Seasonale® (levonorgestrel 0.15 mg/ethinyl estradiol 0.03 mg)Extended-Cycle Oral Contraception

Volume VII, Number 2 | September/October 2005
Amy Decker, Pharm.D., Candidato

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Introdução

Convencional contraceptivos orais (CO) contém 21 dias do active comprimidos seguidos por 7 hormônio-dias livres. O ciclo de 28 dias OC foi projetado para imitar a menstruação natural na esperança de ganhar aceitação dos médicos, da população em geral e da Igreja, quando a contracepção oral ainda era uma idéia nova. É um equívoco comum que o ciclo de 28 dias é necessário., A menstruação induzida pela pílula não ocorre pelo mesmo mecanismo que a menstruação natural. O ciclo menstrual de uma mulher começa com um aumento no estrogênio. O estrogénio provoca uma acumulação do revestimento do endométrio no útero, preparando a mulher para a gravidez. O estrogénio também estimula a hormona luteinizante que, juntamente com a hormona folículo estimulante, ajuda a preparar e a desencadear a libertação de um ovo do ovário. A progesterona é produzida a partir do ovo libertado e continua a aumentar o revestimento do endométrio para a gravidez. Se a fertilização não ocorrer, a produção de progesterona diminui., O revestimento do endométrio é então eliminado devido à diminuição da progesterona. No entanto, quando uma mulher está a tomar OC, as hormonas são mantidas a um nível constante. Como não há aumento de hormônios, há pouca acumulação de um revestimento de endométrio. A menstruação que resulta com OC é simplesmente um mecanismo de privação hormonal e, portanto, não é clinicamente necessária. Com base neste conceito, a Duramed Pharmaceuticals desenvolveu o Seasonale®, um OC de ciclo alargado. Sazonale® contém 84 dias de comprimidos activos seguidos de 7 dias livres de hormonas., Isto difere de outros OC de “ciclo contínuo” que modificam um OC convencional de 28 dias saltando as pílulas sem hormônio e continuando com um novo pacote de pílulas ativas. Tanto o ciclo prolongado como o ciclo contínuo de OC permitem a uma mulher experimentar apenas quatro ciclos menstruais por ano versus o número normal, 12.muitas mulheres estão céticas sobre a alteração do seu ciclo menstrual sem perceber que o estilo de vida de hoje já altera este ciclo., Na virada do século, as menstruações mensais foram suprimidas por gravidezes mais antigas e frequentes, durações mais longas de amamentação e menopausa anterior. Essas mulheres tiveram uma média de 160 menstruações em sua vida, em comparação com a média de hoje de aproximadamente 450. Os resultados de uma série de estudos comprovam que não é necessário que a menstruação ocorra mensalmente, e de fato, pode ser um benefício para a saúde diminuir o número de menstruações que uma mulher tem por ano. Os benefícios incluem conveniência, melhoria no desconforto, redução do risco de câncer (e.g.,, mama e endometrial), prevenção de complicações que surgem de outras co-morbilidades, e melhoria na dor a partir da endometriose. Sazonale® é o primeiro produto oral no mercado que pode diminuir o número de menstruações que uma mulher experimenta por ano. Outros produtos como Depo-Provera® (progestogénio injectável) e Norplant® (levonorgestrel implantável) podem causar uma diminuição na menstruação, mas não oferecem a conveniência de um comprimido oral.

Farmacologia

Sazonale® contém levonorgestrel 0, 15 mg/etinilestradiol 0.,03 e é semelhante a Levlen®, Levora®, Nordette® e Portia®. É um composto monofásico, o que significa que a dosagem de hormônios permanece consistente ao longo de todo o ciclo versus OC bifásico e trifásico em que a dose de hormônio muda com base em cada semana do ciclo mensal. Sazonale® previne a gravidez suprimindo as hormonas gonadotrofinas, o que resulta numa inibição da ovulação. Além disso, há um aumento na produção de muco cervical e alterações no revestimento do endométrio que diminuem a capacidade de implantação.,

Selecionados Ensaios Clínicos

o Uso Contínuo OC: Loudon e colegas conduziram o primeiro estudo prospectivo sobre o uso do estendida do ciclo de OC em 107 mulheres com idades entre os 18 e 45 anos, com 2,5 mg lynoestrenol/0,05 mg ethinyloestradiol (Minilyn®, não disponível NOS eua). O comprimido foi tomado diariamente durante 84 dias, seguido de um intervalo de 6 dias sem hormonas, para permitir a hemorragia de abstinência. Os pontos finais primários consistiram na satisfação do doente, no controlo do ciclo definido pelo número de dias de hemorragia e na segurança definida pelos acontecimentos adversos., Não foi definida a diferença entre sangramento spotting e breakthrough. No primeiro ciclo de 3 meses, 24% das mulheres relataram hemorragia sem manchas e 3% relataram hemorragia sem progressão. No segundo ciclo de 3 meses, 16% das mulheres relataram hemorragia sem manchas e 3% relataram hemorragia sem progressão. O terceiro ciclo de 3 meses relatou 10% de manchas e 1% de hemorragia. O último ciclo de 3 meses relatou que 4% das mulheres experimentaram spotting, sem relatos de qualquer hemorragia. Os acontecimentos adversos incluíram aumento de peso (46%), cefaleias (11%) e desconforto mamário (13%)., Os autores concluíram que muitas mulheres aprovaram o uso de um co que diminuiu o número de ciclos menstruais. O controlo do ciclo foi alcançado quase completamente no quarto ciclo de 3 meses de OC. O aumento de peso e a sensibilidade mamária foram os principais efeitos secundários.Miller e colegas realizaram um ensaio aleatorizado e controlado em 53 mulheres entre os 18 e os 45 anos para comparar um ciclo convencional de 28 dias de OC (0, 3 mg norgestrel/0, 03 mg etinilestradiol) e um ciclo prolongado de 49 Dias de OC em termos de padrões de hemorragia, sintomas e satisfação do método., A mancha foi definida como qualquer corrimento vaginal ensanguentado que não requeira proteção sanitária. Houve um número significativamente menor sangramento dias entre o ciclo de 28 dias e 49-dia do ciclo de grupos, de 53,5 dias e 27,3 dias, respectivamente (p<0.001). Não houve diferença significativa entre os dois grupos em número de dias de observação. Os acontecimentos adversos foram semelhantes entre os dois grupos, com excepção de uma diminuição significativa das cefaleias e cansaço no grupo do ciclo de 49 dias., Os autores concluíram que o ciclo de 49 Dias de OC resultou em menos dias de sangramento e nenhum aumento nos dias de spotting. Na conclusão do estudo, 52, 4% das mulheres no grupo de OC de ciclo alargado aprovaram a continuação deste regime.Miller e colegas realizaram um ensaio Aleatório paralelo em 79 mulheres entre os 18 e os 45 anos para determinar se a amenorreia era possível com uma baixa dose de OC monofásico. As mulheres foram randomizados para fazer a 0,1 mg de levonorgestrel/0,02 mg de etinilestradiol (Alesse®) diários para 336 dias ou diariamente, durante 21 dias, seguidos de 7 dias de placebo durante 12 ciclos., Eventos hemorrágicos foram definidos usando Suvisaari e colegas adaptação da análise de padrões hemorrágicos da Organização Mundial de saúde. Durante os ciclos 1 a 3, 68% dos doentes com OC de ciclo contínuo notificaram amenorreia ou hemorragia pouco frequente. Este número aumentou para 88% durante os ciclos 10 a 12. O número de dias de hemorragia/manchas intensas aumentou inicialmente no grupo de OC contínuo, mas diminuiu após os primeiros 21 dias. Os acontecimentos adversos, incluindo alterações na pressão arterial, hemoglobina e peso, foram semelhantes nos dois grupos., Os autores concluíram que a OC contínua é eficaz na produção de amenorreia sem quaisquer eventos adversos significativos.Anderson e colegas realizaram um ensaio aleatorizado, paralelo, multicêntrico em 682 mulheres com idades entre 18 e 40 anos para avaliar a segurança e eficácia de Sazonale®, em comparação com Nordette-28®, um ciclo convencional de 28 dias de OC. Ambos os OC contêm 0, 15 mg de levonorgestrel/0, 03 mg de etinilestradiol. A segurança foi avaliada por notificações de acontecimentos adversos, enquanto a eficácia foi medida por insucesso na prevenção da gravidez., A hemorragia foi definida como perda de sangue vaginal que requeria o uso de proteção sanitária. A mancha foi definida como perda de sangue vaginal que não requeria o uso de proteção sanitária. A prevenção da gravidez foi avaliada pela taxa cumulativa de gravidez às 52 semanas, utilizando intervalos de 4 semanas para a OC do ciclo convencional e intervalos de 91 dias para a OC do ciclo alargado. Os doentes receberam 13 ciclos de 28 dias de Nordette® ou quatro ciclos de 91 dias de Sazonale®. Os acontecimentos adversos foram semelhantes entre os dois grupos.

As Mulheres a tomar Sazonale® relataram uma menor incidência de cefaleias (21% vs., 28%), mas mais acontecimentos hemorrágicos/spotting (21% vs. 3%) do que as mulheres a tomar Nordette-28®. Os acontecimentos hemorrágicos/spotting Breakthrough foram comparáveis ao OC convencional no quarto ciclo de 3 meses. Três gravidezes foram consideradas falência do método, uma no grupo de ciclo alargado e duas no grupo de ciclo convencional. As taxas cumulativas de gravidez entre os dois grupos foram de 0,55 por 100 mulheres para Sazonale® versus 1,45 Por 100 mulheres para Nordette-28®. Os autores concluíram que Sazonale® é uma opção segura e eficaz para as mulheres que consideram o OC.,com base nestes estudos, pode concluir-se que a OC de ciclo contínuo permite um número significativamente menor de dias de hemorragia do que a OC de ciclo convencional. A OC de ciclo contínuo é semelhante à OC de ciclo convencional no que respeita à prevenção de Gravidez e de acontecimentos adversos. A maior queixa com OC de ciclo contínuo foi um aumento inicial na hemorragia breakthrough durante os primeiros meses. Em cada um destes estudos, a hemorragia breakthrough com OC prolongado diminuiu e foi comparável à do ciclo convencional no quarto ciclo de 3 meses.,om uma conhecida ou suspeita de gravidez, uma história de distúrbios tromboembólicos, doença cardíaca valvular com trombogênicas complicações, cerebrovascular ou doença arterial coronariana, hipertensão não controlada, diabetes com envolvimento vascular, sangramento vaginal anormal, a história de carcinoma de endométrio, mama, fígado ou suspeita de estrogênio-dependente neoplasia, cefaléia com sintomas neurológicos focais, icterícia com a gravidez ou antes do uso da pílula, os fumantes (>15 cigarros/dia) >35 anos de idade, e de hipersensibilidade a qualquer componente deste produto.,

Este medicamento, juntamente com todos os outros CO, não protege contra infecções por VIH ou outras doenças sexualmente transmissíveis. Recomenda-se precaução em doentes com patologias que possam ser agravadas por enxaquecas, depressão ou retenção de líquidos. Estas contra-indicações são semelhantes entre todos os OC.o Levonorgestrel é um substrato principal do citocromo P450 (CYP) 3A4. O etinilestradiol é um substrato principal do CYP 3A4 e inibe fracamente as enzimas CYP 1A2, 2B6, 2C19 e 3A4. Antibióticos (ex.,( tetraciclina e ampicilina), anticonvulsivantes, aminoglutetimida (Citadren®), griseofulvin (Grifulvin®), nevirapina (Viramune®) e rifampina podem diminuir a eficácia dos contraceptivos hormonais. Pode observar-se um aumento ou diminuição dos níveis plasmáticos de estrogénio e progestina com anticoagulantes e alguns inibidores da protease anti-VIH. Hipericão pode diminuir as concentrações de esteróides contraceptivos através de uma interacção com o CYP 3A4. Os doentes devem evitar o uso concomitante de cohosh negro, dong quai, trevo vermelho, palmetto e ginseng, todos os quais propuseram actividade estrogénica., Co-administration with acetaminophen, itraconazole (Sporanox®), ketoconazole (Nizoral®), atorvastatin (Lipitor®), and ascorbic acid may increase plasma hormone levels of ethinyl estradiol. Ethinyl estradiol may inhibit the metabolism of theophylline, prednisolone, selegiline (Eldepryl®), tricyclic antidepressants (e.g., amitriptyline , imipramine , and nortriptyline ), and cyclosporine (Neoral® and Sandimmune®) while increasing the clearance of temazepam (Restoril®), morphine, clofibric acid, and salicylic acid.,

reacções adversas

os efeitos adversos mais graves associados a Sazonale® incluem risco aumentado de tromboflebite, embolia pulmonar, tromboembolismo arterial, trombose cerebral, hemorragia cerebral, enfarte do miocárdio, hipertensão, adenomas hepáticos e doença da vesícula biliar. Os efeitos secundários frequentes incluem hemorragias e manchas, dores de cabeça, náuseas e sensibilidade mamária.todos os OC são classificados na categoria de risco de gravidez X., Os estudos demonstraram malformações fetais em mães que utilizam OC, assim como o risco de malformações fetais supera qualquer benefício do uso de medicação. A diminuição da produção de leite, a redução da duração do aleitamento, a diminuição do aumento de peso no lactente e a diminuição da composição de azoto e do teor de proteínas no leite têm sido associadas ao co. Os estrogénios e as progestinas cruzam-se ambos para o leite materno, mas há poucas notificações de quaisquer efeitos adversos. A Academia Americana de Pediatria afirma que a combinação de OC é compatível com a amamentação.,a administração de doses

Sazonale® deve ser iniciada no domingo após o início da menstruação. Um comprimido cor-de-rosa activo é tomado com um intervalo de tempo consistente durante 84 dias consecutivos, seguido de um comprimido branco de placebo diariamente durante 7 dias. O controlo de natalidade de reserva deve ser utilizado durante os primeiros 7 dias após o início do Sazonale®. Se um comprimido cor-de-rosa não for tomado, deve ser tomado logo que seja lembrado e, em seguida, o horário regular deve ser retomado., Se dois comprimidos rosa não forem tomados, dois comprimidos devem ser tomados no dia lembrado e dois comprimidos devem ser tomados no dia seguinte, em seguida, retomar o horário regular. A protecção alternativa contra a gravidez deve ser utilizada nos 7 dias após a ausência dos dois comprimidos. Se três ou mais comprimidos cor-de-rosa são perdidos, os comprimidos perdidos devem ser jogados fora e o horário regular deve ser retomado. Não haverá proteção contra a gravidez durante este tempo. Deve ser utilizada protecção alternativa durante qualquer um dos dias em que a pílula não foi tomada e durante 7 dias depois., Se algum dos comprimidos inactivos brancos não for tomado, deite fora os comprimidos em falta e recomece o horário normal. Não é necessária protecção alternativa durante este período de tempo.

custo

o custo de Sazonale® versus 28 dias de OC convencional é descrito no quadro 1.

Tabela 1: Comparação de Custo

*Contém a 0,03 mg de etinilestradiol/levonorgestrel 0,15 mg
† Contém progestogênio
‡ produto Genérico
Custo adaptado de www.drugstore.com. Acesso em: 1/15/2004.

resumo

ciclo contínuo OC não é um conceito novo., O primeiro ensaio que comparou um ciclo hormonal mais longo com o ciclo convencional de 28 dias foi concluído em 1977. Na sequência deste estudo, as mulheres foram convidadas a comentar a sua impressão da OC de ciclo contínuo. As reservas mais comuns incluíam preocupação com a gravidez sem menstruação, medo de que a menstruação não seria retomada após a interrupção da OC, medo de um possível aumento do risco de câncer, e preocupação genuína de que eles estavam interferindo com o processo natural de menstruação. Com o aumento da aceitação de OC hoje, os estudos estão novamente focados em OC de ciclo contínuo., Está agora claramente entendido que não há necessidade de um ciclo menstrual de 28 dias. A maioria das mulheres regressou a um ciclo menstrual normal no espaço de um ano após a interrupção do ciclo contínuo de OC. Com Sazonale®, apenas uma em 456 mulheres engravidou devido à falha do método durante o ciclo de OC prolongado. Sazonale® tem muitas vantagens, incluindo conveniência, menos visitas à Farmácia, menos dinheiro gasto em proteção sanitária e melhoria da qualidade de vida. Sazonale® proporciona um maior benefício em populações especiais de pacientes, tais como militares, atletas e deficientes mentais., É de notar que não estão disponíveis resultados a longo prazo (mais de um ano) no que diz respeito a acontecimentos adversos e segurança. Também não existem resultados definitivos disponíveis sobre os efeitos da OC de ciclo alargado no risco de cancro ou na prevenção/alívio dos sintomas relacionados com a síndrome pré-menstrual. Estas questões serão respondidas à medida que o uso de OC de ciclo alargado aumenta. Sazonale® é apenas o primeiro passo para melhorar a qualidade de vida no que diz respeito ao ciclo menstrual.

não há OC de ciclo prolongado, incluindo Sazonale®, no Formulary Cleveland Clinic Foundation of Accepted Drugs., A Clínica De Cleveland atualmente tem dois OC no formulário, Demulen® e Ovral®, portanto, eles são o único OC abastecido na farmácia hospitalar internado.