8.7 cáncer de próstata
se compararon los efectos de bioflavonoides seleccionados, incluida la apigenina, en la proliferación de células PC-3 de cáncer de próstata humano independiente de andrógenos, que muestran un retraso completo del crecimiento después de la exposición a la apigenina . También se han estudiado los efectos de los bioflavonoides sobre la actividad y el contenido de fosfotirosina de la proteína quinasa dirigida por prolina oncogénica FA (PDPK FA) en células de carcinoma de próstata humano., El tratamiento a largo plazo de las células del carcinoma de próstata humano con bajas concentraciones de quercetina, apigenina y kaempferol induce potentemente la desfosforilación de la tirosina y al mismo tiempo inactiva la PDPK fa oncogénica de manera dependiente de la concentración .
la apigenina tiene la capacidad de reducir significativamente el número de células e inducir apoptosis en las células PWR-1e, LNCaP, PC-3 y DU145 . Las células PC-3 y DU145 fueron menos susceptibles a la apoptosis inducida por apigenina que las células LNCaP y PWR-1e. La inducción de apoptosis por apigenina es dependiente de caspasa., La apigenina genera especies reactivas de oxígeno, causa la pérdida de la expresión mitocondrial de Bcl-2, Aumenta la permeabilidad mitocondrial, causa la liberación del citocromo c e induce la escisión de la caspasa 3, 7, 8 y 9 y la escisión concomitante del inhibidor de la proteína de apoptosis, cIAP-2. La sobreexpresión de Bcl-2 en las células LNCaP B10 reduce los efectos apoptóticos de la apigenina. En un estudio se demostró una correlación entre la actividad de la caseína quinasa (CK) 2 y ciertas propiedades de crecimiento de las células cancerosas de próstata ., La exposición a la apigenina condujo a la inhibición de la actividad de la CK2 tanto en las células LNCaP sensibles a las hormonas como en las células PC-3 refractarias a las hormonas, pero solo las células LNCaP sensibles a las hormonas respondieron con apoptosis. Estos estudios indican que una actividad alta de CK2 no es esencial para el crecimiento o la protección contra la apoptosis en las células cancerosas de próstata resistentes a las hormonas.
se evaluaron los efectos inhibitorios del crecimiento de la apigenina sobre las células epiteliales de próstata humana normal (NHPE), las células epiteliales de próstata humana normal transformadas viralmente PZ-HPV-7 y las células CA-HPV-10 del adenocarcinoma de próstata humana ., El tratamiento con apigenina a NHPE y PZ-HPV-7 dio lugar a respuestas inhibitorias del crecimiento casi idénticas de baja magnitud, mientras que se observó una disminución significativa de la viabilidad celular en las células CA-HPV-10. Además, informamos que la apigenina inhibe el crecimiento de células LNCaP de carcinoma de próstata humano con respuesta androgénica y describimos la base molecular para esta observación. La inhibición del crecimiento celular lograda por el tratamiento con apigenina dio lugar a una disminución significativa de la expresión de la proteína AR junto con una disminución de las formas intracelulares y secretadas del PSA ., El tratamiento con apigenina de las células LNCaP dio lugar a un paro G1 en la progresión del ciclo celular que se asoció con una marcada disminución en la expresión proteica de la ciclina D1, D2 y E y su compañero activador cdk2, 4 y 6 con inducción concomitante de WAF1/p21 y KIP1/p27. La inducción de WAF1/p21 parece estar transcripcionalmente regulada y es dependiente de p53. Además, la apigenina inhibió la hiperfosforilación de la proteína pRb en estas células., A continuación estudiamos los efectos inhibitorios mediados por apigenina en células de carcinoma de próstata humano resistente a andrógenos DU145 que tienen mutaciones en el gen supresor tumoral p53 y pRb. La exposición de las células DU145 a la apigenina dio lugar a una inhibición dependiente de la dosis y del tiempo del crecimiento, la formación de colonias y la detención de la fase G1 del ciclo celular . La exposición a la apigenina también produjo alteraciones en la relación Bax/Bcl2 a favor de la apoptosis, que se asoció con la liberación del citocromo c y la inducción del factor activador de la proteasa apoptótica-1 (Apaf-1)., Este efecto resultó en un aumento significativo en fragmentos escindidos de caspasa-9, -3 y poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP). La exposición a la apigenina también resultó en una modulación descendente de la expresión constitutiva de NFkB/p65 y NFkB/P50 en la fracción nuclear que se correlacionó con un aumento en la expresión de IkBa en el citosol. En otro estudio examinamos si la apigenina era eficaz en la inhibición de la expresión de NFkB, un gen que regula la supervivencia de varias células y genes anti-apoptóticos., La exposición de las células PC-3 a la apigenina inhibió la unión al ADN y redujo los niveles nucleares de las subunidades P65 y P50 de NFkB con una disminución concomitante en la degradación de IkBa, la fosforilación de IkBa y la actividad de la IkKa quinasa . Además, la exposición a la apigenina inhibió la activación de NFkB inducida por el TNF-α a través de la vía IkBa, sensibilizando así a las células a la apoptosis inducida por el TNF-α., La inhibición de la activación de NFkB se correlacionó con una expresión disminuida del gen reportero dependiente de NFkB y la expresión suprimida de genes regulados por NFkB, específicamente, bcl2, ciclina D1, ciclooxigenasa-2, metaloproteinasa 9 de matriz, óxido nítrico sintasa-2 y VEGF. Además, investigamos los efectos inhibitorios del crecimiento in vivo de la apigenina en el carcinoma de próstata humano sensible a andrógenos 22rv1 xenoinjertos tumorales implantados subcutáneamente en ratones desnudos masculinos atímicos ., La alimentación con apigenina produjo una inhibición dosis-dependiente del crecimiento tumoral que se asoció con un aumento de la acumulación de IGFBP-3 humano en suero de ratón. El consumo de apigenina por estos ratones también resultó en una disminución simultánea de los niveles séricos de IGF-1 y la inducción de apoptosis en xenoinjertos tumorales, evidencia que favorece el concepto de que los efectos inhibitorios del crecimiento de la apigenina involucran la modulación de la señalización del eje IGF en el cáncer de próstata. Otros estudios con intervención farmacológica de apigenina mostraron un efecto inhibitorio directo del crecimiento en tumores de próstata humanos implantados en ratones atímicos desnudos., La alimentación Oral de apigenina dio lugar a dosis-dependiente: 1) aumento en la expresión de la proteína de waf1/p21, KIP1/p27, INK4a/p16, y INK4c/p18; 2) Down-modulation de la expresión de la proteína de cyclins D1, D2, y E, y cyclin-dependiente quinasas (cdk), cdk2, cdk4, y cdk6; 3) disminución en la fosforilación del retinoblastoma en la serina 780; 4) aumento ciclina D1 hacia waf1/P21 y kip1/P27; y 5) disminución de la Unión de la ciclina E hacia CDK2 en ambos tipos de tumores ., Los estudios con apigenina en células LNCaP y PC–3 demostraron detención de la fase G0 – G1, disminución de la proteína total del retinoblastoma (Rb) y su fosforilación en las Ser780 y Ser807/811 de manera dependiente de la dosis y del tiempo. El tratamiento con apigenina causó un aumento de la fosforilación de ERK1/2 y JNK1 / 2 y esta activación sostenida resultó en una disminución de la fosforilación de ELK-1 y la expresión de c-FOS inhibiendo así la supervivencia celular. Curiosamente, la apigenina causó una marcada reducción en la ciclina D1, D2 y E y sus socios reguladores cdk 2, 4 y 6, operativos en la fase G0–G1 del ciclo celular., Esto fue acompañado por una pérdida de la fosforilación de la ARN polimerasa II, lo que sugiere la eficacia de la apigenina en la inhibición de la transcripción de estas proteínas . En otro estudio utilizando el modelo de Adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP), demostramos que la administración oral de apigenina en dosis de 20 y 50 µg/ratón/día, 6 días por semana durante 20 semanas, disminuyó significativamente los volúmenes tumorales de la próstata, así como la abolición completa de las metástasis en sitios distantes a los ganglios linfáticos, los pulmones y el hígado ., La administración de apigenina produjo un aumento de los niveles de E-cadherina y una disminución de los niveles de β-catenina nuclear, c-Myc y ciclina D1 en las prostatas dorso-laterales de ratones TRAMP. Estos estudios indican que la apigenina es eficaz en la supresión de la carcinogénesis de próstata en un modelo in vivo, al menos en parte, mediante el bloqueo de la señalización de β-catenina., Además, demostramos que la apigenina a diferentes dosis resultó en la generación de ROS, que se acompañó de una rápida depleción de glutatión, interrupción del potencial de membrana mitocondrial, liberación citosólica del citocromo c y apoptosis en células de cáncer de próstata humano 22rv1 . Hubo acumulación de una fracción p53 a las mitocondrias, que fue rápida y se produjo entre 1 y 3 h después del tratamiento con apigenina. In vivo, los estudios de xenoinjertos de 22rv1 confirmaron que la administración de apigenina produjo una inducción de apoptosis mediada por p53 en tumores de 22rv1., Estos resultados indicaron que la apoptosis inducida por apigenina en las células 22Rv1 se inicia por una interrupción dependiente de ROS del potencial de la membrana mitocondrial a través de vías p53 dependientes e independientes de la transcripción.
el(los) mecanismo (s) de la acción de la apigenina sobre la vía de señalización IGF / IGF-IR (proteína del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina) en las células DU145 del cáncer de próstata humano redujo notablemente la proliferación celular estimulada por IGF-I e indujo apoptosis . Este efecto de la apigenina podría deberse en parte a la reducción de la autofosforilación del IGF-IR., La inhibición de p-Akt por apigenina resultó en una disminución de la fosforilación de GSK-3β. En otro estudio que utilizó células PC-3 de cáncer de próstata humano, demostramos además que la desfosforilación de Akt mediada por apigenina resultó en la inhibición de su actividad quinasa, lo que se confirmó mediante la fosforilación reducida de proteínas pro-apoptóticas BAD y glucógeno sintasa quinasa-3, objetivos esenciales aguas abajo de Akt . Estos resultados sugieren que la inactivación de Akt y desfosforilación de BAD es un evento crítico, al menos en parte, en la disminución de la supervivencia celular inducida por apigenina y la apoptosis., Un informe en 2008 sugirió que la hipoxia indujo un aumento dependiente del tiempo en el nivel de proteína de la subunidad HIF-1α en las células PC3-M, que estaban disminuyendo marcadamente la expresión de HIF-1α después del tratamiento con apigenina en condiciones tanto normóxicas como hipóxicas . La apigenina impidió la activación del HIF-1 y su gen diana VEGF.