o aspecto típico do lábio superior amassado (“boca da carpa”) na distrofia miotónica congénita.,

Típica aparência facial grave de início do adulto distrofia miotônica mostrando fraqueza e atrofia dos músculos faciais, desperdiçando do temporal e ptose (cerca de 530 CTG repetições).

correlações genótipo–fenótipo

Em geral, as expansões repetidas de CTG mais longas correlacionam-se com uma idade mais precoce de início e com a doença mais grave (Tabela 1). O tamanho de repetição CTG correlaciona-se mais significativamente com a idade de início e gravidade da doença abaixo de 400 repetições CTG.14 15 Uma explicação para a fraca correlação do fenótipo com tamanho repetido acima de 400 repetições é que o comprimento repetido de trinucleótido DMPK CTG é mitoticamente instável em indivíduos com DM1. Esta instabilidade leva ao mosaicismo somático para o tamanho da expansão CTG.,A correlação entre o tamanho de repetição CTG observado num tecido (por exemplo, sangue) frequentemente não corresponde à gravidade da doença e o tamanho de repetição CTG noutros órgãos (por exemplo, músculo). O tamanho repetido é muitas vezes estável em alguns tecidos pós-natais (por exemplo, sangue), mas não em outros (por exemplo, músculo esquelético e cardíaco). A instabilidade somática ocorre nos tecidos mitótico e pós-mitótico, sugerindo que é causada por alterações nos mecanismos de reparação do DNA. Não há correlação entre o tamanho das repetições CTG no músculo e o grau de fraqueza., Na prática clínica, a expansão CTG é medida no sangue e não há vantagem clínica adicional de medir o tamanho repetido no músculo.

Não-testes genéticos

O diagnóstico de DM1 é feita a partir de testes de DNA em um indivíduo que é clinicamente suspeito de DM1., Os testes não moleculares têm sido usados no passado para estabelecer o diagnóstico de DM1, mas agora não tem papel em fazer o diagnóstico na prática atual. Os doentes podem ter recebido um EMG e, ocasionalmente, uma biópsia muscular e outros testes antes do diagnóstico ser clinicamente suspeito. É, portanto, valioso estar ciente das características destas investigações em pacientes com DM1. Deve-se enfatizar que não há indicação clínica para a realização de uma biópsia muscular para fazer o diagnóstico de DM1., Se as características clínicas sugerirem DM1, mas o teste Dm1genético for negativo, então o teste DM2 deve ser realizado.a Electromiografia foi o estudo laboratorial mais útil antes da genética estar disponível. A combinação de descargas miotônicas e unidades motoras miopáticas aparentes, predominantemente nos músculos distais e no rosto, é altamente suspeita de DM1. As descargas miotónicas características ocorrem como explosões de potenciais repetitivos na inserção da agulha., Os potenciais variam tanto em amplitude como em frequência, e quando tocados por um alto-falante eles se assemelham ao som de um avião de hélice de mergulho e são chamados de “bombardeiro de mergulho” ou “motocicleta” potenciais. As descargas eléctricas miotónicas não são geralmente observadas durante a infância, mas as descargas rápidas de uma única fibra que se aproximam do padrão das descargas miotónicas são sugestivas de DM1.a concentração sérica de creatina cinase pode estar ligeiramente elevada em doentes com DM1, mas é normalmente normal em indivíduos assintomáticos.,a biópsia muscular é histologicamente grosseiramente anormal em doentes clinicamente afectados. As características incluem variabilidade no tamanho das fibras, fibrose, filas de núcleos internos, fibras de anel (orientação de miofibrils a 90° para a fibra), massas sarcoplásmicas, atrofia da fibra tipo I precoce e aumento do número de fibras musculares intra -usalas.alguns doentes demonstram níveis baixos de imunoglobulina G.,os testes da função hepática são elevados em até 50% dos doentes com etiologia desconhecida

a IRM cerebral mostra frequentemente atrofia cerebral, aumento dos sinais de matéria branca em imagens ponderadas T2 e espessamento do cofre craniano.17

características clínicas

doentes com DM1 podem ser divididos em quatro subtipos principais com base na sua apresentação clínica. O quadro 1 resume estes subtipos.

congénito DM1

congénito DM1 não é uma forma precoce grave de DM1 “clássico”, mas um fenótipo clínico distinto com características clínicas distintas (Figura 2)., DM1 congênito muitas vezes apresenta antes do nascimento como poliidramnios e movimentos fetais reduzidos. Após o parto, as principais características são fraqueza generalizada grave, hipotonia e compromisso respiratório. Os lactentes afetados têm um lábio superior Invertido Em Forma de V (também chamado de “tentado” ou “em forma de peixe”), o que é característico de fraqueza facial grave e dificulta o aleitamento. A mortalidade por insuficiência respiratória é elevada. A incapacidade de prosperar, os pés do clube e as dificuldades de alimentação são problemas comuns, mas as crianças sobreviventes experimentam uma melhoria gradual na função motora, podem engolir e ventilar de forma independente., No entanto, as etapas cognitivas e motoras estão atrasadas e todos os doentes com DM1 congénito desenvolvem dificuldades de aprendizagem e requerem uma escolaridade de necessidades especiais. Atrofia Cerebral e aumento ventricular estão muitas vezes presentes no nascimento.18 19 crianças com dm1 congênita são capazes de andar. Sujar as fezes pode ser problemático. Uma miopatia progressiva e as outras características vistas na forma clássica de DM1 podem se desenvolver, embora isso não comece até o início da idade adulta e geralmente progride lentamente.,20 pacientes frequentemente desenvolvem problemas graves de complicações cardiorrespiratórias em suas terceira e quarta décadas.

início da infância DM1

o diagnóstico da infância DM1 é muitas vezes perdido em adolescentes ou crianças afetadas devido à falta de problemas neurológicos e história familiar aparentemente negativa.Em contraste com os pacientes congénitos DM1, o sexo do pai não influencia o desenvolvimento do DM1 infantil. A fraqueza Facial é comum, mas sem a característica aparência “amolgada” do lábio superior da forma congênita., Disartria e miotonia muscular da mão podem ser características proeminentes com desenvolvimento motor retardado. A baixa inteligência e outros problemas psicossociais são frequentemente o principal problema de gestão.Há cada vez mais evidências de anomalias na condução precoce e a partir dos 10 anos de idade eletrocardiogramas anuais e a consideração de estudos eletrofisiológicos deve fazer parte da Gestão de rotina.,distrofia Muscular o sintoma predominante no DM 1 clássico é fraqueza muscular distal, levando a dificuldades no desempenho de tarefas que exigem destreza fina das mãos e queda do pé, particularmente afetando dorsiflexores do tornozelo. As facies características são causadas pela fraqueza e pelo desperdício dos músculos faciais, palpebrais do levador e masticatórios que dão origem a ptose e à aparência típica de miopata ou “machado” (figuras 3-5). Os flexores do pescoço e flexores do dedo/pulso também são comumente envolvidos. Oftalmoplegia é descrita, mas é rara., A fraqueza muscular progride lentamente. Uma neuropatia periférica axonal pode agravar a fraqueza.A miotonia pode interferir com as actividades diárias, tais como a utilização de ferramentas, equipamento doméstico ou maçanetas. A miotonia e a força do Handgrip podem melhorar com contracções repetidas – “fenómeno de aquecimento”.28 o fenómeno de aquecimento também pode melhorar a produção da fala.29 A miotonia pode ser tipicamente provocada pela percussão da eminência tenar com um martelo de tendão – ‘Percussão myotonia’., A contração mantida dos olhos ou mãos— “fechamento dos olhos” e “handgrip” myotonia—são menos comumente elicitados do que a miotonia Percussão.Cataratas subcapsulares posteriores desenvolvem-se na maioria dos doentes em algum momento da sua doença.Alguns pacientes terão uma história de Cataratas em uma idade precoce sem quaisquer outros sintomas e, em seguida, pode desenvolver sintomas musculares mais tarde em sua doença.

cardiopatias

perturbações da condução e taquiarritmias são frequentes em DM1 e contribuem significativamente para a morbilidade e mortalidade da doença.,31-34 a histopatologia cardíaca demonstra fibrose, particularmente do sistema condutor e do nódulo sinoatrial, hipertrofia miocitária e infiltração de gordura.35 EM demonstra bandas I proeminentes e degeneração myofibrillar.num estudo de seguimento de 10 anos realizado por Mathieu et al26, a mortalidade em DM1 foi 7,3 vezes superior à da população em geral. A idade média da morte foi de 53 anos. Houve uma correlação positiva entre a idade de início e a idade de morte. Trinta por cento das mortes foram devido a complicações cardíacas e 40% foram devido a complicações respiratórias., As anomalias cardíacas incluíram morte súbita inesperada, presumivelmente devido a uma arritmia maligna, disfunção ventricular esquerda progressiva e doença cardíaca isquémica, embora não haja evidência conclusiva de aterosclerose precoce no DM1. Foram frequentes taquiarritmias, bradiarritmias e anomalias da condução, incluindo um intervalo PR prolongado (40%), um QRS Largo (25%), fibrilhação auricular prolongada e paroxística (25%), bem como taquicardia ventricular monomórfica e polimórfica e fibrilhação ventricular.,

Groh et al36 investigaram a morte súbita em doentes com DM1 e descobriram que uma anomalia grave no ECG (definida como uma PR e/ou QRS prolongadas, bloqueio cardíaco de segundo/terceiro grau ou ritmo não sinusal) e um diagnóstico de taquiarritmia Auricular previu a morte súbita. Aproximadamente 50% dos doentes com morte súbita nos quais se podia efectuar um electrodiagnóstico apresentavam taquiarritmia ventricular. Ao longo de um acompanhamento de 5,7 anos, 7% dos pacientes morreram de morte súbita e 8% de insuficiência respiratória.,defeitos de condução e arritmias podem ocorrer em uma idade precoce quando a miopatia é relativamente leve e correlaciona-se mal com o tamanho de expansão de repetição CTG.Pode, portanto, haver um papel no rastreio genético de crianças assintomáticas de doentes afectados. A actividade física precipita arritmias e, por conseguinte, recomenda-se por vezes a realização de testes de exercício com ECG em doentes jovens com DM1 antes da realização de desportos intensivos.Em contraste com arritmias cardíacas, a cardiomiopatia é, pouco frequentemente, uma grande preocupação clínica para os doentes.,38

sistema nervoso Central

défices intelectuais menores estão presentes em muitos pacientes, em contraste com o aparecimento congênito e infantil DM1 em que os marcos cognitivos são retardados e problemas psicossociais são um maior problema clínico. A inteligência dos pacientes com DM1 clássico pode ser incorretamente considerada reduzida por causa da expressão facial, perturbação da fala e apatia. O declínio cognitivo relacionado com a idade foi relatado em alguns adultos.39 40 também foram relatadas características de personalidade Evitativas, obsessivas–compulsivas e passivas–agressivas.,Os episódios de apneia nocturna são uma manifestação comum e devem-se a apneia obstrutiva e a apneia central primária. A sonolência diurna é extremamente frequente e pode estar relacionada com a perda de neurónios serotoninérgicos no rapho dorsal e no núcleo central superior do tronco cerebral.43-45 doentes têm uma resposta ventilatória central anormal sem a hiperpneia habitual produzida por uma concentração crescente de dióxido de carbono., Isto está associado a uma sensibilidade anormal aos barbitúricos, morfina e outros fármacos que deprimem o impulso ventilatório contribuindo para complicações respiratórias pós-operatórias.

tracto Gastrointestinal

colecistite e os sintomas referentes à função da vesícula biliar são frequentes. Cálculos biliares ocorrem como resultado do aumento do tónus do esfíncter da vesícula biliar, e a colecistectomia tem uma elevada morbidade devido a complicações respiratórias pós-operatórias. Os testes da função hepática são muitas vezes elevados por razões desconhecidas.,A diminuição da peristaltese no hipofaringe e no esófago proximal, conduzindo a sintomas disfágicos, são frequentes, mas raramente levam à alimentação parentérica. A pneumonia por aspiração é muito comum e a contribuição da disfagia, no contexto da insuficiência respiratória neuromuscular, resulta em altos níveis de morbilidade e mortalidade por pneumonia. Os doentes queixam-se frequentemente de obstipação e podem desenvolver pseudo-obstrução e megacolon que pode ser devido a miotonia ou perda muscular lisa no intestino., Nos doentes ocorre esvaziamento gástrico lento (28%), diarreia (50%) e incontinência fecal ocasional (30%). O mais comum complexo de sintomas gastrointestinais é semelhante à síndrome do intestino irritável. Em 28% dos pacientes, problemas gastrointestinais ocorreram antes do diagnóstico de DM1 foi feito e 25% dos pacientes acham que os piores sintomas estão relacionados com o gastrointestinal. A carga dos sintomas relacionados com o tracto gastrointestinal para os doentes foi geralmente subreconhecida.As alterações endócrinas das alterações endócrinas incluem perturbações da tiróide, pâncreas, hipotálamo e gónadas., Atrofia Testicular, com o desaparecimento dos túbulos seminíferos, leva à infertilidade nos homens. Pode ocorrer infertilidade em doentes assintomáticos de outra forma.49 nas mulheres, o aborto habitual e as irregularidades menstruais são comuns. Embora a diabetes mellitus não seja mais comum em DM1 do que na população em geral, um teste de tolerância à glucose é frequentemente associado a níveis anormalmente elevados de glucose, particularmente a 3 h no teste, sugerindo insensibilidade à insulina., Uma superprodução associada de insulina deve-se à resistência à insulina secundária a um splicing anormal do receptor de insulina mRNA a uma isoforma mais insensível à insulina.50-52

pele

pacientes, mais frequentemente homens do que mulheres, geralmente desenvolvem o balding frontal precoce. Pilomatrixomata e epiteliomas podem ocorrer, especialmente no couro cabeludo, e podem ser confundidos com quistos sebáceos.,54 fraqueza e / ou miotonia do diafragma e susceptibilidade à aspiração por problemas de de deglutição aumentam o risco de compromisso respiratório e pneumonia por aspiração, geralmente em indivíduos com doença avançada e dificuldades deglutição.55

Psiquiatria

ansiedade e depressão são comuns, e a qualidade de vida pode ser seriamente prejudicada.56 os doentes apresentam frequentemente apatia que pode ser confundida com depressão significativa.,As mulheres com DM1 estão em risco de complicações durante a gravidez, incluindo aumento da taxa de aborto espontâneo, trabalho de parto prolongado, retenção da placenta e hemorragia pós-parto.A anestesia geral está associada a complicações significativas na DM1. Estes são normalmente respiratórios. Mathieu et al60 encontrou um risco de 10% de complicações pós-operatórias devido a anestesia geral, incluindo depressão respiratória prolongada de agentes anestésicos e pneumonia pós-operatória, especialmente após colecistectomia.,61

prognóstico de DM1 clássico

vários estudos avaliaram o tempo de vida e a mortalidade em DM1 (Tabela 1).As causas de morte mais comuns foram pneumonia/insuficiência respiratória, doença cardiovascular, morte súbita/arritmia e neoplasias. Os extintores et al25 descobriram que 50% dos doentes adultos com DM1 estavam parcial ou totalmente ligados a cadeiras de rodas pouco antes da morte.,

o início assintomático/tardio de DM1

Arsenault et al62 investigou 102 doentes com entre 50 e 200 repetições CTG e concluiu que a maioria dos doentes com entre 50 e 99 eram assintomáticos, à excepção de 38% que tinham Cataratas. Miotonia, fraqueza e sonolência diurna excessiva foram muito mais frequentes em doentes com repetições CTG entre 100 e 200. Alguns doentes com entre 50 e 100 repetições CTG podem, no entanto, desenvolver DM1 grave e alguns doentes com entre 300 e 500 repetições CTG podem ser assintomáticos., A razão mais útil para detectar a mutação DM1 neste grupo de doentes é frequentemente identificar outros membros da família afectados e permitir o aconselhamento genético.

Neuropatologia

neurónios no sistema límbico e / ou no tronco cerebral contêm tangles neurofibrilares associados a tau em DM1 e DM2, sugerindo um processo neuropatológico comum e uma possível ligação com as características do SNC de DM1, incluindo apatia e sonolência.63 64

distrofia Miotónica tipo 2

DM2 foi anteriormente denominada miopatia miotónica proximal e partilha muitas das características do DM1.,65-68

DM2 é uma doença autossómica dominante causada por uma mutação no gene ZNF9 no cromossoma 3q21. ZNF9, o gene que codifica a proteína 9 do dedo zinco, é o único gene conhecido por estar associado ao DM2. O primeiro intron em ZNF9 contém um complexo repita motivo (TG)n(TCTG)n(CCTG)n. Expansão do CCTG repita faz com DM2.69 70The repita expansão para o DM2 é muito maior do que para o DM1, variando de 75 a mais de 11000 repete. Ao contrário do DM1, o tamanho da expansão repetida do DNA não está correlacionado com a idade de início ou gravidade da doença no DM2. A antecipação é menos evidente clinicamente no DM2., Não foi notificada uma forma congénita de DM2.

as características clínicas de DM2

DM2 é uma perturbação multissistema caracterizada por miotonia (90%) e fraqueza muscular (82%). O início do DM2 é tipicamente na terceira década, com o sintoma mais comum apresentando ser fraqueza muscular, embora miotonia durante a primeira década foi relatado.65 66 doentes com DM2 apresentam frequentemente dores musculares proeminentes, rigidez e fadiga em comparação com DM1 (Tabela 2), Embora a dor muscular possa ser subestimada em DM1., A fraqueza geralmente afeta os músculos proximais, incluindo o pescoço, extensão do cotovelo e flexores da anca em comparação com o DM1 inicial, que inicialmente tende a afetar os músculos distais dos Membros Superiores.,65

Outras características clínicas incluem defeitos de condução cardíaca (19%), posterior subcapsular catarata (36-78%, aumentando com a idade) e alterações endócrinas, incluindo a insulina insensibilidade (25-75%, aumentando com a idade) e insuficiência testicular (29-65%)., A Diabetes mellitus tipo 2 pode ser mais comum em DM2 do que em DM1. As manifestações cognitivas no DM2 incluem problemas de organização, concentração e descoberta de palavras e sonolência diurna excessiva. As anomalias da condução são mais comuns em DM1 do que em DM2, mas o rastreio cardíaco ainda é necessário, uma vez que o risco cardíaco absoluto em DM2 não é totalmente compreendido. O quadro 2 compara as principais características de DM1 e DM2.

prognóstico de DM2

DM2 é uma doença clinicamente mais ligeira do que DM1., Os doentes com DM2 necessitam menos frequentemente de dispositivos de assistência (canes, walkers, cadeiras de rodas, scooters) do que aqueles com DM1, embora experimentem dificuldades crescentes em subir escadas à medida que a doença progride.