Antes de iniciar a medicação antipsicótica, os médicos devem avisar os doentes e as suas famílias dos efeitos adversos e da lentidão da resposta. O paciente pode estar mais calmo e menos agitado quase imediatamente, mas o alívio da psicose em si muitas vezes leva várias semanas., Alguns médicos realizam habitualmente electrocardiografia (ECG) antes de iniciarem o tratamento com medicamentos antipsicóticos e depois tantas vezes quanto parece apropriado, por exemplo, se as doses aumentarem ou se os agentes mudarem. Como o suicídio não é raro em doentes com doenças psicóticas, os médicos devem prescrever a dose mais baixa que seja consistente com bons cuidados clínicos. Os doentes devem ser instados a evitar o abuso de substâncias. Todos os medicamentos devem ser administrados em doses mais baixas em crianças e doentes idosos e utilizados com grande precaução em mulheres grávidas ou a amamentar.,

As primeiras medicações antipsicóticas, clorpromazina e haloperidol, foram antagonistas dopamina D2. Estes e medicamentos similares são conhecidos como antipsicóticos de primeira geração, típicos ou convencionais. Outros antipsicóticos, a começar pela clozapina, são conhecidos como antipsicóticos de segunda geração, atípicos ou novos.

os agentes antipsicóticos convencionais estão disponíveis em formas genéricas e são menos caros do que os agentes mais recentes. Eles estão disponíveis em uma variedade de veículos, incluindo líquido, intramuscular (IM) e preparações transdérmicas., Alguns destes agentes (haloperidol e flufenazina) também estão disponíveis como preparações de depósito, o que significa que uma pessoa pode ser dada uma injeção de um medicamento a cada 2-4 semanas. Dos agentes da segunda geração, a risperidona está disponível como uma injecção de longa duração que utiliza polímeros biodegradáveis; a olanzapina, a paliperidona e o Aripiprazol também estão agora disponíveis em formas injectáveis de acção prolongada. Outro agente de segunda geração, a asenapina está disponível para utilização transdérmica.,

as drogas antipsicóticas de primeira geração tendem a causar efeitos adversos extrapiramidais e níveis elevados de prolactina. Os medicamentos de segunda geração são mais propensos a causar aumento de peso e anormalidades no controle de glicose e lípidos; além disso, eles são muitas vezes mais caros do que os medicamentos de primeira geração.

eficácia comparativa de agentes

por alguns anos, acreditava-se que os medicamentos antipsicóticos mais recentes eram mais eficazes, mas agora há alguma incerteza sobre isso., Uma excepção é a clozapina, que ultrapassa consistentemente as outras drogas antipsicóticas.

a Fase 1 do CATIE (Clinical Antipsychotic Ensaios de Eficácia de Intervenção) estudo, um grande em todo o país julgamento que comparada com a primeira geração de antipsicóticos perphenazine com a segunda geração de medicamentos olanzapina, risperidona, quetiapina e ziprasidona, descobriu que a olanzapina foi um pouco melhor do que o de outras drogas, em termos de pacientes escolher ficar sobre ele, e o número de internações, mas também foi associado com ganho de peso significativo., Surpreendentemente, a difenazina realizou cerca de 3 agentes de segunda geração.

neste e noutros estudos, o resultado primário, a interrupção do fármaco, pode parecer invulgar. É usado porque reflete a decisão “do mundo real” do clínico e paciente de que o agente ou não é mais tolerável ou eficaz.,

Em Conta (Custo Utilidade dos Antipsicóticos mais novos na Esquizofrenia Estudo), um estudo do Reino Unido, mais de 200 pacientes que estavam prestes a mudar a medicação antipsicótica foram aleatoriamente designados para um de primeira geração ou segunda geração do agente. Neste estudo, os medicamentos de primeira geração pareciam ter um desempenho ligeiramente melhor do que os mais novos, medido pela escala de qualidade de vida.,

Primeiro episódio de esquizofrenia

de Acordo com os resultados de um estudo randomizado controlado, a partir de um longa de ação injetável (LAI) antipsicótico após um primeiro episódio de esquizofrenia é mais eficaz do que iniciar um orais antipsicóticos. O estudo incluiu 86 doentes com um primeiro episódio recente de esquizofrenia que foram distribuídos aleatoriamente para receber LAI risperidona (n = 43) ou risperidona oral (n = 43) durante 12 meses., Os dados do estudo mostraram que a formulação LAI da risperidona provou ser superior à risperidona oral nas medidas de recidiva e controlo dos sintomas. A taxa de exacerbação psicótica e / ou de recaída foi de 5% no grupo de Lai risperidona vs 33% no grupo de risperidona oral. O tratamento com LAI risperidona também proporcionou um melhor controlo das alucinações e delírios., o EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial) foi um estudo aberto, de duração de um ano, realizado em cerca de 500 doentes em 13 países europeus e em Israel, que, tal como a CATIE, utilizou a interrupção do tratamento como principal medida de desfecho. O estudo concluiu que os doentes tinham maior probabilidade de parar haloperidol em dose baixa do que parar olanzapina, quetiapina, ziprasidona ou amisulprida (não disponível nos Estados Unidos); contudo, todos os medicamentos estavam associados a diminuições semelhantes nos sintomas., da mesma forma, o estudo randomized, double-blind CAFE (comparação de atípicos para o primeiro episódio) encontrou poucas diferenças entre olanzapina, quetiapina e risperidona em 400 doentes que tiveram um primeiro episódio de psicose, com taxas de descontinuação do tratamento por todas as causas na proximidade de 70% na semana 52. A sonolência e o aumento de peso foram os acontecimentos adversos mais frequentes com os 3 fármacos; adicionalmente, a insónia foi observada com olanzapina, um tempo mais longo de sono com quetiapina e irregularidades menstruais em mulheres com risperidona.,

a equipa de investigação sobre os resultados dos doentes com esquizofrenia (PORT) da Universidade de Maryland recomendou que qualquer medicação antipsicótica, com excepção da clozapina e olanzapina, pudesse ser utilizada como tratamento de primeira linha para doentes com esquizofrenia que estejam a experimentar o seu primeiro episódio de sintomas positivos agudos.,

de acordo com uma revisão abrangente realizada pela equipe de pesquisa de resultados de pacientes com esquizofrenia (PORT) da Universidade de Maryland, o tratamento precoce com qualquer medicação antipsicótica está associado com redução significativa dos sintomas; antipsicóticos de primeira e segunda geração podem ter eficácia significativa equivalente a curto prazo. No entanto, devido ao perfil de efeitos adversos da clozapina e aos riscos metabólicos significativos associados à olanzapina, PORT informou que nenhum dos fármacos deve ser considerado como tratamento de primeira linha para a esquizofrenia dos primeiros episódios., verificando que tanto a resposta ao tratamento como a sensibilidade aos efeitos adversos são superiores nos doentes com esquizofrenia do primeiro episódio do que nos doentes com episódios múltiplos, recomenda-se o tratamento antipsicótico inicial portuário para os primeiros em doses inferiores às recomendadas para os segundos. Uma excepção é a quetiapina, que pode não ser eficaz em doses mais baixas; além disso, doses baixas de aripiprazol ou ziprasidona não foram avaliadas na esquizofrenia de primeiro episódio.,

Wunderink e colegas seguiram pouco mais de 100 indivíduos que participaram num estudo de psicose do primeiro episódio. Os indivíduos foram distribuídos aleatoriamente para redução da dose de medicação antipsicótica ou manutenção da dose. Aos 7 anos de seguimento, descobriram que aqueles tratados com doses mais baixas ou sem antipsicóticos tinham mais surtos e hospitalizações. Não foi uma descoberta inesperada. No entanto, eles também descobriram que estes pacientes levemente medicados em geral estavam funcionando melhor. Eles concluíram que parece haver respostas diferentes de sintomas e funcionamento à medicação., o Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) iniciou um projeto de pesquisa, recuperação após um episódio inicial de esquizofrenia (RAISE), para determinar se um tratamento coordenado e agressivo nas primeiras fases da doença pode prevenir a incapacidade de longo prazo da esquizofrenia. O programa RAISE Early Treatment Program (ETP), um programa integrado entregue em clínicas comunitárias, será comparado com o programa RAISE Connection, um programa oferecido em Baltimore e Manhattan em parceria com programas de saúde mental do estado.,

escolha do agente

não há nenhuma droga antipsicótica clara de escolha para a esquizofrenia. A clozapina é a medicação mais eficaz, mas não é recomendada como terapêutica de primeira linha, porque tem uma carga elevada de efeitos adversos, requer análises ao sangue regulares, e não superou outros medicamentos em pacientes de primeiro episódio.

estão disponíveis numerosas orientações ou algoritmos para o tratamento da esquizofrenia., As Diretrizes de tratamento são recomendações que requerem julgamento clínico na sua aplicação e devem ser atualizadas regularmente com base em novas evidências. poucos estudos examinaram o resultado do tratamento usando estes algoritmos. Num estudo do Canadá, Agid et al descreveu o resultado do tratamento entre 244 doentes com esquizofrenia de primeiro episódio que foram tratados de acordo com um algoritmo de 2003. Se não foi observada resposta ao primeiro antipsicótico, foi utilizado um segundo antipsicótico. A maioria dos doentes foram tratados com olanzapina ou risperidona.,

as taxas de resposta caíram de cerca de 75% no primeiro ensaio para menos de 20% no segundo ensaio. Os doentes que não responderam a qualquer dos ensaios receberam clozapina e 75% responderam. As questões sem resposta deste estudo incluem os papéis respectivos dos medicamentos antipsicóticos de primeira geração e de segunda geração e quando a clozapina deve ser utilizada.se o doente não respondeu a um medicamento, os médicos podem mudar de medicação ou adicionar outro., Utilizar em conjunto 2 ou mesmo 3 agentes antipsicóticos diferentes é comum, embora esta prática não tenha uma base de evidência convincente e aumente a complexidade do regime de medicação.no entanto, num grande estudo, a descontinuação de 1 de 2 antipsicóticos foi seguida de descontinuação do tratamento mais frequentemente e mais rapidamente do que a continuação de ambos os antipsicóticos. Uma meta-análise de 19 estudos envolvendo mais de 1200 indivíduos encontrou uma vantagem modesta para a polifarmação antipsicótica.,

os médicos às vezes escolhem o que parece ser uma opção mais simples do que mudar ou adicionar medicação, que é aumentar a dose da medicação original. Por exemplo, a quetiapina é por vezes receitada em doses superiores às aprovadas para doentes com esquizofrenia ou perturbações esquizoafectivas. Honer et al descobriu que as dosagens superiores a 800 mg/dia não mostraram qualquer vantagem sobre as dosagens no intervalo aprovado. numa recente revisão Cochrane, os autores estudaram a quetiapina em comparação com outros antipsicóticos., A quetiapina parece ser ligeiramente menos eficaz, mas, de um modo geral, apresenta uma carga ligeiramente inferior dos efeitos adversos. Sessenta por cento dos doentes que iniciaram a terapêutica com quetiapina deixaram de a tomar em algumas semanas. Os autores também observaram que o significado clínico destes muitos achados, muitos deles bastante modestos, permanece incerto.

PORT forneceu uma revisão detalhada abordando a escolha de medicamentos antipsicóticos, incluindo recomendações e discussões sobre a aguda, manutenção, primeiro episódio e tratamento intermitente direcionado, bem como o tratamento de sintomas individuais.,

Maximização de conformidade

não cumprimento ou a não-aderência a terapia farmacológica é difícil de estimar, mas é conhecido por ser comum, e é uma das razões para o uso intramuscular (IM), preparações de medicamentos antipsicóticos. Uma rotina regular de IM medication, como a cada 2-4 semanas, é preferido por alguns pacientes, uma vez que evita a necessidade de tomar medicação todos os dias. Além disso, permite um acompanhamento mais fácil da adesão da medicação pelo clínico., Nos Estados Unidos, foram aprovados vários fármacos para cada dose de 4-6 semanas (eg, aripiperidona , paliperidona ), cada dose de 2 em 2 meses (Aripiprazol) e cada dose de 3 em 3 meses (eg, paliperidona ). A medicação IM é menos utilizada nos Estados Unidos do que na Europa.não é claro se a medicação IM é superior à medicação oral.,

um grande ensaio que comparou a risperidona injectável de longa duração com a escolha do psiquiatra de um agente antipsicótico oral descobriu, para surpresa de muitos, que a risperidona injectável não era superior à forma oral e estava associada a mais efeitos secundários.

numa meta-análise de 21 estudos aleatorizados e controlados envolvendo mais de 5000 doentes, os agentes injectáveis de acção prolongada foram semelhantes aos antipsicóticos orais no que respeita à prevenção de recaídas., No entanto, em 10 estudos que utilizaram injetáveis de longa duração de primeira geração, bem como estudos publicados em ou antes de 1991 (8 estudos com flufenazina ou injetáveis de longa duração de ação), o resultado primário com os agentes injetáveis de longa duração de ação foi superior ao dos antipsicóticos orais.a adesão é geralmente sobrestimada tanto pelo doente como pelo médico. A não-referência pode ser parcial ou completa, mas mesmo a adesão parcial está associada à recaída., No passado, pensava-se que a não-Referência se devia, pelo menos em parte, aos efeitos secundários dos agentes antipsicóticos convencionais, como a acatísia. No entanto, a não-Referência continua a ser um grande problema clínico, mesmo com agentes antipsicóticos de segunda geração.membros da família de pessoas com esquizofrenia, bem como médicos que cuidam delas, devem encorajá-las a tomar a medicação, respeitando ao mesmo tempo a sua autonomia. Trata-se de um equilíbrio difícil de alcançar.,os doentes tendem a não ser muito aderentes à medicação antipsicótica, o que pode, em parte, ser devido aos seus efeitos adversos. Os pacientes às vezes relatam que se sentem menos como eles mesmos, ou menos alerta, ao tomar estes medicamentos. Uma possibilidade preocupante é que enquanto eles são usados para combater a psicose e, nesse sentido, para preservar o funcionamento do cérebro, estes medicamentos podem realmente interferir com os processos habituais do cérebro. Na verdade, alguns praticantes têm ido tão longe a ponto de chamar haloperidol de “neurotóxico” e sugerir que ele não seja usado., No entanto, pode haver efeitos neurológicos adversos com todos os medicamentos antipsicóticos, não apenas os convencionais.por exemplo, num estudo piloto aberto de 6 meses no Canadá, a redução da dose de risperidona ou de olanzapina em 50% melhorou a função cognitiva para doentes estáveis com esquizofrenia e não levou a um agravamento dos sintomas psicóticos.,A seguir estão os efeitos adversos normalmente associados a agentes antipsicóticos convencionais e com o antipsicótico atípico risperidona em doses acima de 6 mg/dia:

• Acatisia

• a Distonia

• Hiperprolactinemia

• síndrome maligna dos Neurolépticos (SMN)

• Parkinsonismo

• a discinesia tardia (TD)

Acatisia é um sentido subjetivo de agitação interna, mental, inquietação, irritabilidade e disforia., Pode ser difícil distinguir a ansiedade ou uma exacerbação da psicose.a distonia consiste em cãibras musculares dolorosas e assustadoras, que afectam a cabeça e o pescoço, mas podem estender-se até ao tronco e aos membros. A distonia ocorre geralmente 12-48 horas após o início do tratamento ou num aumento da dose. Os jovens musculados são tipicamente afectados.hiperprolactinemia é um aumento da hormona prolactina no sangue, causado pela diminuição da dopamina. (A dopamina inibe a libertação de prolactina da pituitária.,) Está associado com galactorreia, ginecomastia e osteoporose. Nas mulheres está associado com amenorréia, e nos homens está associado com impotência.

NMS é marcado por febre, rigidez muscular, estado mental alterado e instabilidade autonómica. Os resultados laboratoriais incluem aumento dos níveis de creatina cinase e mioglobinúria. Lesão renal aguda pode resultar. A mortalidade é significativa. Pensa-se que a SMN é menos frequente em doentes a tomar clozapina ou outros agentes antipsicóticos atípicos.,

parkinsonismo consiste em alguma combinação de tremor, bradiquinesia, acinésia e rigidez.a discinésia tardia consiste em movimentos involuntários e repetitivos (mas não rítmicos) da boca e da face. Mastigar, chupar, fazer caretas ou fazer beicinho podem ocorrer movimentos dos músculos faciais. As pessoas podem balançar para a frente e para trás ou bater nos pés. Ocasionalmente, existe disquinesia diafragmática, o que leva a alta e irregular ofegante ou discurso “jerky”. O paciente muitas vezes não está ciente desses movimentos., A incidência de TD é tão elevada como 70% em doentes idosos tratados com agentes antipsicóticos. Os fatores de risco para TD incluem idade mais avançada, sexo feminino e sintomas negativos.os médicos devem avisar os doentes, especialmente os que estão a ser tratados com agentes antipsicóticos convencionais, sobre o risco de TD. Devem ser realizados exames regulares, utilizando a escala de movimentos involuntários anormais (objectivos), para documentar a presença ou ausência de TD.,efeitos anticolinérgicos

efeitos anticolinérgicos

efeitos secundários anticolinérgicos ocorrem com a maioria dos antipsicóticos (embora a risperidona, o Aripiprazol e a ziprasidona sejam relativamente livres deles)., Tais efeitos incluem o seguinte:

• boca Seca

• exacerbação Aguda da estreita ou fechado, glaucoma de ângulo (se não diagnosticada ou não tratada)

• a Confusão

• Diminuição da memória

• a Agitação

• alucinações Visuais

• prisão de ventre

o prolongamento do intervalo QT

O intervalo QT é o intervalo entre o início do complexo QRS e o final da onda T no ECG., Reflecte o tempo necessário para os ventrículos despolarizarem e repolarizarem. O intervalo QT corrigido para a frequência cardíaca é chamado de QTc. Um intervalo QTc prolongado coloca uma pessoa em risco de torsades de pointes, uma arritmia maligna associada a síncope e morte súbita.os intervalos QTc são aumentados pelos agentes antipsicóticos convencionais tioridazina, pimozida e mesoridazina e, em menor grau, pelo novo agente antipsicótico ziprasidona. (Mesoridazina não está mais disponível nos Estados Unidos.,) O risco é aumentado pela susceptibilidade individual, insuficiência cardíaca, bradicárdias, desequilíbrio electrolítico (especialmente hipocaliemia), hipomagnesemia e sexo feminino. não foram notificados casos de torsades de pointes num grande ensaio com mais de 18.000 doentes em 18 países que foram distribuídos aleatoriamente para receber ziprasidona ou olanzapina, embora o acontecimento seja tão raro que este achado não é inteiramente surpreendente. Não foi notificado aumento da mortalidade por não-suicídios., Em particular, não foi encontrado aumento na mortalidade cardíaca, o que é um pouco tranquilizador no que diz respeito à segurança cardíaca da ziprasidona.

Haloperidol tem apenas uma pequena influência no ECG. No entanto, este agente tem sido implicado, embora muito raramente, em causar torsades de pointes, normalmente em doses elevadas e quando administrado por via intravenosa.

os clínicos devem estar alerta para a capacidade dos medicamentos antipsicóticos causarem alterações no ECG em doentes com qualquer dos factores de risco acima referidos ou em doentes a tomar outros medicamentos que possam aumentar o intervalo QTc., Recomenda-se precaução especial no que respeita à utilização destes medicamentos em doentes idosos ou clinicamente doentes.podem ocorrer alterações no metabolismo da glucose e dos lípidos e aumento de peso com a maioria dos agentes antipsicóticos, assim como no próprio aumento de peso. O Aripiprazol e a ziprasidona são os fármacos antipsicóticos com menor probabilidade de conduzirem a estes efeitos adversos, enquanto que a olanzapina e a clozapina são os fármacos com maior probabilidade de o fazerem., Os agentes mais novos, asenapina, iloperidona e lurasidona, também podem compartilhar uma menor responsabilidade pelo ganho de peso e distúrbios metabólicos.

o mecanismo de aumento de peso associado a drogas psicotrópicas não é compreendido. A sensibilidade à insulina pode estar aumentada ou podem estar presentes níveis aumentados de leptina.

um estudo dinamarquês sobre o risco de diabetes com antipsicóticos comparou cerca de 346 000 indivíduos que adquiriram antipsicóticos e quase 1.,5 milhões de indivíduos não expostos e concluiu que a taxa de risco (RR) para os antipsicóticos de primeira geração era de 1, 53, enquanto que a RR variava muito para os antipsicóticos de segunda geração (1, 32; intervalo de 1, 17-1, 57).

Stroup et al estudou 215 doentes cujos sintomas psicóticos estavam estabilizados com olanzapina, quetiapina ou risperidona. Após 24 semanas, os que mudaram para o Aripiprazol melhoraram os níveis de colesterol e outros factores metabólicos, e perderam mais peso do que os que continuaram com a medicação original., A recidiva ou o agravamento dos sintomas psicóticos não ocorreram com maior frequência em doentes que trocaram de medicamentos do que em doentes que continuaram com a medicação original. No entanto, os doentes que mudaram para o aripiprazol, eram mais susceptíveis de interromper o atribuído de medicação: de 43,9% das pessoas que mudaram interrompido a medicação, enquanto 24,5% do que aqueles que permaneceram em seus original medicação descontinuado., Concluiu-se que os doentes com efeitos adversos cardiovasculares ou metabólicos de um medicamento antipsicótico poderão ter melhores resultados se mudarem para um agente diferente, desde que sejam cuidadosamente monitorizados.

o aumento de peso está associado tanto a problemas psicológicos (por exemplo, diminuição da auto-estima) como a problemas médicos (por exemplo, diabetes, doença arterial coronária e artrite). Deve ser ministrada educação sobre nutrição e exercício físico. Terapia cognitivo-comportamental pode ser tentado.

não é claro se os fármacos redutores de peso devem ser adicionados à terapêutica antipsicótica., Num estudo aleatorizado, controlado com placebo, conduzido em 72 doentes com esquizofrenia do primeiro episódio, que aumentaram mais de 7% do seu peso pré-fármaco, a metformina (1000 mg/dia) foi eficaz e segura no aumento de peso induzido pelos antipsicóticos atenuantes e na resistência à insulina. todos os agentes antipsicóticos podem estar associados à dismotilidade esofágica, aumentando assim os riscos de aspiração, asfixia e o risco subsequente de pneumonia., A hipotensão ortostática pode ser problemática no início do tratamento, com aumentos de dose e em doentes idosos. Este problema está relacionado com o bloqueio alfa1 e parece ser particularmente grave com a risperidona e a clozapina.o tromboembolismo venoso pode estar associado ao uso de fármacos antipsicóticos. Os doentes tratados com clozapina podem estar em risco particular para esta complicação; no entanto, as razões para esta possível associação não são compreendidas., os resultados de um estudo prospectivo indicaram que, em crianças e adolescentes, o uso a longo prazo de risperidona pode afectar negativamente a massa óssea. alguns estudos exploraram os potenciais efeitos neurotóxicos dos medicamentos antipsicóticos; no entanto, não foram alcançadas conclusões claras., Por exemplo, Ho et al executada estruturais imagens do cérebro em mais de 200 pacientes com esquizofrenia a mais de 7 anos e descobriu que, considerando que os pacientes tratados com altas doses de medicamentos antipsicóticos, parecia perder a matéria cinzenta em todo o seu cérebro (exceto o cerebelo), aqueles tratados com baixas doses parecia ter um pequeno aumento na matéria branca.

o significado clínico destes resultados não é claro. Desconhece-se se estas alterações estão directamente associadas a quaisquer sintomas clínicos e se são reversíveis., Também não se sabe se as doses mais elevadas de medicação foram em resposta à perda de matéria cinzenta ou se foi o contrário., (apesar de adesivos de nicotina, os inaladores de nicotina e tabaco de mascar não); uma enzima que metaboliza um número de medicamentos antipsicóticos, de modo que, por exemplo, pacientes que param de fumar durante o tratamento com clozapina ou a olanzapina, muitas vezes, enfrentar o aumento de antipsicótico níveis; um paciente que parou de fumar pode ter uma variedade de queixas, e a verificação de níveis de droga pode ajudar a determinar a sua etiologia

Para a maioria dos medicamentos antipsicóticos, no entanto, claro curvas dose-resposta não tiver sido estabelecida, e na prática clínica, níveis de droga raramente são monitoradas.,

Existem 2 exceções a esta declaração geral. As concentrações plasmáticas de haloperidol estão correlacionadas, em certa medida, com os efeitos clínicos, e os níveis entre 15-25 ng/mL são considerados óptimos. As concentrações plasmáticas de clozapina no intervalo de 300-400 ng/mL podem ser óptimas.