,foi obtido do(s) indivíduo (S) um consentimento informado por escrito para a publicação de quaisquer imagens ou dados potencialmente identificáveis incluídos neste artigo.

Autor Contributions

RZ, CS-L, and HG wrote the manuscript with support from MG. A CS-L estava em contacto com o doente. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.,

conflito de interesses

os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

notas

1. ^ 0-13: depressão mínima; 14-19: depressão ligeira; 20-28: depressão moderada; 29-63: depressão grave (14).