de FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo De Ação

Sódio-glicose co-transporter 2 (SGLT2) é o predominante transportador responsável pela reabsorção de glicose a partir do filtrado glomerular de volta para a circulação. Empagliflozina é um inibidor do SGLT2. Ao inibir o SGLT2, a empagliflozina reduz a reabsorção renal de glucose filtrada e reduz o limiar renal de glucose, aumentando assim a excreção urinária de glucose.,

Farmacodinâmica

Urinária de Glicose Excreção

Em pacientes com diabetes tipo 2, urinária de glicose excreção aumentada imediatamente a seguir a uma dose de JARDIANCE e foi mantida no final de 4 semanas de tratamento, período em média de, aproximadamente, 64 gramas por dia com 10 mg empagliflozin e 78 gramas por dia, com 25 mg JARDIANCE uma vez por dia . Os dados de doses orais únicas de empagliflozina em indivíduos saudáveis indicam que, em média, o aumento da excreção urinária de glucose se aproxima dos valores basais em cerca de 3 dias para as doses de 10 mg e 25 mg.,num estudo de 5 dias, o aumento médio do volume urinário de 24 horas a partir do valor basal foi de 341 mL no dia 1 e 135 mL no dia 5 do tratamento com 25 mg de empagliflozina uma vez por dia.

electrofisiologia cardíaca

num estudo cruzado aleatorizado, controlado com placebo, comparador activo, foram administrados 30 indivíduos saudáveis com uma dose oral única de JARDIANCE 25 mg, JARDIANCE 200 mg (8 vezes a dose máxima), moxifloxacina e placebo. Não foi observado aumento no QTc com 25 mg ou 200 mg de empagliflozina.,farmacocinética

farmacocinética

absorção

a farmacocinética da empagliflozina foi caracterizada em voluntários saudáveis e em doentes com diabetes tipo 2 e não se observaram diferenças clinicamente relevantes entre as duas populações. Após administração oral, as concentrações plasmáticas máximas de empagliflozina foram atingidas 1, 5 horas após a administração. Posteriormente, as concentrações plasmáticas diminuíram de forma bifásica com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta., O estado estacionário significa plasma AUC e Cmax foram 1870 nmol•h/L e 259 nmol/L, respectivamente, com 10 mg de empagliflozin uma vez por dia tratamento, e 4740 nmol•h/L e 687 nmol/L, respectivamente, com 25 mg empagliflozin uma vez por dia tratamento. A exposição sistémica da empagliflozina aumentou de forma doseproporcional no intervalo de doses terapêuticas. Os parâmetros farmacocinéticos da empagliflozina em dose única e em estado estacionário foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear relativamente ao tempo.,a administração de 25 mg de empagliflozina após a ingestão de uma refeição rica em gorduras e de altas calorias resultou numa exposição ligeiramente inferior; a AUC diminuiu cerca de 16% e a Cmax diminuiu aproximadamente 37%, em comparação com o estado em jejum. O efeito observado dos alimentos na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a empagliflozina pode ser administrada com ou sem alimentos.distribuição

o volume de distribuição aparente no estado estacionário foi estimado em 73, 8 L com base numa análise farmacocinética populacional., Após a administração de uma solução oral de empagliflozina a indivíduos saudáveis, a separação dos glóbulos vermelhos foi de aproximadamente 36, 8% e a ligação às proteínas plasmáticas foi de 86, 2%.metabolismo

metabolismo

não foram detectados no plasma humano metabolitos principais da empagliflozina e os metabolitos mais abundantes foram três conjugados glucuronidos (2-O-, 3-o-e 6-o-glucuronido). A exposição sistémica de cada metabolito foi inferior a 10% do material Total relacionado com o fármaco., Estudos in vitro sugeriram que a principal via de metabolismo da empagliflozina no ser humano é a glucuronidação pela uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.eliminação

eliminação

a semi-vida de eliminação terminal aparente da empagliflozina foi estimada em 12, 4 h e a depuração oral aparente foi de 10, 6 L / h com base na análise farmacocinética da população. Após a administração de uma dose diária, foi observada uma acumulação até 22%, no que diz respeito à AUC plasmática, no estado estacionário, o que foi consistente com a semi-vida de empagliflozina., Após a administração de uma solução oral de empagliflozina a indivíduos saudáveis, aproximadamente 95, 6% da radioactividade relacionada com o fármaco foi eliminada em fezes (41, 2%) ou urina (54, 4%). A maioria da radioactividade relacionada com o fármaco recuperada nas fezes era o fármaco original inalterado e aproximadamente metade da radioactividade relacionada com o fármaco excretada na urina era o fármaco original inalterado.

Populações Específicas

insuficiência Renal

Em pacientes com suave (eGFR: 60 a menos do que 90 mL/min/1.73 m2), moderada (eGFR: 30 a menos do que 60 mL/min/1.73 m2), e grave (eGFR: menor que 30 mL/min/1.,73 m2) compromisso renal e indivíduos com insuficiência renal/doença renal terminal (doença renal terminal), a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal. Os níveis plasmáticos máximos de empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com compromisso renal moderado e insuficiência renal/doença renal terminal comparativamente a doentes com função renal normal. Os níveis plasmáticos máximos de empagliflozina foram cerca de 20% mais elevados em indivíduos com compromisso renal ligeiro e grave do que em indivíduos com função renal normal., A análise farmacocinética populacional mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu, com uma diminuição no eGFR levando a um aumento na exposição ao fármaco. No entanto, a fracção de empagliflozina que foi excretada inalterada na urina e a excreção urinária de glucose, diminuiu com a diminuição do eGFR.,

insuficiência Hepática

Em indivíduos com ligeira, moderada, e grave, insuficiência hepática, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC de empagliflozin aumentou cerca de 23%, 47% e 75%, e aumento da Cmax em cerca de 4%, 23% e 48%, respectivamente, comparado a indivíduos com função hepática normal.os efeitos da Idade, Índice de massa corporal, sexo e raça

com base na análise farmacocinética da população, idade, Índice de Massa Corporal (IMC), sexo e raça (Asiáticos versus principalmente brancos) não têm um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da empagliflozina .,não foram realizados estudos pediátricos com a farmacocinética da empagliflozina em doentes pediátricos.Interacções medicamentosas

avaliação In vitro das interacções medicamentosas

empagliflozina não inibe, inactiva ou induz isoformas do CYP450. Dados in vitro sugerem que a principal via de metabolismo da empagliflozina no ser humano é a glucuronidação pela uridina 5′-difosfoglucuronosiltransferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. Empagliflozina não inibe a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7., Assim, não se prevê qualquer efeito da empagliflozina em fármacos administrados concomitantemente que sejam substratos das principais isoformas do CYP450 ou UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7. Não foi avaliado o efeito da indução da UGT (por ex., indução pela rifampicina ou qualquer outro indutor enzimático da UGT) na exposição à empagliflozina.a empagliflozina é um substrato da glicoproteína-P (gp-P) e da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP), mas não inibe estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas., Com base em estudos in vitro, considera-se pouco provável que empagliflozina cause interacções com fármacos que são substratos da gp-P. Empagliflozina é um substrato dos transportadores OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não OAT1 e OCT2. Empagliflozina não inibe nenhum destes transportadores de captação humanos em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes e, portanto, não se prevê qualquer efeito da empagliflozina em fármacos administrados concomitantemente que sejam substratos destes transportadores de captação.,não se recomenda ajuste da dose de JARDIANCE quando co-administrado com medicamentos habitualmente prescritos, com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos descritos. Empagliflozin farmacocinética foram semelhantes, com e sem a administração concomitante de metformina, glimepirida, a pioglitazona, sitagliptin, linagliptin, varfarina, verapamil, ramipril, e sinvastatina em voluntários saudáveis e com ou sem a administração concomitante de hidroclorotiazida e torsemide em pacientes com diabetes tipo 2 (ver Figura 1)., Os aumentos observados na exposição global (AUC) da empagliflozina após a co-administração com gemfibrozil, rifampicina ou probenecide não são clinicamente relevantes. Em indivíduos com função renal normal, a co-administração de empagliflozina com probenecide resultou numa diminuição de 30% na fracção de empagliflozina excretada na urina, sem qualquer efeito na excreção urinária de glucose durante 24 horas. Desconhece-se a relevância desta observação para doentes com compromisso renal.,idence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, single dose; cempagliflozin, 25 mg, once daily; dempagliflozin, 10 mg, single dose

Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2).,played as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, once daily; cempagliflozin, 25 mg, single dose; dadministered as simvastatin; eadministered as warfarin racemic mixture; fadministered as Microgynon®; gadministered as ramipril

Clinical Studies

Glycemic Control

JARDIANCE has been studied as monotherapy and in combination with metformin, sulfonylurea, pioglitazone, linagliptin, and insulin., O JARDIANCE foi também estudado em doentes com diabetes tipo 2 com compromisso renal ligeiro a moderado.

em doentes com diabetes tipo 2, o tratamento com JARDIANCE reduziu a hemoglobina A1c (HbA1c), comparativamente ao placebo. A redução da HbA1c para o JARDIANCE comparativamente com o placebo foi observada em todos os subgrupos, incluindo sexo, raça, região geográfica, IMC basal e duração da doença.

monoterapia

um total de 986 doentes com diabetes tipo 2 participaram num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo para avaliar a eficácia e segurança da monoterapia com JARDIANCE.,tratamento-os doentes com diabetes tipo 2, inadequadamente controlada, entraram num ensaio aberto com placebo durante 2 semanas. No final do período de rodagem, os doentes que permaneceram inadequadamente controlados e apresentavam uma HbA1c entre 7 e 10% foram aleatorizados para placebo, JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg ou um comparador de referência.

Na Semana 24, o tratamento com JARDIANCE 10 mg ou 25 mg por dia desde estatisticamente significativas reduções nos valores de HbA1c (p-valor <0.0001), glicemia de jejum (FPG) e o peso corporal, em comparação com o placebo (ver Tabela 4 e Figura 3).,

Tabela 4 : Resultados na Semana De 24 a Partir de um Placebo-Controlados de Monoterapia Estudo de JARDIANCE

Figura 3 : Ajustado Média de HbA1c Mudança em Cada Ponto de Tempo (Fundamental) e na Semana 24 (mITT População) — LOCF

Na Semana 24, a pressão arterial sistólica foi significativamente reduzida em comparação com o placebo, por -2.6 mm hg (placebo-ajustado, p-valor=0.0231) em pacientes randomizados para 10 mg de JARDIANCE e por -3.4 mm hg (placebo-corrigida, p-valor=0.,0028) em doentes randomizados para 25 mg de JARDIANCE.um total de 637 doentes com diabetes tipo 2 participaram num estudo em dupla ocultação, controlado com placebo para avaliar a eficácia e segurança do JARDIANCE em associação com metformina.

os doentes com diabetes tipo 2 não controlados de forma adequada com pelo menos 1500 mg de metformina por dia entraram numa fase de openlabel 2 semanas com placebo., No final do período de rodagem, os doentes que permaneceram inadequadamente controlados e apresentavam uma HbA1c entre 7 e 10% foram aleatorizados para placebo, JARDIANCE 10 mg ou JARDIANCE 25 mg.

Na Semana 24, o tratamento com JARDIANCE 10 mg ou 25 mg por dia desde estatisticamente significativas reduções nos valores de HbA1c (p-valor <0.0001), FPG e o peso corporal, em comparação com o placebo (ver Tabela 5).,

Tabela 5 : Resultados na Semana De 24 a Partir de um Estudo Placebo-Controlado para JARDIANCE usado em Combinação com Metformina

Inicial Terapia de Combinação Com Metformina

Um total de 1364 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de um duplo-cego, randomizado, ativo-controlado estudo para avaliar a eficácia e a segurança do JARDIANCE em combinação com metformina como terapia inicial comparado com o correspondente componentes individuais.tratamento-os doentes com diabetes tipo 2, inadequadamente controlada, entraram num ensaio aberto com placebo durante 2 semanas., No final do período, os pacientes que permaneceram inadequadamente controlada e tinha uma HbA1c entre 7 e 10,5% foram randomizados para um dos 8 active-tratamento braços: JARDIANCE 10 mg ou 25 mg; metformina 1000 mg ou 2000 mg; JARDIANCE 10 mg em combinação com 1000 mg ou 2000 mg de metformina; ou JARDIANCE 25 mg em combinação com 1000 mg ou 2000 mg de metformina.

na semana 24, a terapêutica inicial de JARDIANCE em associação com metformina proporcionou reduções estatisticamente significativas da HbA1c (valor p

0, 01) comparativamente aos componentes individuais (Ver Tabela 6).,

Tabela 6 : índice Glicêmico Parâmetros às 24 Semanas, em um Estudo Comparando JARDIANCE e Metformina para os Componentes Individuais como Terapia Inicial

Add-On Terapia de Combinação Com Metformina E Sulfoniluréia

Um total de 666 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de um duplo-cego, placebo-controlado, para avaliar a eficácia e a segurança de JARDIANCE em combinação com metformina, mais uma sulfoniluréia.

os doentes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada com pelo menos 1500 mg por dia de metformina e com sulfonilureia, entraram numa corrida de placebo de 2 semanas em aberto., No final do ensaio, os doentes que permaneceram inadequadamente controlados e apresentavam uma HbA1c entre 7% e 10% foram aleatorizados para placebo, JARDIANCE 10 mg ou JARDIANCE 25 mg.o tratamento com JARDIANCE 10 mg ou 25 mg por dia proporcionou reduções estatisticamente significativas da HbA1c (pvalue

0, 0001), da FPG e do peso corporal em comparação com o placebo (Ver Tabela 7).,

Tabela 7 : Resultados na Semana de 24 a partir de um Estudo Placebo-Controlado para JARDIANCE em Combinação com Metformina e Sulfoniluréia

Em Combinação Com Linagliptin Como complemento À Metformina Terapia

Um total de 686 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de um duplo-cego, ativo-controlado estudo para avaliar a eficácia e a segurança do JARDIANCE 10 mg ou 25 mg em combinação com linagliptin 5 mg comparado com os componentes individuais.,

os doentes com diabetes tipo 2 não controlados de forma adequada com pelo menos 1500 mg de metformina por dia entraram num período de 2 semanas com placebo singleblind. No final do período, os pacientes que permaneceram inadequadamente controlada e tinha uma HbA1c entre 7 e 10,5% foram randomizados 1:1:1:1:1 para um dos 5 ativo-tratamento braços de JARDIANCE 10 mg ou 25 mg, linagliptin 5 mg, ou linagliptin 5 mg em combinação com 10 mg ou 25 mg JARDIANCE como uma combinação de dose fixa tablet.,

Na Semana 24, JARDIANCE 10 mg ou 25 mg utilizado em combinação com linagliptin 5 mg fornecido melhoria estatisticamente significativa na HbA1c (p-valor <0.0001) e GA (p-valor <0,001), comparados com os componentes individuais em pacientes que tinham sido inadequadamente controlada em metformina. O tratamento com JARDIANCE/linagliptin 25 mg/5 mg ou JARDIANCE/linagliptin 10 mg/5 mg por dia também resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal comparado com linagliptin 5 mg (p-valor <0.0001)., Não houve diferença estatisticamente significativa no peso corporal em comparação com o JARDIANCE isoladamente.

estudo controlado com activo Versus glimepirida em associação com metformina

a eficácia de JARDIANCE foi avaliada num estudo em dupla ocultação, controlado com glimepirida, em 1545 doentes com diabetes tipo 2 com controlo insuficiente da glicemia apesar da terapêutica com metformina.os doentes com controlo glicémico inadequado e HbA1c entre 7% e 10% após um período de 2 semanas foram aleatorizados para glimepirida ou JARDIANCE 25 mg.,na semana 52, o JARDIANCE 25 mg e a glimepirida baixaram a HbA1c e a FPG (ver Quadro 8, Figura 4). A diferença na dimensão do efeito observado entre a JARDIANCE 25 mg e a glimepirida excluiu a margem de não-inferioridade pré-especificada de 0, 3%. A dose diária média de glimepirida foi de 2, 7 mg e a dose máxima aprovada nos Estados Unidos foi de 8 mg por dia.,

Tabela 8 : Resultados na Semana 52 de um Ativo Estudo Controlado Comparando JARDIANCE à Glimepirida como Add-On Terapia em Pacientes Inadequadamente Controlada em Metformin

Figura 4 : Ajustado média de HbA1c Mudança em Cada Ponto de Tempo (Fundamental) e na Semana 52 (mITT População) — LOCF

Na Semana 52, a alteração média ajustada a partir da linha de base da pressão arterial sistólica foi -3.6 mm hg, comparado a 2,2 mm hg para glimepiride., As diferenças entre os grupos de tratamento para a pressão arterial sistólica foram estatisticamente significativas (valor p

0, 0001).

na semana 104, a alteração média ajustada em relação aos valores basais da HbA1c foi-0, 75% para o JARDIANCE 25 mg e-0, 66% para a glimepirida. Ajustado para a média da diferença de tratamento foi -0.09% com 97.5% de intervalo de confiança de (-0.32%, de 0,15%), excluindo o pré-especificados não-inferioridade margem de 0,3%. A dose diária média de glimepirida foi de 2, 7 mg e a dose máxima aprovada nos Estados Unidos foi de 8 mg por dia., A análise da semana 104 incluiu dados com e sem medicação concomitante de resgate glicémico, bem como dados fora do tratamento. Os dados em falta para os doentes que não forneceram qualquer informação na visita foram imputados com base nos dados observados fora do tratamento. Nesta análise de imputação múltipla, 13, 9% dos dados foram imputados para o JARDIANCE 25 mg e 12, 9% para a glimepirida.na semana 104, A JARDIANCE 25 mg por dia resultou numa diferença estatisticamente significativa na Alteração do peso corporal em relação aos valores basais comparativamente à glimepirida (- 3, 1 kg para a JARDIANCE 25 mg vs. +1.,3 kg para a glimepirida; ANCOVA-LOCF, valor p <0, 0001).

Add-On Terapia de Combinação Com Pioglitazona Com Ou Sem Metformina

Um total de 498 pacientes com diabetes tipo 2 participaram de um duplo-cego, placebo-controlado, para avaliar a eficácia e a segurança de JARDIANCE em combinação com a pioglitazona, com ou sem metformina.

doentes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada com metformina numa dose de pelo menos 1500 mg por dia e pioglitazona numa dose de pelo menos 30 mg por dia foram colocados num ensaio aberto de placebo durante 2 semanas., Os doentes com controlo glicémico inadequado e HbA1c entre 7% e 10% após o período de rodagem foram aleatorizados para placebo, JARDIANCE 10 mg ou JARDIANCE 25 mg.o tratamento com JARDIANCE 10 mg ou 25 mg por dia resultou em reduções estatisticamente significativas da HbA1c (pvalue

0, 0001), da FPG e do peso corporal em comparação com o placebo (Ver Tabela 9).,

Tabela 9 : Resultados do Estudo Placebo-Controlado para JARDIANCE na Combinação de Terapia com Pioglitazona

Adicionar-Em Combinação Com Insulina, Com Ou Sem Metformina E/Ou Sulfoniluréias

Um total de 494 pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com insulina ou a insulina em combinação com medicamentos por via oral participou de um duplo-cego, placebo-controlado, para avaliar a eficácia do JARDIANCE como add-on terapia para insulina, mais de 78 semanas.

os doentes entraram num período de 2 semanas de ensaio com placebo sobre a insulina basal (p. ex., insulina glargina, insulina detemir ou insulina NPH) com ou sem metformina e/ou sulfonilureia. Após o período de rodagem, os doentes com controlo glicémico inadequado foram aleatorizados para adição de JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg ou placebo. Os doentes foram mantidos com uma dose estável de insulina antes do recrutamento, durante o período de rodagem e durante as primeiras 18 semanas de tratamento. Nas restantes 60 semanas, a insulina pode ser ajustada. A dose média diária inicial de insulina de Jardim de 10 mg, 25 mg e placebo foi de 45 UI, 48 UI e 48 UI, respectivamente.,o JARDIANCE utilizado em associação com insulina (com ou sem metformina e/ou sulfonilureia) apresentou reduções estatisticamente significativas da HbA1c e da FPG comparativamente com o placebo após 18 e 78 semanas de tratamento (Ver Tabela 10). O JARDIANCE 10 mg ou 25 mg por dia também resultou numa redução estatisticamente significativa do peso corporal em comparação com o placebo.,

Tabela 10 : Resultados na Semana de 18 e 78 para um Estudo Placebo-Controlado para JARDIANCE em Combinação com a Insulina

Adicionar-em Combinação Com MDI Insulina, Com Ou Sem Metformina

Um total de 563 pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada em múltiplas injeções diárias (MDI) de insulina (dose diária total >60 UI), sozinho ou em combinação com metformina, participou de um duplo-cego, placebo-controlado, para avaliar a eficácia do JARDIANCE como add-on terapia para MDI insulina ao longo de 18 semanas.,os doentes com

iniciaram um período de 2 semanas de rodagem de placebo com insulina MDI, com ou sem terapêutica de base com metformina. Após o período de rodagem, os doentes com controlo glicémico inadequado foram aleatorizados para adição de JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg ou placebo. Os doentes foram mantidos com uma dose estável de insulina antes do recrutamento, durante o período de rodagem e durante as primeiras 18 semanas de tratamento. A dose média diária total inicial de insulina para o JARDIANCE 10 mg, o JARDIANCE 25 mg e o placebo foi de 88, 6 UI, 90, 4 UI e 89, 9 UI, respectivamente.,o JARDIANCE 10 mg ou 25 mg por dia, utilizado em associação com insulina MDI (com ou sem metformina), proporcionou reduções estatisticamente significativas da HbA1c comparativamente ao placebo após 18 semanas de tratamento (Ver Tabela 11).

Tabela 11 : Resultados na Semana de 18 para um Estudo Placebo-Controlado para JARDIANCE em Combinação com Insulina, com ou sem Metformina

Durante um período de extensão com o tratamento por até 52 semanas, a insulina pode ser ajustada para atingir definido glicose níveis-alvo., A alteração dos valores basais da HbA1c manteve-se de 18 para 52 semanas com 10 mg e 25 mg de JARDIANCE. Após 52 semanas, o JARDIANCE 10 mg ou 25 mg por dia resultou numa redução do peso corporal estatisticamente superior em comparação com o placebo (valor p <0, 0001). A alteração média do peso corporal em relação aos valores basais foi de-1, 95 kg para o JARDIANCE 10 mg e-2, 04 kg para o JARDIANCE 25 mg.

compromisso Renal

um total de 738 doentes com diabetes tipo 2 e um eGFR basal inferior a 90 mL/min / 1.,73 m2 participaram num grupo paralelo, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, para avaliar a eficácia e segurança do JARDIANCE em doentes com diabetes tipo 2 e compromisso renal. A população de estudo composto de 290 pacientes com leve comprometimento renal (eGFR 60 para menos de 90 mL/min/1.73 m2), 374 pacientes com comprometimento renal moderado (eGFR 30 a menos do que 60 mL/min/1.73 m2), e 74 com insuficiência renal grave (eGFR menos de 30 mL/min/1.73 m2). Um total de 194 doentes com compromisso renal moderado tiveram um eGFR inicial de 30 a menos de 45 mL/min/1.,73 m2 e 180 doentes um eGFR inicial de 45 a menos de 60 mL/min/1, 73 m2.

a eficácia de redução da glucose de JARDIANCE 25 mg diminuiu com um nível decrescente de função renal no intervalo ligeiro a moderado. Menos quadrado médio Hb1Ac alterações às 24 semanas foram -0.6%, -0.5%, e -0.2% para aqueles com uma linha de base de eGFR de 60 a menos de 90 mL/min/1.73 m2, de 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2, e de 30 para menos de 45 mL/min/1.73 m2, respectivamente . Para o placebo, as alterações da HbA1c médias pelo menos quadradas às 24 semanas foram de 0, 1%, – 0, 1% e 0, 2% para os doentes com valores basais de eGFR de 60 a menos de 90 mL/min/1.,73 m2, 45 a menos de 60 mL / min/1, 73 m2 e 30 a menos de 45 mL/min / 1, 73 m2, respectivamente.,

Table 12 : Results at Week 24 (LOCF) of Placebo-Controlled Study for JARDIANCE in Patients with Type 2 Diabetes and Renal Impairment

	Mild and Moderate Impairmentb
	JARDIANCE 25 mg
HbA1c
Number of patients	n=284
Comparison vs placebo (adjusted mean) (95% CI)	-0.5a (-0.6, -0.,4)
ap-valor <0.0001 (HbA1c: ANCOVA modelo inclui base de HbA1c, o tratamento, a função renal e fundo de medicação) beGFR de 30 para menos de 90 mL/min/1.73 m2 – Modificado a intenção de tratar a população. A última observação no estudo (LOCF) foi utilizada para imputar os dados em falta na semana 24. Na semana 24, 24, 6% e 26, 2% foram imputados a doentes aleatorizados para JARDIANCE 25 mg e placebo, respectivamente.,

em doentes com compromisso renal grave, as análises de alterações na HbA1c e na FPG não demonstraram qualquer efeito discernível do tratamento da JARDIANCE 25 mg comparativamente ao placebo .,

sistema Circulatório Resultados Em Pacientes Com Diabetes Mellitus Tipo 2 E Doença Cardiovascular Aterosclerótica

O efeito de JARDIANCE sobre o risco cardiovascular em pacientes adultos com diabetes tipo 2 e estabelecido, estável, doença cardiovascular aterosclerótica foi avaliado na EMPA-REG RESULTADO de estudo, um ensaio multicêntrico, multinacional, randomizado, duplo-cego, paralelo grupo experimental., O estudo comparou o risco de ocorrência de um acontecimento cardiovascular adverso major (MACE) entre o JARDIANCE e o placebo quando estes foram adicionados e utilizados concomitantemente com tratamentos padrão de cuidados para a diabetes e doença cardiovascular aterosclerótica. Os medicamentos antidiabéticos co-administrados devem ser mantidos estáveis durante as primeiras 12 semanas do ensaio. Posteriormente, as terapias antidiabéticas e ateroscleróticas poderiam ser ajustadas, ao critério dos investigadores, para garantir que os participantes fossem tratados de acordo com o tratamento padrão para estas doenças.,

um total de 7020 doentes foram tratados (JARDIANCE 10 mg = 2345; JARDIANCE 25 mg = 2342; placebo = 2333) e seguidos durante uma mediana de 3, 1 anos. Aproximadamente 72% da população do estudo era caucasiana, 22% asiática e 5% Negra. A Idade Média foi de 63 anos e aproximadamente 72% eram do sexo masculino.todos os doentes do estudo apresentavam diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlada no início (HbA1c superior ou igual a 7%). A média de HbA1c no início foi de 8, 1% e 57% dos participantes tiveram diabetes durante mais de 10 anos., Aproximadamente 31%, 22% e 20% notificaram uma história passada de neuropatia, retinopatia e nefropatia aos investigadores, respectivamente, e a média de eGFR foi de 74 mL/min/1, 73 m2. No início, os doentes foram tratados com uma (~30%) ou mais (~70%) medicação antidiabética incluindo metformina (74%), insulina (48%) e sulfonilureia (43%).

Todos os doentes tinham estabelecido uma doença cardiovascular aterosclerótica no início, incluindo uma (82%) ou mais (18%) das seguintes situações; história documentada de doença arterial coronária (76%), acidente vascular cerebral (23%) ou doença arterial periférica (21%)., Na linha de base, a média da pressão arterial sistólica foi de 136 mm hg, a pressão sanguínea diastólica média foi de 76 mm hg, a média de LDL foi de 86 mg/dL, a média de HDL foi de 44 mg/dL, e a média urinária de albumina para creatinina (relação de UACR) foi de 175 mg/g. Na linha de base, cerca de 81% dos pacientes foram tratados com o sistema renina angiotensina inibidores, 65% com beta-bloqueadores, 43% com diuréticos, 77% com estatinas, e 86% com agentes antiplaquetários (principalmente a aspirina).

O objectivo primário no resultado EMPA-REG foi o tempo até à primeira ocorrência de um acontecimento cardíaco adverso Major (MACE)., Um acontecimento cardíaco adverso importante foi definido como a ocorrência de morte cardiovascular ou de um enfarte do miocárdio (em) não fatal ou de um acidente vascular cerebral não fatal. O plano de análise estatística especificou previamente que as doses de 10 e 25 mg seriam combinadas. Foi utilizado um modelo de riscos proporcionais à Cox para testar a não-inferioridade face à margem de risco pré-especificada de 1, 3 para a taxa de risco da MACE e a superioridade sobre a MACE, se tiver sido demonstrada não-inferioridade. O erro do tipo – 1 foi controlado através de múltiplos testes usando uma estratégia de teste hierárquica.,

JARDIANCE reduz significativamente o risco de ocorrência primeiro primária endpoint composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou não-fatal, acidente vascular cerebral (HR: 0.86; IC 95% 0,74 a 0.99). O efeito do tratamento foi devido a uma redução significativa no risco de morte cardiovascular em indivíduos randomizados para empagliflozin (HR: igual a 0,62; IC 95% 0,49 e, de 0,77), não havendo alteração no risco de infarto do miocárdio não fatal ou não-fatal, acidente vascular cerebral (ver Tabela 13 e Figura 5 e 6). Os resultados para as doses de 10 mg e 25 mg de empagliflozina foram consistentes com os resultados para os grupos de dose combinados.,

Tabela 13 : Efeito do Tratamento para o Principal Composto de ponto de Extremidade, e a sua Componentsa

Figura 5 : Estimativa de Incidência Cumulativa da Primeira MAÇA

Figura 6 : Estimativa de Incidência Cumulativa de Morte Cardiovascular

A eficácia da JARDIANCE na morte cardiovascular foi, em geral, consistentes entre as principais demográfica e a doença de subgrupos.o estado Vital foi obtido para 99.,2% dos indivíduos no ensaio clínico. Um total de 463 mortes foram registadas durante o ensaio de resultados EMPA-REG. A maioria destas mortes foram categorizadas como mortes cardiovasculares. O noncardiovascular mortes foram apenas uma pequena proporção de mortes, e foram equilibrada entre os grupos de tratamento (2.1% em pacientes tratados com JARDIANCE, e 2,4% dos pacientes tratados com placebo).