8.7 cancer de la Prostate

Les effets de certains bioflavonoïdes, y compris l’apigénine, ont été comparés sur la prolifération de cellules PC-3 du cancer de la prostate humain indépendantes des androgènes, qui présentent un retard de croissance complet après exposition à l’apigénine . Les effets des bioflavonoïdes sur l’activité et la teneur en phosphotyrosine de la protéine kinase oncogène dirigée par la proline FA (PDPK FA) dans les cellules du carcinome de la prostate humaine ont également été étudiés., Le traitement à long terme des cellules de carcinome de la prostate humaine avec de faibles concentrations de quercétine, d’apigénine et de kaempférol a pu induire une déphosphorylation de la tyrosine et inactivé simultanément le PDPK oncogène FA de manière dépendante de la concentration .

L’apigénine a la capacité de réduire de manière significative le nombre de cellules et d’induire l’apoptose dans les cellules PWR-1e, LNCaP, PC-3 et DU145 . Les cellules PC-3 et DU145 étaient moins sensibles à l’apoptose induite par l’apigénine que les cellules LNCaP et PWR-1e. L’induction de l’apoptose par l’apigénine dépend de la caspase., L’apigénine génère des espèces réactives de l’oxygène, provoque la perte de L’expression mitochondriale Bcl-2, augmente la perméabilité mitochondriale, provoque la libération du cytochrome c et induit le clivage de la caspase 3, 7, 8 et 9 et le clivage concomitant de l’inhibiteur de la protéine apoptose, cIAP-2. La surexpression de Bcl – 2 dans les cellules LNCaP B10 réduit les effets apoptotiques de l’apigénine. Une étude a démontré une corrélation entre l’activité de la caséine kinase (CK) 2 et certaines propriétés de croissance des cellules cancéreuses de la prostate ., L’exposition à l’apigénine a entraîné une inhibition de l’activité de la CK2 dans les cellules LNCaP sensibles aux hormones et les cellules PC-3 réfractaires aux hormones, mais seules les cellules LNCaP sensibles aux hormones ont répondu par une apoptose. Ces études suggèrent qu’une activité élevée de CK2 n’est pas essentielle pour la croissance ou la protection contre l’apoptose dans les cellules cancéreuses de la prostate réfractaires aux hormones.

Nous avons évalué les effets inhibiteurs de croissance de l’apigénine sur les cellules épithéliales de la prostate humaine normale (NHPE), les cellules épithéliales PZ-HPV-7 de la prostate humaine transformée viralement et les cellules CA-HPV-10 de l’adénocarcinome de la prostate humaine ., Le traitement par l’apigénine à la NHPE et au PZ-HPV-7 a entraîné des réponses inhibitrices de croissance presque identiques de faible ampleur, tandis qu’une diminution significative de la viabilité cellulaire a été observée dans les cellules CA-HPV-10. En outre, nous avons rapporté que l’apigénine inhibe la croissance des cellules LNCaP du carcinome de la prostate humain sensible aux androgènes et décrit la base moléculaire de cette observation. L’inhibition de la croissance cellulaire obtenue par le traitement à l’apigénine a entraîné une diminution significative de l’expression de la protéine AR ainsi qu’une diminution des formes intracellulaires et sécrétées de PSA ., Le traitement par apigénine des cellules LNCaP a entraîné L’arrêt de G1 dans la progression du cycle cellulaire, ce qui a été associé à une diminution marquée de l’expression protéique des cyclines D1, D2 et E et de leur partenaire activateur cdk2, 4 et 6 avec induction concomitante de WAF1/p21 et KIP1/p27. L’induction de WAF1/p21 semble être transcriptionnellement régulée à la hausse et dépend de p53. De plus, l’apigénine inhibait l’hyperphosphorylation de la protéine pRb dans ces cellules., Ensuite, nous avons étudié les effets inhibiteurs médiés par l’apigénine dans les cellules DU145 du carcinome de la prostate humain réfractaire aux androgènes qui présentent des mutations dans le gène suppresseur de tumeur p53 et pRb. L’exposition des cellules DU145 à l’apigénine a entraîné une inhibition de la croissance, de la formation de colonies et de l’arrêt de la phase G1 du cycle cellulaire dépendant de la dose et du temps . L’exposition à l’apigénine a également entraîné une altération du rapport Bax/Bcl2 en faveur de l’apoptose, qui a été associée à la libération du cytochrome c et à l’induction du facteur d’activation de la protéase apoptotique-1 (Apaf-1)., Cet effet se traduit par une augmentation significative des fragments clivés de caspase-9, -3 et poly (ADP-ribose) polymérase (PARP). L’exposition à l’apigénine a également entraîné une modulation à la baisse de l’expression constitutive de NFkB/p65 et de NFkB/p50 dans la fraction nucléaire, ce qui est corrélé à une augmentation de l’expression D’IkBa dans le cytosol. Dans une autre étude, nous avons examiné si l’apigénine était efficace pour inhiber l’expression de NFkB, un gène qui régule plusieurs gènes de survie cellulaire et anti-apoptotiques., L’exposition des cellules PC-3 à l’apigénine a inhibé la liaison à l’ADN et réduit les niveaux nucléaires des sous-unités p65 et p50 de NFkB avec une diminution concomitante de la dégradation de L’IkBa, de la phosphorylation de L’IkBa et de l’activité de L’IkKa kinase . En outre, l’exposition à l’apigénine a inhibé l’activation induite par le TNF-α Du NFkB via la voie IkBa, sensibilisant ainsi les cellules à l’apoptose induite par le TNF-α., L’inhibition de L’activation de la NFkB est corrélée à une diminution de l’expression du gène rapporteur dépendant de la NFkB et à la suppression de l’expression des gènes régulés par la NFkB, en particulier la Bcl2, la cycline D1, la cyclooxygénase-2, La métalloprotéinase matricielle 9, l’oxyde nitrique synthase-2 et le VEGF. De plus, nous avons étudié les effets inhibiteurs de croissance in vivo de l’apigénine sur les xénogreffes tumorales du carcinome de la prostate humaine sensible aux androgènes 22Rv1 implantées par voie sous-cutanée chez des souris nues mâles athymiques ., L’alimentation en apigénine a entraîné une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale qui a été associée à une accumulation accrue d’IGFBP-3 humain dans le sérum de souris. La consommation d’apigénine par ces souris a également entraîné une diminution simultanée des niveaux sériques D’IGF-1 et une induction de l’apoptose dans les xénogreffes tumorales, preuve favorisant le concept selon lequel les effets inhibiteurs de croissance de l’apigénine impliquent une modulation de la signalisation de L’axe IGF dans le cancer de la prostate. D’autres études avec intervention pharmacologique de l’apigénine ont montré un effet inhibiteur direct de la croissance sur les tumeurs de la prostate humaine implantées chez des souris nues athymiques., L’alimentation orale de l’apigénine a entraîné une dose-dépendante: 1) augmentation de l’expression protéique de WAF1/p21, KIP1/p27, INK4a/p16 et INK4c/p18; 2) modulation à la baisse de l’expression protéique des cyclines D1, D2 et E et des kinases cyclines-dépendantes (cdk), cdk2, cdk4 et de la cycline D1 vers waf1/p21 et kip1/P27; et 5) diminution de la liaison de la cycline e vers CDK2 dans les deux types de tumeurs ., Des études avec l’apigénine dans les cellules LNCaP et PC-3 ont démontré l’arrêt de la phase G0–G1, la diminution de la protéine totale du rétinoblastome (Rb) et sa phosphorylation à Ser780 et Ser807/811 en fonction de la dose et du temps. Le traitement par l’apigénine a entraîné une augmentation de la phosphorylation D’ERK1/2 et de JNK1 / 2 et cette activation prolongée a entraîné une diminution de la phosphorylation D’ELK-1 et de l’expression de c-FOS, inhibant ainsi la survie cellulaire. Fait intéressant, l’apigénine a provoqué une réduction marquée de la cycline D1, D2 et E et de leurs partenaires régulateurs cdk 2, 4 et 6, opérant dans la phase G0–G1 du cycle cellulaire., Ceci s’est accompagné d’une perte de phosphorylation de L’ARN polymérase II, suggérant l’efficacité de l’apigénine dans l’inhibition de la transcription de ces protéines . Dans une autre étude utilisant un modèle D’adénocarcinome transgénique de la Prostate chez la souris (TRAMP), nous avons démontré que l’administration orale d’apigénine à des doses de 20 et 50 µg/souris/J, 6 jours par semaine pendant 20 semaines, diminuait significativement les volumes tumoraux de la prostate et abolissait complètement les métastases à distance aux ganglions lymphatiques, aux poumons et au foie ., L’Administration d’apigénine a entraîné une augmentation des niveaux d’e-cadhérine et une diminution des niveaux de β-caténine nucléaire, de c-Myc et de cycline D1 dans les prostates dorso-latérales des souris clochards. Ces études indiquent que l’apigénine est efficace pour supprimer la carcinogenèse de la prostate dans un modèle in vivo, au moins en partie, en bloquant la signalisation de la β-caténine., De plus, nous avons démontré que l’apigénine à différentes doses entraînait la génération de ROS, qui s’accompagnait d’une déplétion rapide du glutathion, d’une perturbation du potentiel membranaire mitochondrial, d’une libération cytosolique du cytochrome c et d’une apoptose dans les cellules 22rv1 du cancer de la prostate humain . Il y a eu accumulation d’une fraction p53 dans les mitochondries, qui a été rapide et s’est produite entre 1 et 3 h après le traitement par apigénine. In vivo, des études de xénogreffe 22Rv1 ont confirmé que l’administration d’apigénine entraînait une induction d’apoptose médiée par la p53 dans les tumeurs 22Rv1., Ces résultats ont indiqué que l’apoptose induite par l’apigénine dans les cellules 22Rv1 est initiée par une perturbation dépendante du ROS du potentiel membranaire mitochondrial par des voies p53 dépendantes et indépendantes de la transcription.

le mécanisme(s) de l’action de l’apigénine sur la voie de signalisation IGF / IGF-IR (protéine insulin-like growth factor receptor 1) dans les cellules DU145 du cancer de la prostate humaine a nettement réduit la prolifération cellulaire stimulée par L’IGF-I et l’apoptose induite . Cet effet de l’apigénine pourrait être partiellement dû à une autophosphorylation réduite de L’IGF-IR., L’Inhibition de p-Akt par l’apigénine a entraîné une diminution de la phosphorylation de GSK-3β. Dans une autre étude utilisant des cellules PC-3 du cancer de la prostate humaine, nous avons en outre démontré que la déphosphorylation de L’Akt médiée par l’apigénine entraînait une inhibition de son activité kinase, ce qui a été confirmé par une phosphorylation réduite des protéines pro-apoptotiques BAD et de la glycogène synthase kinase-3, cibles essentielles en aval de L’Akt . Ces résultats suggèrent que L’inactivation Akt et la déphosphorylation de BAD sont un événement critique, au moins en partie, dans la diminution de la survie cellulaire et de l’apoptose induite par l’apigénine., Un rapport de 2008 a suggéré que l’hypoxie induisait une augmentation dépendante du temps du niveau de protéine de la sous-unité HIF-1α dans les cellules PC3-M, qui diminuaient nettement l’expression de HIF-1α après le traitement par l’apigénine dans des conditions normoxiques et hypoxiques . L’apigénine a empêché l’activation du HIF-1 et de son gène cible en aval VEGF.