Abstract

o cromossoma X tem desempenhado um papel crucial no desenvolvimento de características sexualmente seleccionadas durante mais de 300 milhões de anos. Durante esse tempo acumulou um número desproporcional de genes relacionados com funções mentais. A evidência está emergindo, a partir de estudos de humanos e ratos, para uma influência geral sobre a inteligência (como indicado pelo grande número de síndromes de retardamento mental ligadas a X)., Além disso, há evidências de efeitos relativamente específicos de genes ligados a X na cognição social e regulação emocional. Processos sexualmente dimórficos podem ser influenciados por vários mecanismos. Primeiro, um pequeno número de genes ligados a X são aparentemente expressos de forma diferente em cérebros masculinos e femininos em modelos de ratos. Em segundo lugar, muitos genes humanos ligados a X fora das regiões pseudoautossómicas X–Y escapam à inactivação X -., As diferenças de dosagem na expressão desses genes (que podem incluir pelo menos 20% do total) podem desempenhar um papel importante na diferenciação neural homem–mulher. Até o momento, pouco se sabe sobre o processo,mas pistas podem ser obtidas a partir do estudo de fêmeas X-monosômicas que são haploinsuficientes para a expressão de todos os genes não inativados em relação a 46, XX fêmeas. Finalmente, a partir de estudos de ambos os seres humanos X-monosômicos (45, X) e ratos (39,X), estamos aprendendo mais sobre as influências dos genes associados X na estrutura e função do cérebro., A surpreendente especificidade dos efeitos foi descrita em ambas as espécies, e a identificação dos genes candidatos não pode estar longe.

origens do cromossoma X

os autossomas e os cromossomas sexuais diferem nas suas origens evolutivas, um facto que pode ter implicações para a contribuição distinta do cromossoma X para o funcionamento mental. Estima-se que haja 931 genes no cromossomo X (Ensembl versão 26.35.1), ∼3.75% de todos os genes. In 2004, Online-Mendelian In Man recorded 1237 entries for ‘mental retardation’., Destes, 333 (27%) mapeados para o cromossomo X, sugerindo genes ligados X desempenham um papel desproporcional no desenvolvimento da inteligência humana. Por que deveria haver tal concentração neste cromossomo específico (1)? Zechner et al. (2) sugerem que o cromossoma X está envolvido no desenvolvimento de características sexualmente seleccionadas há pelo menos 300 milhões de anos e que a selecção natural favoreceu o desenvolvimento de genes ligados ao cromossoma X que estão associados a capacidades cognitivas mais elevadas., Em particular, é mais provável que os machos sejam influenciados por haplotipos associados a capacidades excepcionalmente elevadas do que as fêmeas. Por uma razão equivalente, eles também são mais propensos a mostrar déficits em habilidades mentais do que as mulheres por causa do impacto de mutações deletérios carregadas no estado haploid. A hipótese oferece uma explicação para a maior variância masculina em muitos aspectos do desempenho cognitivo (3). Os Genes no cromossoma X não só influenciam a inteligência geral, mas também têm efeitos relativamente específicos na cognição social e regulação emocional. Jamain et al., (4) descreveu mutações em dois genes ligados aos X que codificam neuroligins NLGN3 e NLGN4 em irmãos com perturbações do espectro do autismo. Um destes (NLGN4) estava localizado em Xp22.3, uma região onde foram observadas supressões de novo previamente em fêmeas autistas (5). Posteriormente, outra família foi identificada com associações fenotípicas semelhantes (6). Nós, portanto, temos uma explicação potencial para a preponderância masculina de atraso mental em geral, e para casos isolados de hereditariedade do autismo em homens, em particular., Mas, ainda estamos de alguma forma de compreender a predisposição masculina mais ampla para uma gama de distúrbios do desenvolvimento neurológico, incluindo deficiências de leitura (7), síndrome de Asperger, que pode ser 10 vezes mais comum em homens como em mulheres (8) e transtorno do déficit de atenção hiperatividade (9). Esta revisão deve ter em conta a evidência acumulada de que existem vários mecanismos genéticos e epigenéticos que podem influenciar o papel dos genes ligados ao X no dimorfismo sexual, não só nos seres humanos, mas também nos ratos e, portanto, potencialmente, também noutras espécies de mamíferos.,

Mecanismos de dimorfismo sexual envolvendo os X-genes ligados

Genes X e Y em que os cromossomas são de particular importância no desenvolvimento das diferenças entre os sexos, fato que pode à primeira vista parecer auto-evidente, porque o mecanismo de mamíferos do sexo-específicos de diferenciação envolve o Y-vinculado gene SRY, mas a natureza não é tão transparente (10). O cromossoma Y contém, de facto, uma proporção substancial de genes que estão envolvidos na espermatogénese (11,12)., Podemos razoavelmente supor que estes estão no cromossomo Y porque esta é a maneira da evolução de garantir que eles são expressos apenas em homens. Surpreendentemente, muitos genes envolvidos na espermatogénese em ratinhos estão ligados ao X (13) e são expressos (exclusivamente) em machos. Como evoluiu esta situação extraordinária? Hurst (10) propõe que um locus ligado a X é pelo menos três vezes mais provável de estar envolvido no desenvolvimento sexual do que um locus em um cromossomo autossômico, especialmente se esse locus é vantajoso para os homens., Consequentemente, o cromossoma X pode funcionar como um filtro para alelos sexualmente antagónicos. À medida que a frequência do alelo (masculino-vantajosa) aumenta no cromossoma X, a proporção de fêmeas que são homozigóticas para esse Alelo (o que é desvantajoso para elas) também aumentará. Consequentemente, a função genética deleteriosa será suprimida nas mulheres. Logicamente, não devemos nos surpreender ao encontrar uma expressão tendenciosa masculina de genes ligados a X em processos claramente dimórficos sexualmente, como a espermatogênese., O mesmo mecanismo pode aplicar-se a funções cognitivas superiores específicas, se estiverem associadas a alguma vantagem masculina na adaptação (1). Da mesma forma, se houver mutações em tais genes especializados associados com a função diminuída, estes serão manifestados mais comumente em homens do que em mulheres. Podem surgir padrões distorcidos de inactivação por X, que influenciarão a expressão de mutações recessivas associadas a X em mulheres. Skewing também pode influenciar os padrões de expressão de variantes alélicas comuns em genes que estão sujeitos a X-inactivação., Embora o desvio da relação de 50/50 esperada possa ocorrer simplesmente por acaso, os padrões de inactivação extremamente distorcidos podem resultar de mutações do centro de inactivação X, ou de grandes deleções de parte do cromossoma X. Há algumas evidências limitadas e controversas que sugerem que o desvio da inactivação do X normalmente se torna maior com o avanço da idade, mas as implicações dessa observação (se verdadeira) são desconhecidas.,existem evidências crescentes de que alguns genes ligados ao sexo são expressos de forma diferente, dependendo se eles estão em cérebros masculinos ou femininos. O potencial impacto dos genes ligados a Y no dimorfismo sexual é limitado, porque poucas proteínas diferentes são codificadas pelo cromossoma Y (12,14). Xu et al., (15) verificaram que, em ratos, seis X-linked homólogos de Y-vinculado genes (Usp9x, Ube1x, Smcx, Eif2s3x, Utx e Dbx) foram expressos no cérebro em níveis significativamente mais elevados na idade adulta em mulheres que em homens, independentemente do seu X-inativação do estado. O X – e Y-homólogos de três genes em particular, Usp9x/y, Ube1x/y e Eif2s3x/y, parecia ter adquirido diferentes funções e padrões de expressão em machos e fêmeas. Todos os três têm homólogos humanos, mas seu papel no desenvolvimento neural humano é atualmente incerto, embora digno de investigação(Fig. 1).,os GENES humanos que escapam à inactivação do X fora da região PSEUDOAUTOSSÓMICA

Euterianos (mamíferos placentários) têm regiões muito pequenas de homologia X–Y idêntica que continuam a ser capazes de recombinação meiótica. Estas regiões contêm relativamente poucos genes (cerca de 12) e são conhecidas como pseudoautosomais (PAR). As cópias X e Y são expressas em machos e fêmeas normais (16), com presumível equivalência de dosagem. A maioria dos genes em outras partes do cromossomo X inativado aleatoriamente em fêmeas são silenciados, mas não todos (17); a proporção escapando inactivação pode ser de até 20% do total (18)., Isto é desconcertante à primeira vista, porque a inactivação do X deve ter evoluído com o objectivo de garantir a igualdade de dosagem nos genes expressos no cromossoma sexual entre machos e fêmeas da espécie. Proporcionalmente, o maior número desses genes de “Fugitivo” está no braço curto (Xp), que evoluiu relativamente recentemente, a região mais distante 30-50 milhões de anos atrás, enquanto eutheria divergiu de metatheria (marsupiais) 130 milhões de anos atrás. Como os fugitivos são intercalados entre genes que estão sujeitos a X-inactivação, eles devem ser protegidos de alguma forma., Atualmente não sabemos por que ou como isso ocorre, embora existam pistas intrigantes recentes (19). Fora do PAR, existem apenas dois genes transpostos Y com homólogos exatos Em Xp (eles têm 99% de identidade para a cópia vinculada X) e outros 16 genes “degenerados”, que são semelhantes à cópia vinculada X, mas eles têm funções diferentes (12). Genes não inactivados no cromossoma X que não possuem um homólogo Y são potenciais candidatos ao dimorfismo sexual (16,20)., Deveria ser possível aprender mais sobre as suas funções nos seres humanos estudando as mulheres que têm apenas um cromossoma X e que, portanto, seriam ineficientes para os seus produtos.em humanos, a perda parcial ou total de um dos cromossomas sexuais, quer o segundo cromossoma X quer o cromossoma Y, resulta em x-monossomia (21). O fato de que a condição, conhecida clinicamente como síndrome de Turner, é associada a um fenótipo resulta de duas influências principais., Em primeiro lugar, há haploinsuficiência para genes que são normalmente expressos a partir de ambos os cromossomas X em fêmeas. Eles caem em duas classes: genes nas regiões pseudoautossômicas (PAR1 e PAR2) e aqueles fora do PAR que escapam da inactivação X. Em segundo lugar, uma vez que os genes não inactivados contribuem para o desenvolvimento e manutenção dos tecidos ováricos (22), verifica-se uma degeneração precoce dos ovários e consequente insuficiência de estrogénios. A condição está associada com a estatura curta, que é em grande parte devido à haploinsuficiência para o gene SHOX, expresso a partir de PAR1 (23)., Outras características incluem um palato arqueado elevado, cintas do pescoço, peito largo, bem como anomalias cardíacas e renais características, mas a base genética para tais anomalias não é conhecida. Descrições textuais da síndrome de Turner muitas vezes exageram a gravidade das anomalias físicas associadas, porque, até recentemente, a maioria dos casos foram identificados na infância e casos diagnosticados mais tarde tendem a ter fenótipos mais graves (24)., Ocasionalmente, casos mais leves não são detectados até a idade adulta – mas estes são provavelmente mosaicos ao invés de puramente X-monosômico-cerca de metade dos pacientes com síndrome de Turner fenotípico têm mosaicismo detectável para uma segunda linha celular. Esta linha celular adicional pode conter um cariótipo normal de 46, XX (caso em que as características fenotípicas da síndrome são melhoradas), alguma anomalia estrutural do cromossomo X ou, raramente, um cromossoma Y parcial (sem elementos críticos essenciais para o desenvolvimento do fenótipo masculino)., Em termos de desenvolvimento cognitivo, as meninas com síndrome de Turner têm inteligência verbal normal, mas são deficientes em termos de habilidades visuais . Eles também geralmente têm dificuldades em habilidades aritméticas e podem não ter um conceito básico de número (26), implicando genes ligados x sensíveis à dosagem também estão envolvidos em habilidades cognitivas numéricas e inteligência espacial.,

desenvolvimento social–cognitivo e reatividade emocional em mulheres X-MONOSÔMICAS

incapacidades em habilidades sociais e discriminação afetiva afetam a maioria, que possuem um número limitado de amigos e que experimentam isolamento social e um pobre auto-conceito (27,28). A condição está associada a um aumento substancial do risco de autismo (pelo menos 200 vezes) (29). Estudos focados têm demonstrado profundos déficits de reconhecimento de rosto e emoção em uma minoria (30), bem como dificuldades na interpretação da direção do olhar de outros e da linha de visão (31)., A natureza e gravidade destes déficits sociais–cognitivos apontam para uma anomalia no funcionamento dos centros neurais que, para muitos, é tão grave quanto a relatada em casos de amigdalectomia bilateral (32). Assim, tem havido interesse na possibilidade de que a haploinsuficiência para um ou mais genes ligados a X tenha um impacto específico no desenvolvimento da amígdala e suas conexões com centros corticais envolvidos no processamento da cognição social, o “cérebro social” (33) (Fig. 2).,não foram ainda identificados genes que contribuam para as perturbações cognitivas ou comportamentais da síndrome de Turner. Pesquisas recentes, no entanto, levaram à delineação de uma região crítica em xp proximal, onde um conjunto de genes escapa da inactivação X (34), em que um ou mais genes candidatos parecem estar localizados. Num estudo de neuroimagem de 45, X fêmeas, Good et al. (35) demonstrou que a amígdala era estruturalmente anormal (alargada). Houve também aumentos no volume de matéria cinzenta no córtex orbitofrontal bilateralmente, perto de uma região que está implicada na aprendizagem emocional., Curiosamente, o aumento do tamanho da amígdala foi ainda maior do que a diferença relativa normalmente encontrada entre machos e fêmeas (36,37). Isso implicava que processos sexualmente dimórficos poderiam estar envolvidos. Foram selecionados pacientes que tiveram deleções de tamanho variável do braço curto do cromossomo X, alguns dos quais tinham os déficits cerebrais estruturais e funcionais da X-monossomia. Mapeando Tamanho de deleção contra fenótipo, identificamos um locus genético de 4,96 Mb de tamanho em Xp11. 3 que continha pelo menos um gene sensível à dosagem que influenciava a estrutura e função da amígdala (35)., Nesta região há uma série de genes candidatos plausíveis (Fig. 1). Estes incluem Usp9x, que escapa da inactivação X em seres humanos, bem como em ratos (15), e os genes da monoamina oxidase (MAOA e MAOB), que desempenham um papel importante no ajuste psiquiátrico (38,39). A actividade enzimática MAOB pode ser medida em plaquetas. É sexualmente dimórfica, com níveis inferiores a 30% nos homens do que nas mulheres. Encontramos expressão ainda mais baixa em 45, X fêmeas do que em machos normais (35) indicando que o gene MAOB pode escapar da inativação X e, portanto, ser haploinsuficiente em ambos os machos e X-fêmeas monosômicas.,GENES com ligação directa e X na síndrome de TURNER

porque os machos herdam invariavelmente o seu cromossoma X único da mãe, os genes com ligação X podem teoricamente ter expressão dimórfica sexual. Isso pode surgir porque a expressão é exclusivamente do cromossomo X herdado paternalmente (e, portanto, apenas em mulheres). Alternativamente, a expressão poderia ser exclusivamente do cromossomo X hereditário e seria sexualmente dimórfica se o gene em questão estivesse sujeito à inativação X. Skuse et al., (40) propôs, a partir de um estudo que contrasta as fêmeas X-monosómicas, cujo X único era de origem materna ou paterna, que um alelo de expressão paternal estava associado a capacidades sociais–cognitivas aumentadas nas mulheres normais em relação aos homens. O imprinting associado a X também pode proteger as fêmeas de variantes alélicas deletérias de genes autossômicos que influenciam as funções do cérebro social (41). Dimorfismo Sexual no processamento de percepções sociais e resposta emocional (42,43), envolve circuitos neurais relacionados à amígdala (44)., Embora não haja uma correlação simples entre as variáveis sociais–cognitivas individuais e a origem parental do cromossomo X único na monossomia X, existem relações mais complexas entre essas variáveis, que indicam que o papel do imprinting de ligação X no ajuste social é bastante mais sutil do que foi inicialmente suspeitado.Kesler et al. (45) examinou a morfologia da amígdala e hipocampa nas fêmeas do Turner x-monosómico e procurou especificamente diferenças nestas estruturas cerebrais de acordo com a origem parental do único X (Fig., 2). Trabalhos anteriores demonstraram efeitos de impressão ligados a X nos volumes do giro temporal superior (46), bem como na matéria branca occipital e na matéria cinzenta cerebelar (47). Good et al. (35) não foi detectado qualquer efeito imprinting nas estruturas da amígdala ou do lobo frontal. The Kesler et al. (45) a amostra foi substancialmente maior, tendo sido analisada por uma metodologia diferente , mas os resultados foram semelhantes. Apesar de replicar o bom et al. (35) constatações de volumes alargados de matéria cinzenta da amígdala, não foi possível encontrar qualquer impacto na estrutura do imprinting relacionado com OS X. Recentemente, Cutter et al., (48) empregou imagiologia por ressonância magnética e espectroscopia por ressonância magnética de protões para investigar a anatomia e o metabolismo do cérebro em X-monossomia. Usando ambos uma abordagem de região de interesse e VBM, 45, mulheres Xm mostraram possuir um volume hipocampo direito ajustado significativamente maior do que 45,sujeitos Xp (comunicação pessoal), possivelmente explicando uma conclusão anterior de que 45,mulheres Xp têm menos memória visual do que 45,mulheres Xm, apesar de seu melhor ajuste social (49)., 45, As fêmeas Xm tinham um volume significativamente menor de núcleo caudado e tálamo do que aquelas com um único cromossomo X paterno. A disfunção do núcleo caudado pode levar a uma função executiva anormal com memória de trabalho deficiente, capacidade de planeamento, mudança de configuração e Cooperação social (50). Os genes maternalmente expressos em X podem, portanto, influenciar o desenvolvimento hipocampo, e os genes expressos paternalmente influenciam o desenvolvimento normal do núcleo caudado e do tálamo nas fêmeas.,os modelos de ratinhos de X-monossomia

ratinhos têm proporcionalmente muito menos genes que escapam à inactivação do X do que os humanos (19,51). Costumava-se pensar que o rato X-monosômico não era um bom modelo para a síndrome de Turner (x-monossomia humana) porque eles são férteis e não têm anomalias fenotípicas grosseiras em termos de crescimento ou habilidades cognitivas. Por outro lado, há diferenças sutis em seu comportamento, indicando que genes ligados X sensíveis à dosagem influenciam o processamento cognitivo e emocional de maneiras que são reminiscentes de x-monosômicas fêmeas humanas., 39, x mice pode ser gerado pela fertilização de um gâmeta normal por um gâmeta null cromossomo sexual, e portanto estão livres do problema do mosaicismo, que pode potencialmente influenciar a interpretação correta dos dados X-monosômicos em humanos (52). Isles et al. (53) relataram que 39 ratos X mostraram maior reactividade do medo do que 40,XX ratos; eles gastaram menos tempo no braço aberto do labirinto elevado mais,um método padrão para medir a ansiedade em modelos de ratos., O comportamento não foi influenciado pela fase do ciclo estral, pela actividade locomotora, pela resposta à novidade ou pela origem parental do cromossoma X único. A expressão do gene PAR Sts nos cérebros de 40, XX e 39, ratos X foi de particular interesse, porque a expressão reduzida Sts poderia ser antagonista aos receptores GABAA e, portanto, teoricamente evocar a ansiogênese., Esta hipótese não foi suportada: em um modelo do mouse de deleção X parcial onde os níveis de expressão e expressão de subunidades GABAA associadas eram pelo menos normais, o aumento da reatividade do medo persistiu e parecia estar relacionado à haploinsuficiência para um gene diferente (ainda não identificado) ligado ao X.

impressão com ligações X em ratinhos X-MONOSÓMICOS

Skuse et al. (40) foram apresentadas provas que indicam a existência de diferenças na inibição comportamental entre as fêmeas X-monosómicas no que respeita à origem parental do seu cromossoma X único., 45, Os indivíduos Xm eram menos competentes do que 45,Xp ou 46,XX fêmeas numa tarefa simples que requeria a inibição de uma resposta pré-motorizada (54). Os machos também eram menos competentes na tarefa do que as fêmeas normais. Davies et al. (55) estudaram amostras de 39,x ratinhos cujo cromossoma X único era de origem materna ou paterna e procuraram provas de um efeito progenitor de origem nas capacidades cognitivas equivalentes. The Y-maze, a visual, non-spatial, serial reversal-learning paradigm was used, in which mice were trained to go down one of two goal arms to collect a foodstoffers., O braço que contém a comida pode ser leve ou escuro. Após uma resposta correcta de 85% ao longo de 3 dias, as contingências foram invertidas e os erros registados em termos de comportamento perseverante (subindo persistentemente o mesmo braço não-compensador) e a formação de novas associações de reforço-estímulo (resposta correcta após a mudança). 39, XM0 mice showed deficits in reversal learning,but there were no significant differences in performance between the 39,Xp0 mice and the 40, XX mice., Os mesmos autores compararam a expressão do gene neural nos dois conjuntos de ratos monosômicos por análise de microarray para revelar um potencial gene candidato marcado por X, representado maternalmente, cuja caracterização está em curso (56). Estudos estão atualmente em curso para descobrir se genes funcionalmente similares no cromossomo X humano também estão sujeitos a expressão específica do progenitor de origem em um estudo de fêmeas X-monosômicas.,

conclusões e Direcções futuras

tem havido, nos últimos anos, um número substancial de perturbações identificadas que estão associadas a retardo mental não-sindrómico ou “puro”, associado a uma colecção de genes clonados de “retardamento mental ligado a X” (XLMR) (59). Por razões que ainda não são compreendidas, existe uma proporção excessiva de genes no cromossoma X que estão associados ao desenvolvimento da inteligência, sem ligações óbvias a outras funções biológicas significativas., Mutações em genes autossômicos que estão associados com atraso mental muitas vezes acompanham anomalias somáticas ou ruptura evidente ao desenvolvimento estrutural do cérebro; eles são “síndromicos” em caráter, ao contrário de até dois terços das mutações em genes XLMR (60). Trabalhos recentes têm sugerido que, na região crítica do Xp11 que abriga um grande número desses genes do XMLR (59), pode haver outros especializados para habilidades como a inteligência social também., Talvez variações polimórficas sutis nos genes que, quando não funcionais, levam a sérias dificuldades de aprendizagem podem ter influências moduladoras relativamente específicas nas habilidades intelectuais ou sociais (35). Uma implicação chave destes achados é que os cérebros masculinos e femininos podem diferir não só por causa de suas constituições genéticas contrastantes, mas também por causa de seus ambientes sex-esteróides, e que as diferenças nas habilidades cognitivas e sociais entre os sexos podem estar diretamente ligadas à influência dos genes X-cromossomos., Recentemente, aprendemos que há um tráfego notável, em termos de retrotransposição de genes em ambas as direções, entre o cromossomo X e os autossomas; antagonismo sexual e expressão genética sex-tendenciosa podem ser explicáveis em termos deste fenômeno notável (61). Uma possibilidade particularmente emocionante é que genes que estão envolvidos em influências relativamente sutis sobre o comportamento em roedores (54) evoluíram para modular as respostas sociais humanas também ou estavam adquirindo novas funções relacionadas com a cognição em primatas (62).

agradecimentos

trabalho por D. H. S., foi financiada pelo Wellcome Trust, pela National Alliance for Autism Research, pela Child Growth Foundation e pela Nancy Lurie Marks Family Foundation.