dans une analyse antérieure de cette population qui comprend les naissances vivantes, les décès fœtaux spontanés et les interruptions électives, nous avons observé un risque accru de grossesse reconnue avec DS pour les mères ayant une exposition cumulative à des facteurs de faible SSE.,17 afin de tester l’hypothèse selon laquelle ces risques de SSE varieraient selon le type de NDJ, nous avons évalué dans la présente analyse les mêmes facteurs dans un sous-échantillon de cas dont le type de NDJ avait été déterminé. On peut craindre que l’échantillon utilisé pour déterminer l’origine de la NDJ ne soit pas représentatif des cas de DS en général. Étant donné que l’inclusion des familles dans le sous-échantillon n’était pas fondée sur leur type de NDJ, qui était inconnu à l’époque, il ne pouvait y avoir de biais de sélection favorisant l’un ou l’autre type de NDJ., Ceci est corroboré par la distribution des types de NDJ parmi les cas échantillonnés: 77,4% avec MMI et 21,8% avec MMII, ce qui est similaire aux proportions rapportées par d’autres chercheurs.7,23,24
l’inclusion de trois interruptions de grossesse dans le groupe de cas échantillonné n’aurait pas dû modifier la distribution de L’origine méiotique du NDJ, car d’autres n’ont trouvé aucune différence entre les naissances vivantes et les interruptions de grossesse dans la distribution du MMI et du MMII.15
à d’autres égards, l’échantillon de cas dans cette analyse ressemble à d’autres échantillons de DS de la littérature., La répartition des cas par origine parentale de la NDJ, 88,7% maternelle et 7,3% paternelle,correspond à la tendance attendue,5,15, 25, tout comme la plus grande proportion de MII NDJ parmi les cas d’origine paternelle.5,7,15,26 des études sur l’origine de la NDJ dans le syndrome de Down ont rapporté que l’effet d’âge associé à la DS est limité aux cas d’origine maternelle7 et que les mères de cas de MMI et de MMII ont des âges maternels moyens également élevés.15 Notre étude corrobore ces constatations avec des résultats très similaires dans nos cas échantillonnés (Tableau 3).,
Discussion de l’association du SSE faible avec la DS
dans la présente étude, qui comprend principalement un échantillon de nourrissons nés vivants atteints de la DS, nous avons trouvé une association du SSE avec le risque d’avoir une DS qui est similaire à celle trouvée dans notre analyse du groupe qui comprend tous les résultats. Cependant, comme l’effet possible des facteurs environnementaux sur le risque de trisomie 21 peut différer pour les cas d’erreurs MMI et MMII 15,nous avons réexaminé l’association du SSE avec chacun des deux types de NDJ méiotique., Bien que notre échantillon n’était pas une sélection aléatoire de tous les cas de DS, mais une sélection basée sur la disponibilité de la famille pour un prélèvement sanguin, le type de NDJ n’était pas connu de nous ou des familles qui ont participé. Cela exclut un biais de sélection pour les cas D’origine MMII ou D’origine MMI. La forte association des facteurs SSE faibles avec les cas avec une erreur MMII par rapport aux cas avec une erreur MMI était inattendue.,
choix des variables du SSE et corrélation des variables
notre choix de variables capture le SSE de la mère du cas, depuis le moment de la formation de son bassin d’ovocytes et de sa jeunesse, tel que représenté par la profession de son père, jusqu’au moment de la conception de sa progéniture avec DS, tel que représenté par son éducation, la profession ou l’éducation du Père du cas, et le revenu familial. Cependant, beaucoup de jeunes mères ne connaissaient pas leur revenu familial. Considéré séparément, le revenu inconnu était fortement associé au MMII., À une exception près, il était également corrélé à de faibles facteurs socioéconomiques. En utilisant l’approche conservatrice consistant à inclure le revenu inconnu dans le groupe à revenu élevé, nous avons biaisé les résultats vers l’hypothèse nulle de l’absence d’association entre le type de NDJ méiotique et le SSE faible. Lorsque les cas avec un revenu inconnu ont été inclus avec les cas avec un faible revenu, les ratios de cotes pour les tendances étaient encore plus élevés, confirmant que notre mesure de l’association était conservatrice.,
bien que les variables du SSE soient fortement corrélées, dans l’analyse multivariée, elles ont été associées individuellement au risque de grossesse avec une DS.17 pour évaluer le risque associé à l’exposition cumulative au SSE faible de la mère, nous avons donc créé la variable composite qui mesure le nombre d’expositions au SSE faible, et non leurs valeurs individuelles. Cela exclut la confusion qui aurait pu être introduite si toutes les variables du SSE avaient été incluses dans l’analyse en tant qu’entités distinctes., Les résultats montrent que le risque de grossesse reconnue avec DS augmente avec le nombre de facteurs de faible SSE présents dans la vie de la mère, et que l’association est plus forte pour les mères d’un enfant avec un MMII NDJ que pour les mères avec un enfant avec un MMI NDJ.
la raison d’une association d’un faible SSE avec le risque pour un vivant né avec DS, indépendamment de l’âge maternel, de l’origine ethnique et de la gravité ou de la parité, n’est pas expliquée, mais a été rapportée par d’autres.,27,28 une hypothèse est que les facteurs de risque environnementaux qui prédisposeraient à une aneuploïdie seraient plus susceptibles de se produire dans les groupes socioéconomiques inférieurs. Étant donné que l’âge est le facteur de risque le plus important pour la DS, une hypothèse impliquerait que les facteurs de risque environnementaux pourraient modifier le vieillissement du pool ovocytaire de la mère. Plusieurs auteurs ont rapporté que les femmes de SSE inférieur ont une ménopause plus précoce.29-31 comme le risque de naissance D’une DS augmente le plus fortement vers le moment de la ménopause, les femmes ayant un faible SSE seraient donc plus à risque à un âge plus précoce., Ces facteurs de risque pourraient augmenter le niveau de délétions spontanées de L’ADN mitochondrial, qui sont connus pour augmenter de façon exponentielle à peu près au même âge que le risque exponentiel d’une naissance DS.32 cependant, cela n’expliquerait pas pourquoi les mères ayant un faible SSE seraient plus susceptibles d’avoir une progéniture avec DS avec une erreur MMII, à tous les âges, à moins que l’on ne spécule sur les besoins énergétiques différentiels pour les deux NDJ méiotiques.
D’autres chercheurs ont suggéré que des facteurs génétiques pourraient influencer le type d’erreur méiotique contribué à la progéniture DS. Petersen et coll.,33 ont rapporté que les mères de cas avec une erreur MMII sont plus susceptibles que les mères de cas avec une erreur MMI d’avoir un polymorphisme spécifique dans le gène presenelin-1. Les auteurs suggèrent une fonction des protéines de préséniline dans la ségrégation chromosomique parce que l’expression de ces protéines a été localisée à la membrane nucléaire, aux kinétochores et aux centromères. Avramopoulos et coll.34 ont signalé une prévalence accrue de l’allèle epsilon 4 du gène de l’apolipoprotéine E chez les mères de descendants DS présentant une erreur MMII., À notre connaissance, une interaction entre les facteurs de risque génétiques et environnementaux potentiels pour le NDJ n’a pas été explorée à ce jour.
Yang et coll.15 ont conjecturé que le type de schéma de recombinaison chromosomique prédisposant associé au MMII peut être plus susceptible d’exiger l’ajout d’une insulte environnementale ou d’un second coup pour que l’erreur méiotique réelle se produise. Leur étude est la seule qui a évalué les facteurs environnementaux qui pourraient influencer différentiellement la susceptibilité à l’une ou l’autre erreur méiotique.,15 dans cette étude, l’interaction entre l’utilisation de pilules contraceptives par la mère et le tabagisme était associée à un risque plus élevé d’avoir une progéniture avec un MMII NDJ. Dans notre étude, aucune des mères de cas de MMII n’a fumé et pris de pilules contraceptives, et seulement 3 des mères de cas de MMI l’ont fait. La grande majorité des mères de notre population majoritairement Hispanique ne fumaient pas. Ni le tabagisme ni l’utilisation de pilules contraceptives orales, séparément ou ensemble, n’ont été associés à la DS dans nos analyses (les résultats ne sont pas présentés); par conséquent, ces variables n’ont pas été entrées dans les analyses ultérieures.,
contrairement à L’étude de Yang,15 dans laquelle l’association avec des facteurs environnementaux a été observée principalement chez un petit nombre de femmes qui avaient< 35 ans, nos résultats ne dépendaient pas de l’âge de la mère. L’analyse de nos données selon les groupes d’âge correspondant à ceux du Yang étude a montré des résultats similaires à ceux de nos principaux analyses (données non présentées). En outre, la tendance croissante du risque avec le nombre croissant de facteurs de SSE faibles et les valeurs élevées des SRO suggèrent que l’association est réelle.,
récemment, un facteur environnemental, le bisphénol A, a été montré expérimentalement pour provoquer l’aneuploïdie méiotique dans les ovocytes de souris exposées.35 c’est la première fois qu’il est démontré qu’un facteur environnemental produit une aneuploïdie méiotique, même à faible dose, et cela suggère que le processus méiotique peut être sensible à certaines insultes environnementales.
bien que les preuves s’accumulent pour un effet possible de facteurs environnementaux délétères sur le processus méiotique, le mécanisme par lequel cet effet serait obtenu n’a pas été élucidé., Comme le processus de maturation de l’ovocyte implique de nombreuses voies, différents facteurs environnementaux peuvent avoir un impact sur différentes voies. Notre étude suggère que les facteurs associés à un faible SSE peuvent augmenter considérablement le risque d’erreur NDJ de type Mii maternel.
Il est clair que la NDJ est un trouble multifactoriel. On pense que le schéma de chiasmata le long du chromosome établi pendant la vie fœtale d’une femelle prédispose le bivalent à la NDJ., D’autres facteurs génétiques et/ou environnementaux doivent influencer la ségrégation des homologues et des chromatides pendant le processus prolongé de méiose chez une femme. Vraisemblablement, « le deuxième coup » par les facteurs environnementaux se produirait à une période encore indéterminée dans la vie de la mère avant la conception du proband avec DS. Bien qu’intrigants, nos résultats doivent être confirmés. D’autres explorations de l’interaction des facteurs environnementaux et génétiques de susceptibilité au NDJ sont justifiées.