myotonic dystrophy type 1

Prevalence

Les estimations de la prévalence de la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) vont d’environ 1:100 000 dans certaines régions du Japon à environ 1:10 000 en Islande, avec une prévalence européenne de 3-15 pour 100 000.1 les effets du fondateur peuvent avoir augmenté la prévalence dans certaines régions, comme le Québec, où l’incidence atteint 1 sur 500.,2

génétique

DM1 est causée par une expansion d’une répétition instable du TRINUCLÉOTIDE CTG dans la région non traduite (UTR) 3′ du gène DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) qui code pour une myosine kinase exprimée dans le muscle squelettique— « myotonin protein kinase ». Le gène est situé sur le chromosome 19q13. 3.3 4

les individus normaux ont entre 5 et 37 répétitions CTG (voir figure 1). Les longueurs de répétition CTG supérieures à 37 sont anormales. Les Patients avec entre 38 et 49 répétitions CTG sont asymptomatiques mais sont à risque d’avoir des enfants avec des répétitions plus grandes et pathologiquement étendues.,5 c’est ce qu’on appelle un allèle « pré-mutation ». Les allèles de pénétrance complète se produisent avec des répétitions supérieures à 50 CTG et sont presque toujours associés à une maladie symptomatique bien qu’il y ait des patients qui ont jusqu’à 60 répétitions qui sont asymptomatiques dans la vieillesse et de même des patients avec des tailles de répétition jusqu’à 500 qui sont asymptomatiques dans l’âge moyen. Les tailles de répétition CTG chez les patients vont de 50 à 4000. Les tests génétiques moléculaires détectent des mutations chez 100% des individus affectés. La taille des allèles a été établie par le deuxième Consortium international de dystrophie myotonique (IDMC) en 1999.,6 l’analyse PCR est utilisée pour détecter des longueurs de répétition inférieures à 100 et L’analyse Southern blot pour détecter des expansions plus importantes. Des tests prédictifs chez des parents asymptomatiques ainsi qu’un diagnostic prénatal et préimplantatoire peuvent également être effectués.7

Anticipation

les allèles DMPK d’une longueur supérieure à 37 répétitions CTG sont instables et peuvent s’étendre pendant la méiose et la mitose. Les enfants d’un parent avec DM1 peuvent hériter de longueurs de répétition considérablement plus longues que celles présentes chez le parent Transmetteur. Ce phénomène provoque une « anticipation », c’est-à-dire l’apparition d’une gravité croissante de la maladie et d’une diminution de l’âge d’apparition au cours des générations successives. La présence d’une répétition plus importante entraîne une apparition plus précoce et une maladie plus grave et provoque le phénotype plus sévère de DM1 « congénitale » (figure 2).,8 9 un enfant avec DM 1 congénital hérite presque toujours de l’allèle DMPK Mutant élargi de sa mère (figures 3-5), contrairement à d’autres troubles de répétition de triplets où l’anticipation a tendance à se produire à travers la lignée paternelle, par exemple, la maladie de Huntington. L’héritage paternel de DM1 congénitale a été décrit mais est très rare.10 grandes expansions CTG sont éventuellement toxiques ou négativement sélectionner contre les spermatozoïdes par rapport aux ovocytes avec des expansions plus grandes., Pour confondre davantage le problème, l’anticipation peut être observée chez les patients atteints de DM1 qui héritent d’une répétition CTG élargie plus petite de leur père et les expansions chez ces personnes ont tendance à être plus grandes que chez les mères ayant une taille de répétition similaire.11 12 la sévérité de l’anticipation dépend donc de la taille de la répétition et du sexe du parent dont la répétition étendue est héritée.13

corrélations génotype–phénotype

en général, les expansions répétées de CTG plus longues sont en corrélation avec un âge d’apparition plus précoce et une maladie plus grave (tableau 1). La taille des répétitions CTG est plus significativement corrélée avec l’âge d’apparition et la gravité de la maladie en dessous de 400 répétitions CTG.14 15 une explication de la faible corrélation du phénotype avec la taille de répétition supérieure à 400 répétitions est que la longueur de répétition du trinucléotide DMPK CTG est instable mitotiquement chez les individus atteints de DM1. Cette instabilité conduit à un mosaïcisme somatique pour la taille de l’expansion CTG.,16 la corrélation entre la taille de répétition CTG observée dans un tissu (par exemple, le sang) ne correspond souvent pas à la gravité de la maladie et la taille de répétition CTG dans d’autres organes (par exemple, le muscle). La taille de répétition est souvent stable dans certains tissus postnataux (par exemple, le sang) mais pas dans d’autres (par exemple, le muscle squelettique et cardiaque). L’instabilité somatique se produit dans les tissus mitotiques et post-mitotiques, suggérant qu’elle est causée par des changements dans les mécanismes de réparation de l’ADN. Il n’y a pas de corrélation entre la taille des répétitions CTG dans le muscle et le degré de faiblesse., Dans la pratique clinique, L’expansion de CTG est mesurée dans le sang et il n’y a aucun avantage clinique supplémentaire de mesurer la taille de répétition dans le muscle.

tests non génétiques

e diagnostic de dm1 est fait à partir de tests ADN chez une personne qui est cliniquement suspectée d’avoir dm1., Les tests non moléculaires ont été utilisés dans le passé pour établir le diagnostic de DM1, mais n’ont maintenant aucun rôle dans le diagnostic dans la pratique actuelle. Les Patients peuvent avoir subi un EMG et parfois une biopsie musculaire et d’autres tests avant que le diagnostic ne soit cliniquement suspecté. Il est donc utile de connaître les caractéristiques de ces investigations chez les patients atteints de DM1. Il convient de souligner qu’il n’existe aucune indication clinique permettant de réaliser une biopsie musculaire pour établir le diagnostic de DM1., Si les caractéristiques cliniques suggèrent DM1, mais Dm1les tests génétiques sont négatifs, alors le test DM2 doit être effectué.

• L’électromyographie était l’étude de laboratoire la plus utile avant que la génétique ne soit disponible. La combinaison des décharges myotoniques et des unités motrices myopathiques apparaissant, principalement dans les muscles distaux et le visage, est très suspecte de DM1. Les décharges myotoniques caractéristiques se produisent sous forme d’éclats de potentiels répétitifs lors de l’insertion de l’aiguille., Les potentiels varient à la fois en amplitude et en fréquence, et lorsqu’ils sont lus sur un haut-parleur, ils ressemblent au son d’un avion à hélice en plongée et sont appelés potentiels « bombardier en piqué » ou « moto ». Les décharges myotoniques électriques ne sont généralement pas observées pendant la petite enfance, mais des séries rapides de décharges à fibre unique approchant le modèle des décharges myotoniques suggèrent DM1.

• la concentration sérique de créatine kinase peut être légèrement élevée chez les patients atteints de DM1, mais elle est souvent normale chez les personnes asymptomatiques.,

• la biopsie musculaire est histologiquement anormale chez les patients cliniquement atteints. Les caractéristiques comprennent la variabilité de la taille des fibres, la fibrose, les rangées de noyaux internes, les fibres annulaires (orientation des myofibrilles à 90° par rapport à la fibre), les masses sarcoplasmiques, l’atrophie précoce des fibres de type I et l’augmentation du nombre de fibres musculaires intrafusales.

• Certains patients démontrent de faibles niveaux d’immunoglobulines G.,

• Les tests de la fonction hépatique sont élevés chez jusqu’à 50% des patients d’étiologie inconnue

• L’IRM cérébrale montre souvent une atrophie cérébrale, une augmentation des signaux de substance blanche sur les images pondérées en T2 et un épaississement de la voûte crânienne.17

caractéristiques Cliniques

les Patients atteints de DM1 peut être divisé en quatre sous-types basés sur leur présentation clinique. Le tableau 1 résume ces sous-types.

DM1 congénitale

La DM1 congénitale n’est pas une forme précoce sévère de DM1 « classique » mais un phénotype clinique distinct avec des caractéristiques cliniques distinctes (figure 2)., La DM1 congénitale se présente souvent avant la naissance sous forme de polyhydramnios et de mouvements fœtaux réduits. Après l’accouchement, les principales caractéristiques sont une faiblesse généralisée sévère, une hypotonie et une altération respiratoire. Les nourrissons atteints ont une lèvre supérieure en forme de V inversé (également appelée « tente » ou « en forme de poisson »), caractéristique d’une faiblesse faciale sévère et qui rend l’allaitement difficile. La mortalité par insuffisance respiratoire est élevée. L’incapacité de prospérer, les pieds bot et les difficultés d’alimentation sont des problèmes courants, mais les nourrissons survivants connaissent une amélioration progressive de la fonction motrice, peuvent avaler et ventiler indépendamment., Les jalons cognitifs et moteurs sont néanmoins retardés et tous les patients atteints de DM1 congénitale développent des difficultés d’apprentissage et nécessitent une scolarité à besoins spéciaux. L’atrophie cérébrale et l’hypertrophie ventriculaire sont souvent présentes à la naissance.18 19 Les enfants atteints de DM1 congénitale sont capables de marcher. Les salissures fécales peuvent être problématiques. Une myopathie progressive et les autres caractéristiques observées dans la forme classique de DM1 peuvent se développer bien que cela ne commence pas avant le début de l’âge adulte et progresse généralement lentement.,20 Patients développent souvent de graves problèmes de complications cardiorespiratoires au cours de leurs troisième et quatrième décennies.

DM1 chez l’enfant

le diagnostic de DM1 chez l’enfant est souvent omis chez les adolescents ou les enfants touchés en raison de l’absence de problèmes neurologiques et d’antécédents familiaux apparemment négatifs.21 Contrairement aux patients atteints de DM1 congénitale, le sexe du parent n’influence pas le développement de DM1 d’apparition infantile. La faiblesse faciale est courante mais sans l’aspect caractéristique de la lèvre supérieure « tentée » de la forme congénitale., La dysarthrie et la myotonie musculaire de la main peuvent être des caractéristiques importantes avec un développement moteur retardé. Peu d’intelligence et d’autres problèmes psychosociaux sont souvent le principal problème de gestion.22 Il y a de plus en plus de preuves d’anomalies précoces de la conduction et à partir de l’âge de 10 ans, des électrocardiogrammes annuels et la prise en compte d’études électrophysiologiques devraient faire partie de la gestion de routine.,

DM1 d’apparition « classique » chez l’adulte

dystrophie musculaire

le symptôme prédominant dans le DM 1 classique est une faiblesse musculaire distale, entraînant des difficultés à effectuer des tâches nécessitant une dextérité fine des mains et une chute du pied, affectant particulièrement les dorsiflexeurs de la cheville. Le faciès caractéristique est causé par la faiblesse et l’atrophie des muscles facial, palpébral levator et masticatory donnant lieu à ptosis et à l’aspect typique myopathique ou « Hachette » (figures 3-5). Les fléchisseurs du cou et les fléchisseurs des doigts/poignets sont également couramment impliqués. L’ophtalmoplégie est décrite mais est rare., Faiblesse musculaire progresse lentement. Une neuropathie axonale peut ajouter à la faiblesse.23

Myotonie

Myotonie peut interférer avec les activités quotidiennes telles que l’utilisation d’outils, d’équipements ménagers ou les poignées de porte. La myotonie et la force de la poignée peuvent s’améliorer avec des contractions répétées – « phénomène d’échauffement ».28 le phénomène d’échauffement peut également améliorer la production de la parole.29 la myotonie peut être généralement provoquée par la percussion de l’éminence thénaire avec un marteau tendineux— « myotonie de percussion »., La contraction maintenue des yeux ou des mains—myotonie « fermeture des yeux » et « poignée » —est moins souvent provoquée que la myotonie par percussion.

oculaire

des cataractes sous-capsulaires postérieures se développent chez la plupart des patients à un moment donné de leur maladie.30 certains patients ont des antécédents de cataracte à un âge précoce sans aucun autre symptôme et peuvent ensuite développer des symptômes musculaires plus tard dans leur maladie.

cardiaque

Les troubles de la Conduction et les tachyarythmies sont fréquents dans le DM1 et contribuent de manière significative à la morbidité et à la mortalité de la maladie.,31-34 l’histopathologie cardiaque met en évidence une fibrose, notamment du système conducteur et du nœud sino-auriculaire, une hypertrophie myocytaire et une infiltration graisseuse.35 EM montre des bandes I proéminentes et une dégénérescence myofibrillaire.

dans une étude de suivi de 10 ans menée par Mathieu et al26, la mortalité chez DM1 était 7,3 fois plus élevée que dans la population générale. L’âge moyen du décès était de 53 ans. Il y avait une corrélation positive entre l’âge d’apparition et l’âge au décès. Trente pour cent des décès étaient dus à des complications cardiaques et 40% à des complications respiratoires., Les anomalies cardiaques comprenaient une mort subite et inattendue, présumée être due à une arythmie maligne, un dysfonctionnement ventriculaire gauche progressif et une cardiopathie ischémique, bien qu ‘il n’ y ait pas de preuve concluante d ‘ athérosclérose précoce dans le DM1. Les tachyarythmies, les bradyarythmies et les anomalies de conduction étaient courantes, y compris un intervalle PR prolongé (40%), un QRS Large (25%), une fibrillation auriculaire soutenue et paroxystique (25%) ainsi qu’une tachycardie ventriculaire monomorphe et polymorphe et une fibrillation ventriculaire.,

Groh et al36 ont étudié la mort subite chez les patients atteints de DM1 et ont constaté qu’une anomalie grave de l’ECG (définie comme un PR prolongé et/ou un QRS, un bloc cardiaque du deuxième / troisième degré ou un rythme non sinusal) et un diagnostic de tachyarythmie auriculaire prédisaient la mort subite. Environ 50% des patients atteints de mort subite chez lesquels un électrodiagnostic pourrait être effectué présentaient une tachyarythmie ventriculaire. Au cours d’un suivi de 5,7 ans, 7% des patients sont décédés de mort subite et 8% d’insuffisance respiratoire.,

des défauts de Conduction et des arythmies peuvent survenir à un âge précoce lorsque la myopathie est relativement légère et est mal corrélée avec la taille de l’expansion de la répétition CTG.31 Il peut donc y avoir un rôle pour le dépistage génétique des enfants asymptomatiques des patients atteints. L’activité physique précipite l’arythmie et, par conséquent, un test d’effort avec ECG est parfois recommandé chez les jeunes patients atteints de DM1 avant de pratiquer des sports intensifs.37

contrairement aux arythmies cardiaques, la cardiomyopathie est rarement une préoccupation clinique majeure pour les patients.,38

système nerveux Central

des déficits intellectuels mineurs sont présents chez de nombreux patients, contrairement à la DM1 congénitale et infantile dans laquelle les jalons cognitifs sont retardés et les problèmes psychosociaux sont un problème clinique plus important. On peut supposer à tort que l’intelligence des patients atteints de DM1 classique est réduite en raison de l’expression faciale, des troubles de la parole et de l’apathie. Un déclin cognitif lié à l’âge a été signalé chez certains adultes.39 40 des caractéristiques de personnalité Évitantes, obsessionnelles–compulsives et passives–agressives ont également été signalées.,41 42 Les épisodes apnéiques nocturnes sont une manifestation fréquente et sont dus à une apnée obstructive et à une apnée centrale primaire. La somnolence diurne est extrêmement fréquente et peut être liée à la perte de neurones sérotoninergiques dans le raphé dorsal et le noyau central supérieur du tronc cérébral.43 à 45 Patients présentent une réponse ventilatoire centrale anormale sans hyperpnée habituelle produite par une augmentation de la concentration de dioxyde de carbone., Ceci est associé à une sensibilité anormale aux barbituriques, à la morphine et à d’autres médicaments qui dépriment la commande ventilatoire contribuant aux complications respiratoires postopératoires.

tractus gastro-intestinal

la cholécystite et les symptômes liés à la fonction de la vésicule biliaire sont fréquents. Les calculs biliaires se produisent à la suite d’une augmentation du tonus du sphincter de la vésicule biliaire, et la cholécystectomie a une morbidité élevée due à des complications respiratoires postopératoires. Tests de la fonction hépatique sont souvent élevés pour des raisons inconnues.,46

une diminution du péristaltisme dans l’hypopharynx et l’œsophage proximal conduisant à des symptômes dysphagiques est fréquente mais conduit rarement à une alimentation parentérale. La pneumonie par Aspiration est très fréquente et la contribution de la dysphagie, dans le contexte de l’insuffisance respiratoire neuromusculaire, entraîne des niveaux élevés de morbidité et de mortalité dus à la pneumonie. Les Patients se plaignent souvent de constipation et peuvent développer une pseudo-obstruction et un mégacôlon qui peuvent être dus à une myotonie ou à une perte de muscle lisse dans l’intestin., Une vidange gastrique lente (28%), une diarrhée (50%) et une incontinence fécale occasionnelle (30%) surviennent chez les patients. Le complexe de symptômes gastro-intestinaux le plus commun est similaire au syndrome du côlon irritable. Chez 28% des patients, des problèmes gastro-intestinaux sont survenus avant le diagnostic de DM1 et 25% des patients trouvent que les pires symptômes sont liés au tractus gastro-intestinal. La charge pour les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux a généralement été sous-reconnue.47 48

endocrinopathie

Les anomalies endocriniennes comprennent les troubles de la thyroïde, du pancréas, de l’hypothalamus et des gonades., L’atrophie testiculaire, avec la disparition des tubules séminifères, conduit à l’infertilité chez les hommes. L’infertilité peut survenir chez des patients autrement asymptomatiques.49 chez les femmes, l’avortement habituel et les irrégularités menstruelles sont fréquents. Bien que le diabète sucré ne soit pas plus fréquent dans le DM1 que dans la population générale, un test de tolérance au glucose est souvent associé à des taux de glucose anormalement élevés, en particulier à 3 h du début du test, ce qui suggère une insensibilité à l’insuline., Une surproduction d’insuline associée est due à une résistance à l’insuline secondaire à une épissure anormale de l’ARNm du récepteur de l’insuline à une isoforme plus insensible à l’insuline.50-52

peau

Les Patients, plus souvent des hommes que des femmes, développent généralement une calvitie frontale précoce. Des pilomatrixomes et des épithéliomes peuvent survenir, en particulier sur le cuir chevelu, et peuvent être confondus avec des kystes sébacés.,53 54

respiratoire

une faiblesse et/ou une myotonie du diaphragme et une sensibilité à l’aspiration due à des problèmes de déglutition augmentent le risque de compromission respiratoire et de pneumonie par aspiration, généralement chez les personnes présentant une maladie avancée et des difficultés à avaler.55

psychiatrie

L’anxiété et la dépression sont courantes et la qualité de vie peut être gravement altérée.56 les Patients ont souvent une apathie qui peut être confondue avec une dépression significative.,44 57

grossesse

Les femmes atteintes de DM1 sont à risque de complications pendant la grossesse, notamment une augmentation du taux d’avortement spontané, un travail prolongé, une rétention du placenta et une hémorragie post-partum.58 59

anesthésie générale

l’anesthésie générale est associée à des complications importantes dans le DM1. Ceux-ci sont généralement respiratoires. Mathieu et al60 ont trouvé un risque de 10% de complications postopératoires dues à une anesthésie générale, y compris une dépression respiratoire prolongée due à des agents anesthésiques et une pneumonie postopératoire, en particulier après une cholécystectomie.,61

pronostic de la DM1 classique

Plusieurs études ont évalué la durée de vie et la mortalité de la DM1 (tableau 1).25 26 Les causes de décès les plus fréquentes étaient la pneumonie/insuffisance respiratoire, les maladies cardiovasculaires, la mort subite/arythmie et les néoplasmes. Die-Smulders et al25 ont constaté que 50% des patients adultes atteints de DM1 étaient partiellement ou totalement en fauteuil roulant peu de temps avant leur décès.,

DM1 asymptomatique/d’apparition tardive

Arsenault et al62 ont étudié 102 patients DM1 avec entre 50 et 200 répétitions CTG et ont constaté que la plupart des patients avec entre 50 et 99 étaient asymptomatiques à l’exception de 38% qui avaient des cataractes. La myotonie, la faiblesse et la somnolence diurne excessive étaient beaucoup plus fréquentes chez les patients présentant entre 100 et 200 répétitions CTG. Certains patients présentant entre 50 et 100 répétitions CTG peuvent néanmoins développer une DM1 sévère et certains patients présentant entre 300 et 500 répétitions CTG peuvent être asymptomatiques., La raison la plus utile pour détecter la mutation DM1 chez ce groupe de patients est souvent d’identifier d’autres membres de la famille affectés et de permettre un conseil génétique.

Neuropathologie

Les neurones du système limbique et / ou du tronc cérébral contiennent des enchevêtrements neurofibrillaires associés au tau dans le DM1 et le DM2, suggérant un processus neuropathologique commun et un lien possible avec les caractéristiques du SNC du DM1, y compris l’apathie et la somnolence.63 64

dystrophie myotonique de type 2

La DM2 était auparavant appelée myopathie myotonique proximale et partage de nombreuses caractéristiques de la DM1.,65-68

DM2 est un trouble autosomique dominant causé par une mutation du gène ZNF9 sur le chromosome 3q21. ZNF9, le gène codant la protéine de doigt de zinc 9, est le seul gène connu pour être associé à DM2. Le premier intron dans ZNF9 contient un motif de répétition complexe (TG)n(TCTG)n(CCTG)N. Expansion de la répétition CCTG provoque DM2. 69 70L’expansion de répétition pour DM2 est beaucoup plus grande que pour DM1, allant de 75 à plus de 11000 répétitions. Contrairement au DM1, la taille de l’expansion répétée de l’ADN n’est pas corrélée avec l’âge d’apparition ou la gravité de la maladie dans le DM2. L’Anticipation est moins évidente cliniquement dans le DM2., Aucune forme congénitale de DM2 n’a été rapportée.

caractéristiques cliniques du DM2

Le DM2 est un trouble multisystémique caractérisé par une myotonie (90%) et une faiblesse musculaire (82%). L’apparition de DM2 est généralement dans la troisième décennie, le symptôme le plus courant étant une faiblesse musculaire, bien que la myotonie au cours de la première décennie ait été rapportée.65 66 les patients atteints de DM2 présentent généralement des douleurs musculaires, une raideur et une fatigue importantes par rapport à la DM1 (tableau 2), bien que la douleur musculaire puisse être sous-estimée dans la DM1., La faiblesse affecte généralement les muscles proximaux, y compris le cou, l’extension du coude et les fléchisseurs de la hanche par rapport au DM1 précoce qui a initialement tendance à affecter les muscles distaux des membres supérieurs.,65

les autres caractéristiques cliniques comprennent les défauts de conduction cardiaque (19%), les cataractes sous-capsulaires postérieures (36-78%, augmentant avec l’âge) et les changements endocriniens, y compris l’insensibilité à L’insuline (25-75%, augmentant avec l’âge) et l’insuffisance testiculaire (29-65%)., Le diabète sucré de type 2 peut être plus fréquent dans le DM2 que dans le DM1. Les manifestations cognitives dans DM2 comprennent des problèmes d’organisation, de concentration et de recherche de mots, et une somnolence diurne excessive. Les anomalies de Conduction sont plus fréquentes dans le DM1 que dans le DM2, mais le dépistage cardiaque est toujours nécessaire car le risque cardiaque absolu dans le DM2 n’est pas entièrement compris. Le tableau 2 compare les principales caractéristiques de DM1 et DM2.

pronostic de DM2

DM2 est une maladie cliniquement plus légère que DM1., Les patients atteints de DM2 ont moins besoin d’appareils fonctionnels (Cannes, marchettes, fauteuils roulants, scooters) que ceux atteints de DM1, bien qu’ils éprouvent de plus en plus de difficultés à monter les escaliers à mesure que la maladie progresse.