pharmacologie clinique

mécanisme d’Action

Le Co-transporteur Sodium-glucose 2 (SGLT2) est le transporteur prédominant responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans la circulation. L’empagliflozine est un inhibiteur de SGLT2. En inhibant SGLT2, l’empagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose filtré et abaisse le seuil rénal pour le glucose, et augmente ainsi l’excrétion urinaire de glucose.,

pharmacodynamique

excrétion urinaire de Glucose

chez les patients diabétiques de type 2, l’excrétion urinaire de glucose a augmenté immédiatement après une dose de JARDIANCE et a été maintenue à la fin d’une période de traitement de 4 semaines à raison d’environ 64 grammes par jour en moyenne avec 10 mg d’empagliflozine et de 78 grammes par jour avec 25 mg de JARDIANCE une fois par jour . Les données provenant de doses orales uniques d’empagliflozine chez des sujets sains indiquent qu’en moyenne, l’élévation de l’excrétion urinaire de glucose approche les valeurs initiales d’environ 3 jours pour les doses de 10 mg et de 25 mg.,

Volume urinaire

dans une étude de 5 jours, l’augmentation moyenne du volume urinaire sur 24 heures par rapport aux valeurs initiales était de 341 mL au Jour 1 et de 135 mL au jour 5 du traitement par empagliflozine 25 mg une fois par jour.

Électrophysiologie cardiaque

dans une étude croisée randomisée, contrôlée contre placebo, à comparateur actif, 30 sujets sains ont reçu une dose orale unique de JARDIANCE 25 mg, de JARDIANCE 200 mg (8 fois la dose maximale), de moxifloxacine et de placebo. Aucune augmentation du QTc n’a été observée avec 25 mg ou 200 mg d’empagliflozine.,

pharmacocinétique

Absorption

la pharmacocinétique de l’empagliflozine a été caractérisée chez des volontaires sains et des patients atteints de diabète de type 2 et aucune différence cliniquement pertinente n’a été notée entre les deux populations. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d ’empagliflozine ont été atteintes 1,5 heure après l’ administration. Par la suite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente., L’ASC et la Cmax plasmatiques moyennes à l’état d’équilibre étaient respectivement de 1870 nmol•h/L et de 259 nmol/L, avec 10 mg d’empagliflozine une fois par jour, et de 4740 nmol•h/L et 687 nmol/L, respectivement, avec 25 mg d’empagliflozine une fois par jour. L’exposition systémique à l’empagliflozine a augmenté de manière proportionnelle à la dose dans la plage de doses thérapeutiques. Les paramètres pharmacocinétiques à dose unique et à l’état d’équilibre de l’empagliflozine étaient similaires, suggérant une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps.,

L’Administration de 25 mg d’empagliflozine après la prise d’un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition légèrement inférieure; L’ASC a diminué d’environ 16% et la Cmax a diminué d’environ 37%, par rapport à l’État à jeun. L’effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine n’a pas été jugé cliniquement pertinent et l’empagliflozine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre a été estimé à 73,8 L sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population., Après administration d’une solution orale d’empagliflozine à des sujets sains, la répartition des globules rouges était d’environ 36,8% et la liaison aux protéines plasmatiques était de 86,2%.

métabolisme

aucun métabolite majeur de l’empagliflozine n’a été détecté dans le plasma humain et les métabolites les plus abondants étaient trois conjugués de glucuronide (2-O-, 3-O-et 6-o-glucuronide). L’exposition systémique de chaque métabolite était inférieure à 10% du matériel total lié au médicament., Des études in vitro ont suggéré que la principale voie de métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridines 5′-diphospho-glucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.

élimination

La demi-vie d’élimination terminale apparente de l’empagliflozine a été estimée à 12,4 h et la clairance orale apparente était de 10,6 L / h sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population. Après administration une fois par jour, jusqu’à 22% d’accumulation par rapport à L’ASC plasmatique a été observée à l’état d’équilibre, ce qui correspond à la demi-vie de l’empagliflozine., Après administration d’une solution orale d’empagliflozine à des sujets sains, environ 95,6% de la radioactivité liée au médicament a été éliminée dans les fèces (41,2%) ou dans l’urine (54,4%). La majorité de la radioactivité liée au médicament retrouvée dans les fèces était un médicament parent inchangé et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l’urine était un médicament parent inchangé.

Populations spécifiques

insuffisance rénale

chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (eGFR: 60 à moins de 90 mL/min/1,73 m2), modérée (eGFR: 30 à moins de 60 mL/min/1,73 m2) et sévère (eGFR: moins de 30 mL/min / 1.,73 m2) insuffisance rénale et patients atteints d’insuffisance rénale/insuffisance rénale terminale (IRT), l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d’environ 18%, 20%, 66% et 48%, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d’empagliflozine étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale/IRT par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d’empagliflozine étaient environ 20% plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou sévère que chez les sujets ayant une fonction rénale normale., L’analyse pharmacocinétique de Population a montré que la clairance orale apparente de l’empagliflozine diminuait, avec une diminution de l’eGFR conduisant à une augmentation de l’exposition au médicament. Cependant, la fraction d’empagliflozine excrétée inchangée dans l’urine et l’excrétion urinaire de glucose ont diminué avec la diminution de l’eGFR.,

insuffisance hépatique

chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère selon la classification de Child-Pugh, L’ASC de l’empagliflozine a augmenté d’environ 23%, 47% et 75%, et la Cmax a augmenté d’environ 4%, 23% et 48%, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

effets de l’Âge, de l’indice de masse corporelle, du sexe et de la Race

D’après l’analyse pharmacocinétique de la population, l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), le sexe et la race (asiatiques versus principalement blancs) n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine .,

pédiatrique

aucune étude caractérisant la pharmacocinétique de l’empagliflozine chez des patients pédiatriques n’a été réalisée.

Interactions médicamenteuses

Évaluation In vitro des Interactions médicamenteuses

L’empagliflozine n’inhibe, n’inactive ni n’induit les isoformes du CYP450. Les données In vitro suggèrent que la principale voie de métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridines 5′-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 et UGT2B7. L’empagliflozine n’inhibe pas UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7., Par conséquent, aucun effet de l’empagliflozine n’est prévu sur les médicaments administrés de manière concomitante qui sont des substrats des principales isoformes du CYP450 ou UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7. L’effet de l’induction de L’UGT (par exemple, l’induction par la rifampicine ou tout autre inducteur enzymatique de L’UGT) sur l’exposition à l’empagliflozine n’a pas été évalué.

L’empagliflozine est un substrat pour la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), mais elle n’inhibe pas ces transporteurs d’efflux aux doses thérapeutiques., Sur la base d’études in vitro, l’empagliflozine est considérée comme peu susceptible de provoquer des interactions avec des médicaments qui sont des substrats de la P-gp. L’empagliflozine est un substrat des transporteurs D’absorption humaine OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas OAT1 et OCT2. L’empagliflozine n’inhibe aucun de ces transporteurs humains à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes et, par conséquent, aucun effet de l’empagliflozine n’est prévu sur les médicaments administrés de manière concomitante qui sont des substrats de ces transporteurs.,

Évaluation In vivo des Interactions médicamenteuses

aucune adaptation posologique de JARDIANCE n’est recommandée en cas d’administration concomitante avec des médicaments couramment prescrits sur la base des résultats des études pharmacocinétiques décrites. La pharmacocinétique de l’empagliflozine était similaire avec et sans administration concomitante de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de linagliptine, de warfarine, de vérapamil, de ramipril et de simvastatine chez les volontaires sains et avec ou sans administration concomitante d’hydrochlorothiazide et de torsémide chez les patients diabétiques de type 2 (Voir Figure 1)., Les augmentations observées de l’exposition globale (ASC) de l’empagliflozine après administration concomitante avec le gemfibrozil, la rifampicine ou le probénécide ne sont pas cliniquement pertinentes. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, l’administration concomitante d’empagliflozine et de probénécide a entraîné une diminution de 30% de la fraction d’empagliflozine excrétée dans les urines sans aucun effet sur l’excrétion urinaire de glucose pendant 24 heures. La pertinence de cette observation pour les patients atteints d’insuffisance rénale est inconnue.,idence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, single dose; cempagliflozin, 25 mg, once daily; dempagliflozin, 10 mg, single dose

Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2).,played as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, once daily; cempagliflozin, 25 mg, single dose; dadministered as simvastatin; eadministered as warfarin racemic mixture; fadministered as Microgynon®; gadministered as ramipril

Clinical Studies

Glycemic Control

JARDIANCE has been studied as monotherapy and in combination with metformin, sulfonylurea, pioglitazone, linagliptin, and insulin., JARDIANCE a également été étudié chez des patients atteints de diabète de type 2 présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

chez les patients atteints de diabète de type 2, le traitement par JARDIANCE a réduit L’hémoglobine A1c (HbA1c) par rapport au placebo. La réduction de L’HbA1c pour JARDIANCE par rapport au placebo a été observée dans tous les sous-groupes, y compris le sexe, la race, la région géographique, L’IMC initial et la durée de la maladie.

en monothérapie

un total de 986 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude en double aveugle contrôlée versus placebo visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de JARDIANCE en monothérapie.,

Traitement-naÃve les patients avec un diabÃte de type 2 insuffisamment contrÃle sont entrés dans un placebo ouvert pendant 2 semaines. À la fin de la période de rodage, les patients qui restaient insuffisamment contrôlés et présentaient un HbA1c compris entre 7 et 10% ont été randomisés vers le placebo, JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg ou un comparateur de référence.

à la semaine 24, le traitement par JARDIANCE à 10 mg ou 25 mg par jour a entraîné des réductions statistiquement significatives de L’HbA1c (valeur p < 0,0001), de la glycémie à jeun (FPG) et du poids corporel par rapport au placebo (voir Tableau 4 et Figure 3).,

Tableau 4 : rà © sultats à la semaine 24 D’une à © tude de monothérapie controlà © e par Placebo de JARDIANCE

Figure 3 : variation moyenne ajustà © e de L’HbA1c à chaque point de temps (terminà © s) et à la semaine 24 (population mITT) †» LOCF

à la semaine 24, la pression artérielle systolique a été statistiquement significativement réduite par rapport au placebo de -2,6 mmHg (valeur P ajustée par placebo=0,0231) chez les patients randomisés à 10 mg de Jardiance et de -3,4 mmHg (valeur p corrigée par placebo=0.,0028) chez les patients randomisés à 25 mg de JARDIANCE.

traitement D’Association complémentaire avec la metformine

un total de 637 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude en double aveugle contrôlée versus placebo visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de JARDIANCE en association avec la metformine.

Les Patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par au moins 1500 mg de metformine par jour ont reçu un placebo de 2 semaines sous openlabel., À la fin de la période de rodage, les patients qui restaient insuffisamment contrôlés et présentaient un HbA1c compris entre 7 et 10% ont été randomisés vers le placebo, JARDIANCE 10 mg ou JARDIANCE 25 mg.

à la semaine 24, le traitement par JARDIANCE à 10 mg ou 25 mg par jour a entraîné des réductions statistiquement significatives de L’HbA1c (valeur p < 0,0001), du FPG et du poids corporel par rapport au placebo (Voir Tableau 5).,

Tableau 5 : résultats à la semaine 24 D’une étude contrôlée contre Placebo pour JARDIANCE utilisée en association avec la metformine

traitement initial associé à la metformine

Un total de 1364 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre actif, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de JARDIANCE en association avec la metformine en tant que traitement initial par rapport aux composants individuels correspondants.

Traitement-naÃve les patients avec un diabÃte de type 2 insuffisamment contrÃle sont entrés dans un placebo ouvert pendant 2 semaines., À la fin de la période de rodage, les patients qui restaient insuffisamment contrôlés et présentaient un HbA1c compris entre 7 et 10,5% ont été randomisés dans l’un des 8 bras de traitement actif: JARDIANCE 10 mg ou 25 mg; metformine 1000 mg ou 2000 mg; JARDIANCE 10 mg En association avec 1000 mg ou 2000 mg de metformine; ou JARDIANCE 25 mg En association avec 1000 mg ou 2000 mg de metformine.

à la semaine 24, le traitement initial de JARDIANCE en association avec la metformine a entraîné des réductions statistiquement significatives de L’HbA1c (valeur p < 0,01) par rapport aux composants individuels (Voir Tableau 6).,

Tableau 6 : Paramètres glycémiques à 24 semaines dans une étude comparant JARDIANCE et la metformine aux composants individuels en tant que traitement Initial

traitement D’Association complémentaire avec la metformine et la sulfonylurée

un total de 666 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude en double aveugle contrôlée versus placebo pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de JARDIANCE en association avec la metformine et une sulfonylurée.

Les Patients atteints d’un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé prenant au moins 1500 mg par jour de metformine et une sulfonylurée ont reçu un placebo en ouvert de 2 semaines., À la fin du rodage, les patients qui restaient insuffisamment contrôlés et présentaient un HbA1c compris entre 7% et 10% ont été randomisés vers le placebo, JARDIANCE 10 mg ou JARDIANCE 25 mg.

le traitement par JARDIANCE à 10 mg ou 25 mg par jour a entraîné des réductions statistiquement significatives de L’HbA1c (pvalue < 0,0001), du FPG et du poids corporel par rapport au placebo (Voir Tableau 7).,

Tableau 7 : résultats à la semaine 24 d’une étude contrôlée versus Placebo pour JARDIANCE en association avec la metformine et la sulfonylurée

en association avec la linagliptine en complément du traitement par la metformine

un total de 686 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude en double aveugle contrôlée versus actif visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de JARDIANCE 10 mg ou 25 mg En association avec la linagliptine 5 mg par rapport aux composants individuels.,

Les Patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par au moins 1500 mg de metformine par jour sont entrés dans une période de rodage placebo unique pendant 2 semaines. À la fin de la période de rodage, les patients qui restaient insuffisamment contrôlés et présentaient une HbA1c comprise entre 7 et 10,5% ont été randomisés 1:1:1:1:1 dans l’un des 5 bras de traitement actif de JARDIANCE 10 mg ou 25 mg, linagliptine 5 mg ou linagliptine 5 mg En association avec JARDIANCE 10 mg ou 25 mg sous forme de comprimé à dose fixe.,

à la semaine 24, JARDIANCE 10 mg ou 25 mg En association avec la linagliptine 5 mg a apporté une amélioration statistiquement significative de L’HbA1c (valeur p <0,0001) et du FPG (valeur p < 0,001) par rapport aux composants individuels chez les patients qui avaient été insuffisamment contrôlés par la metformine. Le traitement par JARDIANCE / linagliptine 25 mg / 5 mg ou JARDIANCE/linagliptine 10 mg/5 mg par jour a également entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel par rapport à la linagliptine 5 mg (valeur p <0,0001)., Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans le poids corporel par rapport à JARDIANCE seul.

étude contrôlée contre le glimépiride en association avec la metformine

l’efficacité de JARDIANCE a été évaluée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre le glimépiride, chez 1545 patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant malgré le traitement par la metformine.

Les Patients présentant un contrôle glycémique insuffisant et une HbA1c comprise entre 7% et 10% après une période de rodage de 2 semaines ont été randomisés à glimépiride ou JARDIANCE 25 mg.,

à la semaine 52, JARDIANCE 25 mg et le glimépiride ont réduit L’HbA1c et le FPG (Voir Tableau 8, Figure 4). La différence de taille de l’effet observé entre la JARDIANCE 25 mg et le glimépiride a exclu la marge de non-infériorité pré-spécifiée de 0,3%. La dose quotidienne moyenne de glimépiride était de 2,7 mg et la dose maximale approuvée aux États-Unis est de 8 mg par jour.,

Tableau 8 : résultats à la semaine 52 d’une étude contrôlée par un actif comparant la JARDIANCE au glimépiride en tant que traitement complémentaire chez des Patients insuffisamment contrôlés par la metformine

Figure 4 : variation moyenne ajustée de L’HbA1c à chaque point temporel (finissants) et à la semaine 52 (population mITT) †» LOCF

à la semaine 52, la variation moyenne ajustée de la pression artérielle systolique par rapport aux valeurs initiales était de -3,6 mmHg, comparativement à 2,2 mmHg pour le glimépiride., Les différences entre les groupes de traitement pour la pression artérielle systolique étaient statistiquement significatives (valeur p <0,0001).

à la semaine 104, la variation moyenne ajustée de L’HbA1c par rapport aux valeurs initiales était de -0,75% pour la JARDIANCE 25 mg et de -0,66% pour le glimépiride. La différence de traitement moyenne ajustée était de -0,09% avec un intervalle de confiance de 97,5% (-0,32%, 0,15%), excluant la marge de non-infériorité précisée de 0,3%. La dose quotidienne moyenne de glimépiride était de 2,7 mg et la dose maximale approuvée aux États-Unis est de 8 mg par jour., L’analyse de la semaine 104 comprenait des données avec et sans médicament de secours glycémique concomitant, ainsi que des données hors traitement. Les données manquantes pour les patients ne fournissant aucune information lors de la visite ont été imputées sur la base des données hors traitement observées. Dans cette analyse d’imputation multiple, 13,9% des données ont été imputées pour la JARDIANCE 25 mg et 12,9% pour le glimépiride.

à la semaine 104, JARDIANCE 25 mg par jour a entraîné une différence statistiquement significative de changement par rapport au poids corporel initial par rapport au glimépiride (-3,1 kg pour JARDIANCE 25 mg vs +1.,3 kg pour le glimépiride; ANCOVA-LOCF, valeur p <0.0001).

Association complémentaire de la Pioglitazone avec ou sans metformine

Un total de 498 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de JARDIANCE en association avec la pioglitazone, avec ou sans metformine.

les Patients présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé sous metformine à une dose d’au moins 1500 mg par jour et pioglitazone à une dose d’au moins 30 mg par jour ont été placés dans un placebo en ouvert pendant 2 semaines., Les Patients présentant un contrôle glycémique insuffisant et une HbA1c comprise entre 7% et 10% après la période de rodage ont été randomisés vers le placebo, JARDIANCE 10 mg ou JARDIANCE 25 mg.

le traitement par JARDIANCE à 10 mg ou 25 mg par jour a entraîné une réduction statistiquement significative de L’HbA1c (pvalue < 0,0001), du FPG et du poids corporel par rapport au placebo (Voir Tableau 9).,

Tableau 9 : résultats de L’étude contrôlée versus Placebo pour JARDIANCE en association avec la Pioglitazone

Association complémentaire avec de l’insuline avec ou sans metformine et/ou sulfonylurées

un total de 494 patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par l’insuline ou par l’insuline en association avec des médicaments oraux ont participé à une étude en double aveugle contrôlée versus placebo visant à évaluer l’efficacité de JARDIANCE en association à l’insuline sur une période de 78 semaines.

Les Patients sont entrés dans une période de rodage placebo de 2 semaines sous insuline basale (p. ex.,, insuline glargine, insuline detemir, ou insuline NPH) avec ou sans metformine et/ou sulfonylurée traitement de fond. Après la période de rodage, les patients présentant un contrôle glycémique insuffisant ont été randomisés avec l’ajout de JARDIANCE 10 mg, de JARDIANCE 25 mg ou d’un placebo. Les Patients ont été maintenus sous une dose stable d’insuline avant l’inscription, pendant la période de rodage et pendant les 18 premières semaines de traitement. Pendant les 60 semaines restantes, l’insuline a pu être ajustée. La dose quotidienne totale moyenne d ‘insuline à l’ inclusion pour JARDIANCE 10 mg, 25 mg et le placebo était respectivement de 45 UI, 48 UI et 48 UI.,

JARDIANCE utilisé en association avec de l’insuline (avec ou sans metformine et / ou sulfonylurée) a entraîné des réductions statistiquement significatives de L’HbA1c et du FPG par rapport au placebo après 18 et 78 semaines de traitement (Voir Tableau 10). JARDIANCE 10 mg ou 25 mg par jour a également entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel par rapport au placebo.,

Tableau 10 : Résultats aux semaines 18 et 78 D’une étude contrôlée versus Placebo pour JARDIANCE en association avec de L’insuline

Association additionnelle avec de L’insuline MDI avec ou sans metformine

Un total de 563 patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés lors d’injections quotidiennes multiples (MDI) d’insuline (dose quotidienne totale >60 UI), seuls ou en association avec metformin, a participé à une étude en double aveugle contrôlée versus placebo pour évaluer l’efficacité de Jardiance en tant que traitement complémentaire à l’insuline MDI sur 18 Semaines.,

Les Patients sont entrés dans une période de rodage placebo de 2 semaines sous insuline MDI avec ou sans traitement de fond par la metformine. Après la période de rodage, les patients présentant un contrôle glycémique insuffisant ont été randomisés avec l’ajout de JARDIANCE 10 mg, de JARDIANCE 25 mg ou d’un placebo. Les Patients ont été maintenus sous une dose stable d’insuline avant l’inscription, pendant la période de rodage et pendant les 18 premières semaines de traitement. La dose quotidienne totale moyenne d ‘insuline à l’ inclusion pour JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg et le placebo était respectivement de 88,6 UI, 90,4 UI et 89,9 UI.,

JARDIANCE 10 mg ou 25 mg par jour en association avec l’insuline MDI (avec ou sans metformine) a permis de réduire statistiquement de manière significative L’HbA1c par rapport au placebo après 18 semaines de traitement (Voir Tableau 11).

Tableau 11: résultats à la semaine 18 d’une étude contrôlée versus Placebo pour JARDIANCE en association avec L’insuline et avec ou sans metformine

pendant une période de prolongation du traitement jusqu’à 52 semaines, l’insuline a pu être ajustée pour atteindre des niveaux cibles de glucose définis., La variation de L’HbA1c par rapport à la valeur initiale a été maintenue de 18 à 52 semaines avec JARDIANCE 10 mg et 25 mg. Après 52 semaines, JARDIANCE 10 mg ou 25 mg par jour a entraîné une réduction statistiquement plus importante du poids corporel par rapport au placebo (valeur p <0,0001). La variation moyenne du poids corporel par rapport aux valeurs initiales était de -1,95 kg pour JARDIANCE 10 mg et de -2,04 kg pour JARDIANCE 25 mg.

insuffisance rénale

Un total de 738 patients atteints de diabète de type 2 et un taux de référence eGFR inférieur à 90 mL/min / 1.,73 m2 ont participé à un groupe parallèle randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, pour évaluer l’efficacité et la sécurité de JARDIANCE chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale. Le procès de la population composé de 290 patients atteints d’insuffisance rénale légère (eGFR 60 à moins de 90 mL/min/1,73 m2), 374 patients présentant une insuffisance rénale modérée (eGFR 30 à moins de 60 mL/min/1,73 m2), et 74 ans présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR inférieure à 30 mL/min/1,73 m2). Au total, 194 patients présentant une insuffisance rénale modérée avaient un taux d’eGFR initial de 30 à moins de 45 mL/min/1.,73 m2 et 180 patients un eGFR de référence de 45 à moins de 60 mL/min/1,73 m2.

l’efficacité hypoglycémiante de JARDIANCE 25 mg diminue avec la diminution de la fonction rénale dans la gamme légère à modérée. Les variations moyennes de L’Hb1Ac au minimum carré à 24 semaines étaient de -0,6%, -0,5% et -0,2% chez les personnes dont le taux de référence était de 60 à moins de 90 mL/min/1,73 m2, de 45 à moins de 60 mL/min/1,73 m2 et de 30 à moins de 45 mL/min/1,73 m2, respectivement . Dans le cas du placebo, les variations moyennes du minimum carré de L’HbA1c à 24 semaines étaient de 0,1%, -0,1% et 0,2% chez les patients dont le taux d’eGFR initial était compris entre 60 et moins de 90 mL/min/1.,73 m2, 45 à moins de 60 mL/min/1,73 m2 et de 30 à moins de 45 mL/min/1,73 m2, respectivement.,

Table 12 : Results at Week 24 (LOCF) of Placebo-Controlled Study for JARDIANCE in Patients with Type 2 Diabetes and Renal Impairment

	Mild and Moderate Impairmentb
	JARDIANCE 25 mg
HbA1c
Number of patients	n=284
Comparison vs placebo (adjusted mean) (95% CI)	-0.5a (-0.6, -0.,4)
Valeur ap<0,0001 (HbA1c: le modèle ANCOVA inclut l’HbA1c de base, le traitement, la fonction rénale et les médicaments de base) beGFR 30 à moins de 90 mL/min / 1,73 m2-intention modifiée de traiter la population. La dernière observation sur étude (LOCF) a été utilisée pour imputer les données manquantes à la semaine 24. À la semaine 24, 24,6% et 26,2% ont été imputés aux patients randomisés pour JARDIANCE 25 mg et placebo, respectivement.,

chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les analyses des modifications de L’HbA1c et du FPG n’ont montré aucun effet thérapeutique perceptible de JARDIANCE 25 mg par rapport au placebo .,

résultats cardiovasculaires chez les Patients atteints de diabète sucré de Type 2 et de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques

L’effet de la JARDIANCE sur le risque cardiovasculaire chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques stables et établies a été évalué dans L’étude EMPA-REG OUTCOME study, un essai multicentrique, multinational, randomisé et en double aveugle en parallèle., L’étude a comparé le risque de présenter un événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE) entre JARDIANCE et le placebo lorsque ceux-ci ont été ajoutés et utilisés de manière concomitante avec les traitements standard of care pour le diabète et les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques. Les médicaments antidiabétiques administrés conjointement devaient rester stables pendant les 12 premières semaines de l’essai. Par la suite, les traitements antidiabétiques et athérosclérotiques ont pu être ajustés, à la discrétion des chercheurs, pour s’assurer que les participants étaient traités selon les soins standard pour ces maladies.,

un total de 7020 patients ont été traités (JARDIANCE 10 mg = 2345; JARDIANCE 25 mg = 2342; placebo = 2333) et suivis pendant une période médiane de 3,1 ans. Environ 72% de la population étudiée était de race blanche, 22% était asiatique et 5% était noire. L’âge moyen était de 63 ans et environ 72% étaient des hommes.

Tous les patients de l’étude présentaient un diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé à l’inclusion (HbA1c supérieur ou égal à 7%). L’HbA1c moyen à l’inclusion était de 8,1% et 57% des participants étaient diabétiques depuis plus de 10 ans., Environ 31%, 22% et 20% ont signalé des antécédents de neuropathie, de rétinopathie et de néphropathie aux chercheurs, respectivement, et le RGE moyen était de 74 mL/min/1,73 m2. À l’inclusion, les patients ont été traités avec un (~30%) ou plus (~70%) antidiabétiques comprenant la metformine (74%), l’insuline (48%) et la sulfonylurée (43%).

Tous les patients avaient établi une maladie cardiovasculaire athérosclérotique à l’inclusion, y compris un (82%) ou plus (18%) des éléments suivants; des antécédents documentés de maladie coronarienne (76%), d’accident vasculaire cérébral (23%) ou de maladie artérielle périphérique (21%)., À l’inclusion, la pression artérielle systolique moyenne était de 136 mmHg, la pression artérielle diastolique moyenne était de 76 mmHg, le LDL moyen était de 86 mg/dL, le HDL moyen était de 44 mg/dL et le rapport albumine/créatinine urinaire moyen (UACR) était de 175 mg / g. à l’inclusion, environ 81% des patients étaient traités par des inhibiteurs du système rénine angiotensine, 65% par des bêta-bloquants, 43% par des diurétiques, 77% par des statines et 86% avec des agents antiplaquettaires (principalement de l’aspirine).

Le critère d’évaluation principal dans le résultat de L’EMPA-REG était le temps avant la première apparition d’un événement cardiaque indésirable majeur (MACE)., Un événement cardiaque indésirable majeur a été défini comme la survenue d’un décès cardiovasculaire ou d’un infarctus du myocarde non mortel (im) ou d’un accident vasculaire cérébral non mortel. Le plan d’analyse statistique avait pré-spécifié que les doses de 10 et 25 mg seraient combinées. Un modèle de risques proportionnels de Cox a été utilisé pour tester la non-infériorité par rapport à la marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour le rapport de risque de masse et la supériorité sur Masse si la non-infériorité était démontrée. L’erreur de Type 1 a été contrôlée sur plusieurs tests à l’aide d’une stratégie de test hiérarchique.,

JARDIANCE réduit significativement le risque de première apparition d’un critère composite primaire de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non mortel ou d’accident vasculaire cérébral non mortel (HR: 0,86; IC à 95% 0,74, 0,99). L’effet du traitement était dû à une réduction significative du risque de décès cardiovasculaire chez les sujets randomisés à l’empagliflozine (HR: 0,62; IC à 95% 0,49, 0,77), sans changement dans le risque d’infarctus du myocarde non mortel ou d’accident vasculaire cérébral non mortel (Voir Tableau 13 et Figure 5 et 6). Les résultats pour les doses de 10 mg et 25 mg d’empagliflozine étaient cohérents avec les résultats pour les groupes de doses combinées.,

Tableau 13 : effet du traitement pour le paramètre Composite primaire et ses composants

Figure 5 : Incidence cumulée estimée de la première masse

figure 6 : incidence cumulée estimée des décès cardiovasculaires

l’efficacité de Jardiance sur les décès cardiovasculaires était généralement constante dans les principaux sous-groupes démographiques et de maladies.

l’état civil a été obtenu pour 99.,2% des sujets de l’essai. Un total de 463 décès ont été enregistrés au cours de l’essai EMPA-REG OUTCOME. La plupart de ces décès ont été classés comme des décès cardiovasculaires. Les décès non cardiovasculaires ne représentaient qu’une faible proportion des décès et étaient équilibrés entre les groupes de traitement (2,1% chez les patients traités par JARDIANCE et 2,4% chez les patients traités par placebo).