Background

The levonorgestrel‐releasing intrauterine delivery system (LNG-IUS) is registered in more than 120 countries worldwide and considered as an effective and safe device for contraception for up to 5 years, and for the treatment of several gynecological conditions, E .G. menorrhagia., Se cree que las reacciones adversas a los medicamentos (RAM) más frecuentes de las LNG-IUS son irregularidades menstruales y cambios en los patrones de sangrado (1). En contraste con los anticonceptivos orales, los efectos sistémicos del GNL-IUS y las interacciones medicamentosas han sido subestimados en la práctica clínica durante años. Debido a la liberación localizada del medicamento, los niveles séricos de levonorgestrel en la sangre son más bajos en comparación con otros anticonceptivos hormonales, y se suponía que las Rams ocurrirían menos pronunciadas o principalmente en los meses iniciales de uso., Sin embargo, un mayor riesgo de cáncer de mama (2) y una evidencia emergente con respecto a los trastornos del Estado de ánimo y los intentos de suicidio (3-6) plantea la cuestión de los efectos sistémicos clínicamente relevantes y, en particular, psicotrópicos del LNG-IUS. Estudios previos investigaron las Rams solo durante un periodo de tiempo de 3 a 5 años después del implante (7-9). Los estudios sobre los procedimientos de extracción e inserción del segundo LNG-IUS se centraron principalmente en los patrones de sangrado (10, 11)., Teniendo en cuenta el perfil farmacocinético del GNL-IUS con un aumento de los niveles séricos en las primeras semanas después del implante (12), parece plausible un aumento de las Rams incluyendo síntomas psiquiátricos tras el reemplazo, pero los informes correspondientes son escasos (13).

ilustramos el caso de una mujer de 41 años que desarrolló un síndrome depresivo severo con ataques de pánico e ideaciones suicidas después de la inserción de la segunda LNG-IUS después de 5 años. Estos síntomas remiten después de la extracción del dispositivo.

presentación del caso

la ama de casa de 41 años estuvo casada durante 20 años., Después del nacimiento de su hijo menor, hace 8 años, un LNG-IUS (Mirena®) fue elegido como anticonceptivo a largo plazo debido a la preferencia de los pacientes. Cabe destacar que no hubo ninguna otra indicación ginecológica (por ejemplo, menorragia) para la inserción del dispositivo. Except for daily tasks involving her household and taking care of her four children, no psychosocial stress factors were reported. There was no history of psychiatric disorders or general medical condition, neither in the past nor within her family., La paciente informó de un ciclo menstrual regular y negó síndromes pre o perimenstruales actuales o anteriores. Además, no había otro medicamento que el LNG-IUS en los últimos años. Después de 5 años de implantación de la primera LNG-IUS y aproximadamente 2,5 años desde el presente, se insertó una segunda LNG-IUS. El retiro del primero y la inserción del nuevo LNG-IUS se produjo el mismo día. Dentro de las primeras semanas después de la inserción del segundo dispositivo, experimentó una creciente inquietud psicomotora que fue pronunciada por la tarde y durante la noche., También informó de episodios de taquicardia y experimentó latidos cardíacos irregulares. En los siguientes 6 meses, los síntomas empeoraron y desarrolló trastornos del sueño, ansiedad en la noche, labilidad emocional e ideaciones suicidas. También reportó quejas somáticas como escalofríos, sofocos y dolor pélvico de intensidad variable. Los exámenes médicos repetidos realizados por el médico de familia, incluidos ECG, análisis de sangre (hormonas tiroideas, glucosa, parámetros de infección, valores hepáticos y renales, electrolitos, recuento sanguíneo diferencial), no arrojaron ningún resultado significativo., Un examen cardiológico que incluyó ECG a largo plazo, ECG de ejercicio y ecografía cardíaca reveló extrasístoles supraventriculares sin otros hallazgos patológicos. Sin embargo, estos no hallazgos internos y cardiológicos no pudieron calmar las preocupaciones de los pacientes y no tuvieron impacto en su bienestar. Sus ansiedades aún empeoraron con una mayor frecuencia de ataques de pánico, incluido el miedo a desmayarse o incluso morir, y llevaron a una llamada de emergencia., Debido al dolor pélvico, se realizó un examen reumatológico que incluyó la determinación de autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares, ANA; anticuerpos citoplásmicos anti-neutrófilos, ANCA), pero también sin hallazgos patológicos. Varios exámenes ginecológicos condujeron al diagnóstico presuntivo de un síndrome premenopáusico en el contexto de una menopausia temprana. Sin embargo, dado que los exámenes somáticos anteriores no revelaron hallazgos patológicos, se asumió un origen mental y se recomendó un tratamiento psiquiátrico., En este momento la duración del sintomático ha empeorado en el transcurso de 3 años. La figura 1 muestra una cronología con información sobre el curso de los síntomas, los exámenes realizados y el tratamiento.

intervención terapéutica

debido al diagnóstico sospechoso de un trastorno depresivo y de ansiedad, el médico de familia inició un medicamento antidepresivo con sertralina (100 mg OPD) y mirtazapina (7,5 mg OPD). Este medicamento se tomó diariamente durante 6 meses. Además, lorazepam (0.,5-1 mg) fue prescrito como medicamento bajo demanda. Con la medicación, informó de una mejora menor de los trastornos del sueño y de una remisión de los ataques de pánico, pero aún así, persistieron niveles más altos de ansiedad, estado de ánimo deprimido, inquietud interior, rumia y labilidad emocional. Así, el paciente consultó a un psiquiatra y se sometió a una psicoterapia de apoyo durante cinco sesiones en total. En este momento, las medidas subjetivas psicométricas del Estado de ánimo depresivo realizadas con el inventario de depresión de Beck1 (BDI), revelaron una puntuación de suma de 42, lo que indica un síndrome depresivo severo., Después de la psicoeducación sobre los síntomas depresivos, el psiquiatra informó al paciente sobre la posible asociación entre los cambios de humor y el uso de anticonceptivos hormonales. El psiquiatra también recomendó la eliminación del LNG-IUS. El ginecólogo inicialmente negó la posible asociación entre los síntomas psiquiátricos y la LNG-IUS ya que los cambios en el estado de ánimo o la ansiedad no fueron evidentes durante el primer período de la anticoncepción LNG-IUS. Sin embargo, el GNL-IUS fue retirado debido a la solicitud del paciente.,

Resultado y seguimiento

dos semanas después de la eliminación de la LNG-IUS, los síntomas psiquiátricos y, en particular, depresivos mejoraron notablemente hasta una puntuación de suma de BDI de 18, lo que indica un síndrome depresivo leve, a pesar de la reducción de los antidepresivos. Después de dos semanas más, se suspendió el medicamento antidepresivo. Cuatro semanas después de la eliminación de la LNG-IUS, el paciente informó que los síntomas depresivos y la ansiedad remitieron por completo (puntuación de la suma de BDI: 6). En un seguimiento de 6 y 12 meses, no se observaron síntomas clínicamente relevantes de depresión o ansiedad (IDB: 2, respectivamente 2).,

discusión

en el presente caso, demostramos un paciente que desarrolló síntomas depresivos y ansiedad después de la inserción de la segunda LNG-IUS. Después de la extracción del dispositivo, los síntomas psiquiátricos remitieron por completo. Somos conscientes de que observamos una asociación temporal que puede no demostrar la relación causal entre el reemplazo de la LNG-IUS y el síndrome depresivo., Sin embargo, teniendo en cuenta los criterios del drug-monitoring-center de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (15), las definiciones de Edwards y Aronson (16) y el algoritmo Naranjo (17), un papel causal del LNG-IUS para desarrollar estos síntomas psiquiátricos debe clasificarse como «posible» o incluso como «probable/probable». No se realizó un re-desafío con Mirena® por razones éticas., A pesar de la conocida discusión sobre la latencia de la medicación antidepresiva en la que logran sus efectos completos (18), también se puede suponer que la mejoría clínica de los síntomas depresivos en nuestro caso se debió a la medicación antidepresiva o a la asistencia psicoterapéutica de apoyo. Aunque no podemos excluir completamente los efectos de la medicación o la psicoterapia, es de notar que este argumento no es elegible para atenuar nuestra observación de desarrollar síntomas psiquiátricos poco después de la inserción de la segunda LNG-IUS., Sin embargo, somos conscientes de que no fuimos capaces de identificar la causa exacta de la depresión y la ansiedad. Aunque la eliminación del primero y la inserción del segundo LNG-IUS ocurrieron el mismo día, tampoco podemos excluir completamente que la eliminación del primer dispositivo contribuyó principalmente al desarrollo de síntomas psiquiátricos debido a cambios hormonales en lugar de la inserción del segundo dispositivo.,

la literatura reciente apoya una buena evaluación de beneficio-riesgo para el GNL-IUS como anticonceptivo con bajos efectos sistémicos (19, 20), presumiblemente debido a la aplicación local y liberación local de GNL en el cavum uteri. El uso de GNL-IUS es incluso recomendado para la anticoncepción por sociedades profesionales como la American Academy of Pediatrics (AAP) y el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) en adolescentes (21, 22).,

en contraste con esta recomendación, un estudio prospectivo de cohortes a nivel nacional en Dinamarca observó un aumento en los intentos de suicidio e incluso el suicidio asociado al uso de GNL-IUS (3). En particular, el mayor riesgo relativo de intento de suicidio se encontró en mujeres adolescentes y aumentó dos veces un mes después de la inserción de la LNG-IUS en comparación con aquellas que nunca habían usado anticonceptivos hormonales (3)., De acuerdo con estos hallazgos, un reciente estudio del registro nacional danés revisó los registros de más de un millón de mujeres y observó que el uso de GNL-IUS se asoció con el uso posterior de antidepresivos y el primer diagnóstico de depresión (4). Además, un estudio de cohorte que investigó las Ram psiquiátricas asociadas con el GNL-IUS en la práctica general del Reino Unido, encontró asociaciones significativas entre la exposición al levonorgestrel y los registros de ansiedad y trastornos del sueño (6).,

Por lo tanto, nuestra observación está en línea con estudios previos que reportan una carga de síntomas afectivos en usuarios de GNL-IUS, lo que sugiere un riesgo 34 por ciento mayor de depresión en mujeres que usan GNL-IUS (4). El mecanismo potencial subyacente puede depender de una sensibilización mediada centralmente de la respuesta autonómica y del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal con aumento de las frecuencias cardíacas y niveles más altos de cortisol, incluso en comparación con los anticonceptivos orales, la espiral de cobre o un ciclo natural (5)., Cabe señalar que las mujeres que eligen el GNL-IUS en su mayoría desconocen el potencial para el desarrollo de sistemas de estado de ánimo y estas RAM rara vez son comunicadas de forma rutinaria por los médicos. Moreover, women are believed that their fears about such effects were dismissed as groundless (23).

mientras que la mayoría de estos estudios investigaron los efectos del Estado de ánimo después de la primera inserción del dispositivo, es de destacar que nuestro paciente desarrolló síntomas de depresión y ansiedad después de la implantación de la segunda LNG-IUS. En general, es bien sabido que los efectos secundarios de la medicación se producen incluso después de la ingesta de años., Sin embargo, teniendo en cuenta la creciente evidencia de que, en particular, las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar síntomas del Estado de ánimo debido a las fluctuaciones significativas de las hormonas sexuales a lo largo del tiempo (24), se puede argumentar que la implantación de GNL-IUS en tales ventanas potenciales de vulnerabilidad, por ejemplo, períodos pre/peri o posmenopáusicos, puede aumentar considerablemente el riesgo de RAM psiquiátricas. Alternativamente, es de notar que el GNL liberado localmente por IUSs conduce a concentraciones endometriales que son 200-800 veces las que se encuentran después del uso oral diario (25)., Teniendo en cuenta el adelgazamiento endometrial tras el uso prolongado de la LNG-IUS como en nuestro caso, se puede asumir un perfil farmacocinético alterado de la LNG-IUS dentro de las primeras semanas después de la inserción del segundo dispositivo, acompañado de mayores riesgos de efectos sistémicos. Sin embargo, esto sigue siendo especulativo y las alteraciones farmacocinéticas y, en particular, los correspondientes efectos sistémicos o psiquiátricos después de la sustitución de la LNG-IUS esperan una investigación empírica en estudios futuros.,

sin embargo, nuestro caso se supone que fortalecerá la conciencia de cada trabajador de la salud sobre las posibles Rams, y en particular los síntomas psiquiátricos. Si bien es bastante habitual controlar el posicionamiento de la LNG-IUS a través de ultrasonido para garantizar una anticoncepción adecuada, debe ser igualmente habitual que los ginecólogos examinen el estado mental del paciente, no solo después de la primera inserción de una LNG-IUS y con el tiempo, sino también, en particular, después del reemplazo e inserción del dispositivo posterior., Además, este caso debe enfatizar la necesidad inevitable de aclarar los posibles efectos secundarios psiquiátricos en términos de un consentimiento informado por escrito.

perspectiva del paciente

dado que estaba muy satisfecho con el LNG-IUS, decidí reemplazar el dispositivo después de los 5 años recomendados. Poco después de la inserción de la segunda LNG-IUS, me puse cada vez más nervioso, sentí un malestar interior y durante las semanas siguientes, me sentí triste e incluso tuve pensamientos suicidas. Consulté a varios médicos, pero no encontraron ninguna causa física para mis quejas., Mi médico de familia me dijo que podría tener un trastorno depresivo, me recetó antidepresivos y me derivó a un psiquiatra. Después de la ingesta de los antidepresivos, me sentí un poco aliviada a medida que la intensidad de los síntomas disminuía, pero sin embargo, todavía me sentía enferma y limitada en varios entornos de mi vida diaria y mi calidad de vida disminuyó considerablemente. Mi psiquiatra me dijo que el LNG-IUS podría ser causante de mis síntomas mentales y recomendó eliminarlo. En contraste, mi ginecólogo mencionó que el LNG-IUS puede no tener un impacto en mi estado mental., Dado que el estado de ánimo de mayo disminuyó aún más y ya que previamente sugerí una asociación entre el LNG-IUS y mis quejas psicológicas por mí mismo, le pedí repetidamente a mi ginecólogo que retirara el dispositivo. Dentro de las siguientes semanas después de la eliminación y aunque dejé la medicación antidepresiva, me sentí cada vez mejor, mi estado de ánimo estaba mejorando y mi inquietud interna remitida. No tengo dudas de que mis quejas mentales se asociaron con el LNG-IUS teniendo en cuenta la fuerte asociación entre el inicio de mis síntomas y la eliminación., Soy consciente de que todos los medicamentos tienen efectos secundarios que no se pueden predecir. Sin embargo, todavía estoy decepcionado y enojado ya que mis preocupaciones no fueron tomadas en serio y más importante, no se me informó sobre los posibles síntomas mentales antes de la inserción del dispositivo, ni por información verbal, ni por una información escrita del producto.

Declaración de disponibilidad de datos

las contribuciones originales presentadas en el estudio están incluidas en el artículo / material suplementario; las consultas adicionales pueden ser dirigidas al autor correspondiente.,

Declaración ética

se obtuvo el consentimiento informado por escrito del individuo(s) para la publicación de cualquier imagen o dato potencialmente identificable incluido en este artículo.

contribuciones del autor

RZ, CS-L y HG escribieron el manuscrito con el apoyo de MG. CS-L estaba en contacto con el paciente. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión presentada.,

conflicto de intereses

los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran ser interpretadas como un potencial conflicto de intereses.

notas

1. ^ 0-13: depresión mínima; 14-19: depresión leve; 20-28: depresión moderada; 29-63: depresión severa (14).