INTRODUCTION
en général, la transplantation rénale (Tx) est le traitement de choix pour les patients atteints d’insuffisance rénale chronique avancée (IRC), mais la rareté des organes disponibles pour une population présentant une comorbidité élevée, en particulier les maladies cardiovasculaires et la comorbidité liée à l’état urémique, peut augmenter significativement la mortalité chez les patients candidats à une Tx1,2., En effet, des études observationnelles chez un grand nombre de patients ont démontré une augmentation significative de la mortalité des patients sur liste d’attente (LM) pour Tx par rapport à ceux qui ont reçu une greffe rénale3. Il s’agit actuellement d’un problème de santé préoccupant, étant donné l’augmentation progressive du nombre de patients atteints d’IRC incidents et prévalents admissibles à un traitement de remplacement rénal, par rapport à un niveau fixe d’activité Tx au cours des dernières années, comme cela a été observé dans les données récentes fournies par le registre Américain4., En conséquence, le nombre de patients sur le WL est resté stable au cours de la dernière décennie, connaissant une légère augmentation au cours des deux ou trois dernières années, malgré un effort déterminé pour augmenter l’activité de Tx5. Plus précisément, selon les données de L’Organisation nationale de Transplantation, seulement 60% des patients espagnols prévalents sur le WL avaient reçu un Tx en décembre 20126., Il faut ajouter à cela l’augmentation significative de la proportion de patients présentant une IRC avancée secondaire à des affections à forte comorbidité telles que le diabète et l’hypertension artérielle, ce qui pourrait déclencher les taux de mortalité dans le WL4,5.,en étudiant: 1) l’ampleur de ce problème et l’importance de certaines données épidémiologiques; 2) les facteurs de risque de mortalité chez les patients atteints de LM et les obstacles à l’accès au Tx qui pourraient indirectement augmenter la mortalité dans cette population; 3) l’évaluation du risque de décès chez les patients dialysés par comorbidité; et 4) l’évaluation de la mortalité chez les patients dialysés par une analyse de régression des risques concurrents et la création d’un modèle de risque composé qui inclut la comorbidité et d’autres facteurs liés à l’état urémique estimé au début de la dialyse.,
ampleur du problème et données épidémiologiques
Les patients atteints d’IRC ont une mortalité significativement plus élevée que la population générale et que les patients atteints d’une greffe rénale fonctionnelle, et cet effet est accentué chez les personnes de plus de 65 ans7,8. En se concentrant sur les patients qui sont candidats pour Tx, des études longitudinales ont démontré que la mortalité globale chez les patients sur le WL est significativement plus élevée que celle des patients avec des greffes, quel que soit le type de Tx, bien que ces différences soient observées au-delà du troisième mois après Tx9., Une situation similaire est observée chez les patients plus âgés (> 65 ans), indépendamment du risque cardiovasculaire et du type de Tx (standard ou avec des critères élargis)10. Le taux de mortalité annuel varie entre 5% et 10%, mais augmente considérablement dans la population âgée. Plus précisément, près de 50% des patients âgés de plus de 60 ans qui sont candidats au Tx aux États-Unis décèdent pendant le WL avant de recevoir une greffe rénale11., Un taux de mortalité global similaire (≈10%) est constamment observé chez les patients dialysés espagnols, dans lesquels une proportion non négligeable meurt pendant le WL6. Et, comme prévu, la cause la plus fréquente de décès chez ces patients au cours de la première année de traitement de remplacement rénal est une maladie cardiovasculaire, suivie de complications dues à une infection. Plus précisément, les cardiopathies ischémiques, les dysfonctions ventriculaires et les accidents vasculaires cérébraux,suivis d’une comorbidité infectieuse, sont les causes les plus fréquentes de mortalité chez les patients dialysés chez les personnes sans IRC5, 12.,
facteurs de risque de mortalité et obstacles à l’accès à la TRANSPLANTATION rénale
peu d’affections cliniques regroupent autant de facteurs de risque que l’urémie. Bien que des facteurs de risque inhérents à l’état urémique et d’autres facteurs émergents non directement liés à l’urémie aient été identifiés, tels que l’âge et les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, tels que le diabète ou l’hypertension artérielle, ils jouent un rôle décisif dans l’augmentation du risque de décès dans le cadre d’une population âgée, À cet égard, les données du registre américain montrent que l’âge et le diabète augmentent considérablement le risque de décès chez les patients dialysés, en particulier chez ceux qui reviennent d’une transplantation, chez lesquels les complications cardiovasculaires et les infections sont les principales causes de décès13. Dans la population européenne, les patients dialysés >âgés de 60 ans présentent une survie significativement plus faible que les patients plus jeunes14. En effet, le risque de décès chez cette population plus âgée augmente de façon significative à mesure que le temps consacré au traitement de remplacement rénal augmente.15, Dans la population américaine, certains facteurs sociodémographiques (âge, race ou statut professionnel), le fait de fumer, le diabète et la comorbidité cardiovasculaire (cardiopathie ischémique et maladie cérébrovasculaire et maladie vasculaire périphérique) sont des facteurs de risque de mortalité indépendants chez les patients dialysés, ajustés en fonction d’autres variables cliniques confondantes16. De même, ces mêmes facteurs, en plus des troubles psychiatriques et des antécédents de néoplasie, sont également associés à un risque plus élevé de mortalité dans la population européenne dialysée14., Dans cette optique, une étude observationnelle sur un grand nombre de patients a montré que la maladie vasculaire périphérique (PVD) était très répandue dans la population dialysée, en particulier chez les patients diabétiques (48%) et conférait trois fois plus de risque de mortalité que chez ceux qui ne présentaient pas de troubles ischémiques des membres inférieurs17. Cela a été confirmé par la suite dans L’étude HEMO, dans laquelle les patients atteints de PVD plus sévère présentaient un taux de mortalité globale et cardiovasculaire plus élevé18., Pour compliquer encore cette situation, la comorbidité peut progresser dans le temps chez les patients hémodialysés, y compris ceux qui sont sous WL. À cet égard, une étude observationnelle réalisée chez des patients hémodialysés à Taiwan a démontré que la prévalence des comorbidités incluses dans L’indice de comorbidité de Charlson (ICC) augmentait de manière alarmante au cours des trois premières années de dialyse19. Par conséquent, plus la comorbidité est élevée, plus les chances d’être évaluée et incluse dans la LM sont faibles, comme cela a été démontré dans les études observationnelles par des analyses de sensibilité et de spécificité 20.,
En outre, une perte de poids significative (> 5kg) ou un indice de masse corporelle (IMC) de 2 chez les patients sous LM ont été associés à une augmentation significative de la mortalité (20%), peut-être due à un état inflammatoire hypercatabolique 21. Dans le même temps, un IMC élevé (>25 kg/m2 chez les femmes ou >35 kg/m2 chez les hommes) chez les patients atteints de LM est un obstacle à l’accès à Tx22. La plupart des directives de pratique clinique recommandent que les patients obèses atteignent un IMC d’environ 30 kg/m2 avant Tx23,24., En général, cela entraîne une exclusion temporaire de la LM et une durée plus longue de dialyse pour les patients obèses, ce qui entraîne une augmentation potentielle de la morbidité et de la mortalité dans cette population25.
de même, chez les candidats Tx, il peut y avoir une forte prévalence d’indicateurs de santé sous-optimaux, récemment établis par les autorités sanitaires américaines (County Health Rankings Web Site. 2011., http://www.countyhealthrankings.org), tels qu’un faible poids à la naissance, un tabagisme intense, l’obésité, une détérioration mentale, une inactivité physique ou un faible revenu, et à ce titre, la somme de ces indicateurs de santé inadéquats pourrait augmenter le risque de mortalité sur le WL ou au moins déterminer l’exclusion temporaire ou définitive du WL26,27.
D’autres facteurs inhérents au processus urémique peuvent également entraîner un plus grand risque de mortalité chez les patients dialysés, y compris ceux sous WL., Une étude de cohorte observationnelle récente a démontré que l’hémodialyse augmentait le risque de décès en ce qui concerne la dialyse péritonéale, en ajustant pour une analyse de propensité28. Dans la lignée de cela, une étude longitudinale ultérieure du même groupe a montré que l’excès de mortalité chez les patients hémodialysés était principalement observé chez les patients avec un cathéter veineux central (CVC) au début du traitement de remplacement rénal, en ajustant à nouveau les facteurs de confusion tels que l’âge ou la comorbidité29. En effet, Lorenzo et al., une étude observationnelle multicentrique élégante a démontré qu’un CVC et un début de dialyse non programmé étaient associés à une augmentation significative de la mortalité chez les patients hémodialysés incidents et que ces conditions avaient des effets synergiques sur une diminution de la survivance30. Une étude subséquente sur des milliers de patients hémodialysés a confirmé que la présence d’un CVC était un facteur de risque important de mortalité, quelle que soit la cause, y compris la mortalité cardiovasculaire, dans la population Américaine31.,
les transfusions sanguines chez les patients sous LM peuvent entraîner un risque accru de sensibilité (20%) lorsque le patient reçoit une greffe, par la création d’anticorps anti-HLA32. Cela peut évidemment prolonger le temps sur le WL et favoriser les comorbidités futures. De même,la prise en charge clinique des infections virales hépatotropes ou de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine chez les patients dialysés nécessite généralement une approche diagnostique et thérapeutique complexe qui peut constituer une barrière temporaire à un accès rapide au Tx23,24,33, 34.,
D’autres facteurs sociodémographiques peuvent constituer des obstacles à l’accès au Tx, ce qui augmente le temps passé sur le WL et favorise l’apparition potentielle d’autres comorbidités non souhaitables pendant le temps de dialyse., Plus précisément, plusieurs études observationnelles ont montré que les femmes35, les patients qui vivent dans des zones rurales36 ou qui vivent loin du centre de transplantation37,les patients non mariés38 ou les personnes non caucasiennes ou économiquement défavorisées et ceux qui n’ont pas de couverture sanitaire adéquate sont moins susceptibles d’être inclus dans la WL39, 40, ce qui démontre Enfin, l’hôpital lui-même peut être un obstacle à l’accès au Tx., Les Patients des hôpitaux ayant une activité Tx élevée ont une plus grande probabilité d’être inclus dans le WL que ceux qui n’ont pas cette activité de santé41. Par conséquent, les attentes en matière de survie des patients atteints de LM dans les hôpitaux à forte activité Tx sont significativement plus élevées que celles des patients d’autres hôpitaux à faible taux Tx42. De plus, il a été observé récemment que les unités de dialyse privées pourraient retarder l’inclusion sur le WL et l’accès au Tx par rapport aux unités de dialyse dans les centres de santé publics ou sans but lucratif43.,
dans tous les cas, certains critères des professionnels de santé pour choisir un candidat au WL sont imprécis (espérance de vie, observance du traitement, facteurs sociaux, etc.) et peut provoquer un déséquilibre majeur dans l’accès au Tx et la méfiance dans la population en général. En tant que tel,des lignes directrices de pratique clinique ont été élaborées qui proposent des recommandations pour l’évaluation et l’acceptation des patients qui sont candidats pour Tx23,24, 34. Bien que les lignes directrices aient des limites, elles peuvent contribuer à équilibrer l’équité individuelle avec l’intérêt et l’efficacité pour la communauté en général.,
cependant, il peut y avoir un chevauchement élevé dans le profil de risque des patients dialysés qui sont sur la liste d’attente Tx et ceux qui ne le sont pas. Une étude longitudinale réalisée sur une population américaine a montré qu’un tiers (34%) des patients greffés au cours de la première année qui présentaient apparemment une comorbidité plus faible avaient une espérance de vie inférieure à cinq ans (durée de survie moyenne de 3,8 ans); au contraire, 33% des patients qui ne figurent pas sur la liste du Tx et qui présentaient vraisemblablement une comorbidité plus élevée avaient une espérance de vie projetée >5 ans (survie médiane de 6,6 ans)., En d’autres termes, de nombreux patients dialysés non inclus dans le WL ont montré une survie supérieure à celle de certains patients inclus tôt, au cours de la première année de traitement de remplacement rénal16.
évaluation du risque de décès en dialyse
avec ces prémisses, prédire la mortalité et la comorbidité peut être crucial chez les patients sous LM pour prendre les meilleures décisions. En d’autres termes, chez ces patients, nous devons évaluer avec précision le risque de décès afin de pouvoir hiérarchiser ou attribuer correctement un Tx.,
individuellement, toute variable prédictive ou mesure de survie subordonnée peut déterminer le pronostic d’un état clinique, mais la capacité de prédiction peut être optimisée à l’aide de nombreux prédicteurs ou mesures subordonnées regroupés en indices de comorbidité (IC).
l’une des premières approches dans la recherche d’un IC systématique dans la population urémique date de 1982, quand une étude élégante de Hutchison et al., en utilisant l’âge, la présence de diabète et d’insuffisance ventriculaire gauche comme conditions comorbides, a préparé un CI en utilisant un modèle mathématique44., Depuis lors, divers IC ont été appliqués dans la population urémique avec des résultats satisfaisants en termes de capacité de prévision de la mortalité (Tableau 1). Certains d’entre eux sont basés sur la population générale, comme l’indice des maladies coexistantes45 ou le CCI46, et d’autres sont nouvellement créés à partir de comorbidités et d’autres variables liées à l’état urémique47-58. Tous prédisent le risque de décès en dialyse avec un taux de concordance élevé et ils ont été validés en interne ou en externe, dans différentes populations, mais la plupart manquent d’une analyse de mortalité exclusivement réalisée chez les patients sous LM., À titre d’exemple, dans une étude canadienne dans laquelle 882 patients ont été recrutés, un système de notation du risque de mortalité a été créé à l’aide d’une analyse de régression logistique multivariée à partir de l’âge et d’autres situations comorbides telles que la dysfonction ventriculaire, la malnutrition, la PVD et la néoplasie. Dans ce système, à mesure que le score augmentait, la probabilité de décès augmentait48. Cependant, la taille de l’échantillon et l’absence de randomisation de l’échantillon peut-être créé un biais de surestimation de cet indice, ce qui limite sa capacité prédictive., Plus récemment, des modèles de prédiction de la mortalité ont été créés, après la randomisation de l’échantillon dans deux sous-populations, avec les variables qui dans la population modèle étaient associées à un risque de décès plus élevé (âge, évaluation subjective par le néphrologue, démence, PVD, taux d’albumine et comorbidité)52,53. Cependant, cela s’est produit dans des populations de patients hémodialysés qui comprenaient principalement des candidats non-Tx., Avec cette idée, une étude canadienne a développé un modèle pour prédire la mortalité dans trois groupes de patients (patients sur le WL, patients avec un Tx d’un donneur décédé et patients avec un Tx d’un donneur vivant) à partir d’un grand nombre de patients inclus dans la base de données américaine (n=169 393). Après la randomisation de l’échantillon dans deux sous-populations, un score a été obtenu pour chaque variable à partir d’une analyse multivariée de Cox, obtenant un score de risque total pour chaque patient, qui prédisait la probabilité de décès après cinq ans54., En d’autres termes, à mesure que le score de risque augmente, le risque de décès chez ces patients augmente de manière exponentielle, y compris les patients sous LM. Cependant, d’autres facteurs de risque inhérents à l’urémie n’ont pas été mis en œuvre, tels que le type de dialyse, le Tx antérieur ou le CVC au début de la dialyse, entre autres.
l’ICC a été validé dans la population générale et chez les patients urémiques comme un outil utile pour prédire le risque de mortalité46, en particulier lorsqu’ils sont comparés à d’Autres IC validés chez les patients rénaux, tels que L’indice de Khan, L’indice de Davies ou l’indice de van Manen50,59., L’ICC attribue un certain score à chaque comorbidité, y compris l’âge (à partir de 40 ans, un point est attribué pour chaque décennie). Ainsi, lorsqu’il y a une comorbidité plus élevée, le score augmente et le risque de mortalité augmente (Tableau 2). Cet indice peut être appliqué universellement pour prédire la mortalité chez les patients sous WL, mais il n’intègre pas d’autres facteurs de risque de mortalité inhérents à l’état urémique qui pourraient avoir un impact négatif sur la survie, tels que la présence d’un CVC, l’orientation précoce ou tardive vers le néphrologue, le chômage, le temps de dialyse ou,
cependant, il existe peu d’informations sur l’utilisation de L’IC et d’autres facteurs comorbides inhérents à l’urémie dans la pratique clinique pour prédire la mortalité chez les patients candidats au Tx. Il était donc pertinent de connaître l’impact conjoint de la comorbidité incluse dans L’ICC et d’autres facteurs comorbides sur la mortalité chez les patients urémiques sur le LM.,
modèle de risque composé pour prédire la mortalité en utilisant des risques concurrents
avec ces prémisses, nous avons entrepris d’identifier les facteurs de risque de mortalité à travers le score CI et d’autres facteurs comorbides inhérents à l’urémie chez 22 497 patients sous traitement de remplacement rénal qui ont été inclus dans le Registre andalou des patients rénaux entre décembre 1983 et juillet 2012. Après l’exclusion de 18 560 patients qui n’ont jamais été candidats pour un Tx et de patients pédiatriques (n=86), nous avons analysé un échantillon final de 3 851 patients (20% du total) qui ont été initialement évalués comme candidats Tx (Figure 1)., Parmi ceux-ci, 1876 sont restés sur le WL au moment de leur dernier suivi et 1975 avaient reçu un TX fonctionnel et ne sont jamais retournés à la dialyse, étant censuré dans l’analyse initiale.
Les variables utilisées dans les analyses de survie comprenaient des données cliniques et démographiques, le score de L’ICC et d’autres facteurs comorbides inhérents à l’état urémique non inclus dans l’ICC tels que la présence d’un CVC, la transplantation antérieure, le statut professionnel, l’orientation tardive vers le néphrologue, le temps de dialyse, la méthode de dialyse, l’année d’inclusion et toutes les causes de décès., La survie sur la LW a été évaluée à l’aide d’un modèle conventionnel de régression proportionnelle de Cox et d’une analyse de régression des risques concurrents60. Un événement concurrent est celui qui modifie ou empêche l’événement d’intérêt (mortalité) de se produire. Dans l’estimation de la survie des patients sur le WL, la réception d’un TX fonctionnel est un événement concurrent. Dans ces cas, la probabilité que l’événement d’intérêt se produise pourrait être surestimée, en particulier en présence de nombreux risques concurrentiels, comme cela se produit chez les patients sur le WL61., Par conséquent, l’estimation de la survie des patients sur le WL a été évaluée par un modèle de régression de risque concurrent en raison de la présence de nombreux événements concurrents comme dans notre population (51% ont reçu un Tx). Une caractéristique importante de cette méthode est que les sujets qui vivent un épisode concurrent restent dans le groupe à risque (au lieu d’être censurés), malgré le fait qu’ils ne sont plus à risque de l’événement d’intéressement62.,
de même, pour éviter un biais de confusion dû à l’indication, nous avons développé une analyse de propension à travers un modèle de régression logistique multivariée, en utilisant comme variable dépendante la réception ou non d’un Tx, et comme variables indépendantes toutes les variables répertoriées dans le Registre qui pourraient prédisposer le patient à recevoir un Tx, y compris De cette façon, pour chaque sujet, nous avons obtenu un score qui correspond à la probabilité de recevoir un Tx en fonction des caractéristiques démographiques et cliniques des patients., Cela nous permet d’équilibrer les caractéristiques cliniques entre ceux qui sont restés sur le WL et ceux qui ont reçu un Tx à chaque niveau de probabilité63. Le score final a été divisé en quartiles de propension qui ont été introduits comme covariable dans les modèles de survie multivariés.
la durée médiane de suivi était de 22 mois (intervalle interquartile de 12 à 48 mois) et un total de 446 patients (24%) sont décédés pendant qu’ils étaient sous WL, les maladies cardiovasculaires étant la cause la plus fréquente (25%) de cette mortalité., Étonnamment, 62% des exitus sont survenus au cours des deux premières années suivant l’inclusion dans la LW (Figure 2) et une grande proportion de ces patients présentaient une comorbidité plus élevée (ICC >3). En d’autres termes, les patients qui sont restés plus longtemps sur le WL avaient une comorbidité plus faible que ceux qui sont morts tôt. En effet, la survie globale des jeunes candidats Tx (64. Le fait que seulement 7% des patients dialysés âgés de plus de 65 ans aux États-Unis reçoivent des greffes après trois ans de traitement de remplacement rénal confirme ce vie10., Par contre, le temps passé sur la LW a été documenté comme un facteur important associé à la mortalité dans une étude rétrospective réalisée par le Registre scientifique des receveurs de greffe, mais le temps passé sur la LW a été estimé indirectement par la proportion de patients ayant reçu un Tx au cours des trois premières années sur la LW et ce temps n’a pas été introduit dans les analyses multivariées en tant que variable indépendante42.
le modèle de régression des risques concurrents a montré que l’âge> 50 ans (rapport sous-risque 1,4, intervalle de confiance à 95% 1,1-1.,9), la présence D’un CVC au début du traitement de remplacement rénal (SHR 1,8, IC à 95% 1,4-2,2), le chômage (SHR 1,7, IC à 95% 1,3-2,2) et un ICC>3 (SHR 2,8, IC à 95% 2,1-3,7) étaient des facteurs de risque significativement associés à inclusion sur le WL. En termes quantitatifs, le risque de mortalité a augmenté de 52% pour chaque unité l’ICC a augmenté lorsque le score de cet indice a été inclus dans l’analyse multivariée en tant que variable continue., Des résultats similaires ont été observés lorsque les patients temporairement contre-indiqués ont été exclus.
enfin, un modèle de risque composé a été élaboré en utilisant les facteurs de risque associés à la mortalité dans le modèle de régression du risque concurrent ajusté. Les Patients sur le WL sans facteurs de risque ont été comparés à ceux avec un ou plusieurs facteurs de risque, encore une fois en ajustant pour les variables confondantes. Le risque de décès a considérablement augmenté à chaque niveau de risque (Figure 3)., Par exemple, la présence de deux facteurs de risque ont augmenté le risque de décès par environ trois fois, tandis que la combinaison de quatre facteurs augmentent le risque de décès sur la WL de plus de dix fois. En d’autres termes, à mesure que le nombre de facteurs de risque augmente, l’incidence cumulée de la mortalité au cours du temps sur le WL augmente.,
compte tenu des limites inhérentes aux registres et aux études rétrospectives, dans lesquelles les principaux facteurs de risque ne sont pas reconnus, cette évaluation de la mortalité chez les patients atteints de LM pourrait aider à prioriser les patients à risque de décès prématuré, afin qu’ils puissent recevoir une greffe rénale d’un donneur décédé d’un âge similaire. Cela contribuera sans aucun doute à améliorer les résultats des patients candidats à un Tx en termes de survie à long terme.,
Remerciements
Cette étude a été partiellement financée par le ministère espagnol de la Science et de l’Innovation, Instituto de Salud Carlos III (FIS PI10/01020), RETIC RedInRen RD12/0021 / 0015 et par le Ministère de la santé du gouvernement D’Andalousie (PI-0590/2012). Les auteurs tiennent à remercier tous les membres de la Coordination régionale de transplantation D’Andalousie et tous les participants de chaque centre pour leur soutien dans la compilation des informations., De même, ils souhaitent remercier le service de Néphrologie de L’Hôpital Universitario Carlos Haya de Malaga pour son assistance et Carmen Vozmediano et Armando Torres pour leurs commentaires dans la préparation du manuscrit. Enfin, nous tenons également à remercier Víctor Abraira et Javier Zamora pour leurs conseils statistiques dans la gestion des données.
les Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas de conflits d’intérêts liés au contenu de cet article.,
CONCEPTS clés
le Tableau 1., Les différents taux de comorbidité pour la prédiction de la mortalité chez les patients atteints de maladies rénales
le Tableau 2. L’indice de comorbidité de Charlson score
la Figure 1. Diagramme de flux des patients évalués du registre andalou de dialyse et de Transplantation pour l’analyse de la mortalité sur la liste d’attente
Figure 2.,
la Figure 3.