resumen

el cromosoma X ha desempeñado un papel crucial en el desarrollo de características sexualmente seleccionadas durante más de 300 millones de años. Durante ese tiempo se ha acumulado un número desproporcionado de genes relacionados con las funciones mentales. La evidencia está emergiendo, a partir de estudios tanto en humanos como en ratones, para una influencia general sobre la inteligencia (como lo indica el gran número de síndromes de retraso mental vinculados al cromosoma X)., Además, hay evidencia de efectos relativamente específicos de los genes vinculados al cromosoma X en la cognición social y la regulación emocional. Los procesos sexualmente dimórficos podrían estar influenciados por varios mecanismos. En primer lugar, un pequeño número de genes vinculados al cromosoma X aparentemente se expresan de manera diferente en cerebros masculinos y femeninos en modelos de ratón. En segundo lugar, muchos genes humanos vinculados al cromosoma X fuera de las regiones pseudoautosómicas del emparejamiento X-Y escapan a la inactivación del cromosoma X., Es probable que las diferencias de dosis en la expresión de dichos genes (que podrían comprender al menos el 20% del total) desempeñen un papel importante en la diferenciación neural Hombre–Mujer. Hasta la fecha, se sabe poco sobre el proceso, pero se pueden obtener pistas del estudio de Hembras X-monosómicas que son haploinsuficientes para la expresión de todos los genes no inactivados en relación con las hembras 46,XX. Finalmente,a partir de estudios tanto de humanos X-monosómicos (45,X) como de ratones (39, X), estamos aprendiendo más sobre las influencias de los genes impresos ligados al X en la estructura y función del cerebro., La especificidad sorprendente de los efectos se ha descrito en ambas especies, y la identificación de genes candidatos no puede estar lejos.

orígenes del cromosoma X

Los autosomas y los cromosomas sexuales difieren en sus orígenes evolutivos, un hecho que puede tener implicaciones para la contribución distinta hecha por el cromosoma X al funcionamiento mental. Se estima que hay 931 genes en el cromosoma X (Ensembl versión 26.35.1), 3 3.75% de todos los genes. En 2004, online-Mendelian Inheritance in Man registró 1237 entradas para ‘mental retardation’., De ellos, 333 (27%) se asignaron al cromosoma X, lo que sugiere que los genes vinculados al cromosoma X desempeñan un papel desproporcionado en el desarrollo de la inteligencia humana. ¿Por qué debería haber tal concentración en este cromosoma en particular (1)? Zechner et al. (2) sugieren que el cromosoma X ha estado involucrado en el desarrollo de características sexualmente seleccionadas durante al menos 300 millones de años y que la selección natural ha favorecido el desarrollo de genes vinculados al cromosoma X que están asociados con mayores capacidades cognitivas., En particular, los machos son más propensos que las hembras a ser influenciados por haplotipos que están asociados con habilidades excepcionalmente altas. Por una razón equivalente, también son más propensos a mostrar déficits en las habilidades mentales que las mujeres debido al impacto de mutaciones deletéreas llevadas en estado haploide. La hipótesis ofrece una explicación para la mayor varianza masculina en muchos aspectos del rendimiento cognitivo (3). Los Genes en el cromosoma X no solo influyen en la inteligencia general, sino que también tienen efectos relativamente específicos en la cognición social y la regulación emocional. Jamain et al., (4) describieron mutaciones en dos genes ligados al cromosoma X que codifican neuroliginas NLGN3 y NLGN4 en hermanos con trastornos del espectro autista. Uno de ellos (NLGN4) se ubicó en Xp22.3, una región donde previamente se habían observado deleciones de novo en Hembras autistas (5). Posteriormente, otra familia ha sido identificada con asociaciones fenotípicas similares (6). Por lo tanto, tenemos una explicación potencial para la preponderancia masculina del retraso mental en general, y para casos hereditarios aislados de autismo en hombres, en particular., Sin embargo, todavía estamos lejos de comprender la predisposición masculina más amplia a una gama de trastornos del neurodesarrollo que incluyen discapacidades de lectura (7), síndrome de Asperger, que puede ser 10 veces más común en hombres que en mujeres (8) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (9). Esta revisión considerará la evidencia acumulada de que hay varios mecanismos genéticos y epigenéticos que podrían influir en el papel de los genes vinculados al cromosoma X en el dimorfismo sexual, no solo en humanos sino también en ratones, y por lo tanto potencialmente en otras especies de mamíferos también.,

los mecanismos de dimorfismo sexual que involucran genes vinculados al cromosoma X

Los Genes en los cromosomas X e y son de particular importancia en el desarrollo de diferencias entre los sexos, un hecho que a primera vista podría parecer evidente, porque el mecanismo para la diferenciación específica del sexo de los mamíferos involucra el gen vinculado al gen y SRY, pero la naturaleza no es tan transparente (10). El cromosoma Y de hecho contiene una proporción sustancial de genes que están involucrados en la espermatogénesis (11,12)., Podríamos suponer razonablemente que estos están en el cromosoma Y porque esta es la forma de la evolución de asegurar que se expresan solo en los hombres. Sorprendentemente, muchos genes involucrados en la espermatogénesis en ratones están vinculados al cromosoma X (13) y se expresan (exclusivamente) en hombres. ¿Cómo ha evolucionado esta situación extraordinaria? Hurst (10) propone que un locus ligado al cromosoma X tiene al menos tres veces más probabilidades de estar involucrado en el desarrollo sexual que un locus en un cromosoma autosómico, especialmente si ese locus es ventajoso para los hombres., En consecuencia, el cromosoma X podría funcionar como un filtro para alelos sexualmente antagónicos. A medida que la frecuencia del alelo (masculino-ventajoso) aumenta en el cromosoma X, la proporción de mujeres que son homocigotas para ese alelo (que es desventajoso para ellos) también aumentará. En consecuencia, la función genética perjudicial se suprimirá en las hembras. Lógicamente, no deberíamos sorprendernos de encontrar una expresión masculina sesgada de genes vinculados al cromosoma X en procesos claramente dimórficos sexuales como la espermatogénesis., El mismo mecanismo puede aplicarse a funciones cognitivas superiores específicas, si están asociadas con alguna ventaja masculina en la adaptación (1). Del mismo modo, si hay mutaciones en tales genes especializados asociados con la función deteriorada, éstos se manifestarán más comúnmente en varones que en mujeres. Pueden surgir Patrones sesgados de inactivación X, lo que influirá en la expresión de mutaciones recesivas de la enfermedad ligada al X en las mujeres. El sesgo también podría influir en los patrones de expresión de variantes alélicas comunes en genes que están sujetos a la inactivación X., Aunque la desviación de la proporción esperada de 50/50 puede ocurrir simplemente por casualidad, los patrones de inactivación extremadamente sesgados pueden resultar de mutaciones del centro de inactivación X, o de grandes deleciones de parte del cromosoma X. Hay alguna evidencia limitada y controvertida que sugiere que el sesgo de la inactivación X normalmente se vuelve mayor con el avance de la edad, pero las implicaciones de esa observación (si es cierta) son desconocidas.,

GENES ligados al X específicos del sexo y desarrollo NEURAL

hay cada vez más evidencia de que algunos genes ligados al X se expresan de manera diferente, dependiendo de si están en cerebros masculinos o femeninos. El impacto potencial de los genes vinculados a y en el dimorfismo sexual es limitado, porque el cromosoma Y codifica pocas proteínas diferentes (12,14). Xu et al., (15) encontraron que en ratones, seis homólogos x-enlazados de genes y-enlazados (Usp9x, Ube1x, Smcx, Eif2s3x, Utx y Dbx) fueron expresados en el cerebro en niveles significativamente más altos en la edad adulta en hembras que en varones, independientemente de su estado de inactivación X. Los homólogos X E Y de tres genes en particular, Usp9x/y, Ube1x/y y Eif2s3x/y, parecían haber adquirido diferentes funciones y patrones de expresión en hombres y mujeres. Los tres tienen homólogos humanos, pero su papel en el desarrollo neuronal humano es actualmente poco claro, aunque digno de investigación (Fig. 1).,

los GENES humanos que escapan de la inactivación X fuera de la región PSEUDOAUTOSÓMICA

Los Eutherianos (mamíferos placentarios) tienen regiones muy pequeñas de idéntica homología X–Y que siguen siendo capaces de recombinación meiótica. Estas regiones contienen relativamente pocos genes (alrededor de 12) y se conocen como pseudoautosomal (PAR). Tanto las copias X como Y se expresan en machos y hembras normales (16), con supuesta equivalencia de dosis. La mayoría de los genes en otras partes del cromosoma X inactivado aleatoriamente en las mujeres están silenciados, pero no todos (17); la proporción que escapa a la inactivación podría ser hasta el 20% del total (18)., Esto es desconcertante a primera vista, porque la inactivación X debe haber evolucionado con el fin de garantizar la igualdad de dosis en los genes expresados en cromosomas sexuales entre machos y hembras de la especie. Proporcionalmente, el mayor número de estos genes «fugitivos» se encuentra en el brazo corto (Xp), que evolucionó relativamente recientemente, la región más distal hace 30-50 millones de años, mientras que eutheria divergió de metateria (marsupiales) hace 130 millones de años. Debido a que los fugitivos están intercalados entre genes que están sujetos a la inactivación X, deben estar protegidos de alguna manera., Actualmente no sabemos por qué o cómo ocurre esto, aunque hay pistas interesantes recientes (19). Fuera de la PAR, solo hay dos genes transpuestos en Y con homólogos exactos En Xp (tienen 99% de identidad a la copia enlazada con X) y otros 16 genes ‘degenerados’, que son similares a la copia enlazada con X pero tienen funciones diferentes (12). Los genes no inactivados en el cromosoma X que carecen de un homólogo Y son candidatos potenciales para dimorfismo sexual (16,20)., Debería ser posible aprender más acerca de sus funciones en los seres humanos mediante el estudio de las mujeres que tienen un solo cromosoma X y que, por lo tanto, sería haploinsuficiente para sus productos.

monosomía X humana

EN HUMANOS, La pérdida parcial o completa de uno de los cromosomas sexuales, ya sea el segundo cromosoma X o el cromosoma Y, da lugar a la monosomía X (21). El hecho de que la condición, conocida clínicamente como síndrome de Turner, se asocie con un fenotipo resulta de dos influencias principales., En primer lugar, hay haploinsuficiencia para los genes que normalmente se expresan a partir de ambos cromosomas X en las mujeres. Se dividen en dos clases: genes en las regiones pseudoautosómicas (PAR1 y PAR2) y aquellos fuera del PAR que escapan de la inactivación X. En segundo lugar, debido a que los genes no inactivados contribuyen al desarrollo y mantenimiento de los tejidos ováricos (22), hay una degeneración temprana de los ovarios y la consiguiente insuficiencia de estrógenos. La condición se asocia con baja estatura, que se debe en gran medida a la haploinsuficiencia para el gen SHOX, expresado a partir de PAR1 (23)., Otras características incluyen un paladar arqueado alto, correas en el cuello, pecho ancho, así como anomalías cardíacas y renales características, pero la base genética para tales anomalías no se conoce. Las descripciones de los libros de texto del síndrome de Turner a menudo exageran la gravedad de las anomalías físicas asociadas porque, hasta hace poco, la mayoría de los casos se identificaron en la infancia media y los casos diagnosticados más tarde tienden a tener fenotipos más graves (24)., Ocasionalmente, los casos más leves no se detectan hasta la edad adulta, pero es probable que sean mosaicos en lugar de puramente x—monosómicos, aproximadamente la mitad de los pacientes con síndrome de Turner fenotípico tienen mosaicismo detectable para una segunda línea celular. Esta línea celular adicional puede contener un cariotipo normal 46,XX (en cuyo caso las características fenotípicas del síndrome se mejoran), alguna anomalía estructural del cromosoma X o, raramente, un cromosoma Y parcial (carente de elementos críticos esenciales para el desarrollo del fenotipo masculino)., En términos de desarrollo cognitivo, las niñas con síndrome de Turner tienen inteligencia verbal normal, pero son deficientes en términos de habilidades visuoespaciales . También suelen tener dificultades en habilidades aritméticas y pueden carecer incluso de un concepto básico de número (26), lo que implica que los genes ligados al X sensibles a la dosis también están involucrados en las habilidades cognitivas numéricas y la inteligencia espacial.,

el desarrollo socio–cognitivo y la reactividad emocional en mujeres X-MONOSÓMICAS

Las deficiencias en las habilidades sociales y la discriminación afectiva afectan a la mayoría, que poseen un número limitado de amigos y que experimentan aislamiento social y un pobre autoconcepto (27,28). La afección está asociada con un riesgo sustancialmente mayor de autismo (al menos 200 veces) (29). Estudios focalizados han demostrado profundos déficits de reconocimiento facial y emocional en una minoría (30), así como dificultades en la interpretación de la dirección de la mirada y la línea de visión de otros (31)., La naturaleza y gravedad de estos déficits socio–cognitivos apunta a una anomalía en el funcionamiento de los centros neuronales que, para muchos, es tan grave como la reportada en casos de amigdalectomía bilateral (32). En consecuencia, ha habido interés en la posibilidad de que la haploinsuficiencia para uno o más genes ligados al cromosoma X tenga un impacto específico en el desarrollo de la amígdala y sus conexiones con los centros corticales involucrados en el procesamiento de la cognición social, el «cerebro social» (33) (Fig. 2).,

todavía no se han identificado genes que contribuyan a los trastornos cognitivos o conductuales del síndrome de Turner. Investigaciones recientes, sin embargo, han llevado a la delineación de una región crítica en Xp proximal donde un grupo de genes escapa de la inactivación X (34), en la que uno o más genes candidatos parecen estar ubicados. En un estudio de neuroimagen de 45,x mujeres, Good et al. (35) mostraron que la amígdala era estructuralmente anormal (agrandada). También hubo aumentos en el volumen de materia gris en la corteza orbitofrontal bilateralmente, cerca de una región que está implicada en el aprendizaje emocional., Curiosamente, el aumento en el tamaño de la amígdala fue incluso mayor que la diferencia relativa que normalmente se encuentra entre machos y hembras (36,37). Esto implicaba que procesos sexualmente dimórficos podrían estar involucrados. Se seleccionaron pacientes que tenían deleciones de tamaño variable del brazo corto del cromosoma X, algunos de los cuales tenían déficits estructurales y funcionales cerebrales de la monosomía X. Mapeando el tamaño de la deleción contra el fenotipo, identificamos un locus genético de 4,96 Mb de tamaño en Xp11. 3 que contenía al menos un gen ligado al cromosoma X sensible a la dosis que influía en la estructura y función de la amígdala (35)., Dentro de esta región se encuentran una serie de genes candidatos plausibles (Fig. 1). Estos incluyen Usp9x, que escapa a la inactivación X en humanos así como en ratones (15), y los genes de la monoaminooxidasa (MAOA y MAOB), que juegan un papel importante en el ajuste psiquiátrico (38,39). La actividad enzimática de MAOB se puede medir en plaquetas. Es sexualmente dimórfico, los niveles son 3 30% más bajos en hombres que en mujeres. Encontramos que la expresión fue aún menor en mujeres 45, X que en hombres normales (35), lo que indica que el gen MAOB puede escapar a la inactivación X y, por lo tanto, ser haploinsuficiente tanto en hombres como en mujeres X-monosómicas.,

IMPRINTING and X-LINKED GENES IN TURNER SYNDROME

debido a que los hombres invariablemente heredan su único cromosoma X de su madre, los genes X-linked imprinted teóricamente podrían tener una expresión sexualmente dimórfica. Esto puede surgir porque la expresión es exclusivamente del cromosoma X heredado paterno (y por lo tanto solo en las mujeres). Alternativamente, la expresión podría ser exclusivamente del cromosoma X heredado maternalmente y sería sexualmente dimórfica si el gen en cuestión estuviera sujeto a la inactivación X. Skuse et al., (40) propusieron, a partir de un estudio que contrastaba a mujeres x-monosómicas cuyo único X era de origen materno o paterno, que un alelo paterno expresado se asociaba con un aumento de las capacidades socio–cognitivas en mujeres normales en comparación con los hombres. La impronta ligada al X también podría proteger a las hembras de variantes alélicas deletéreas de genes autosómicos que influyen en las funciones del cerebro social (41). El dimorfismo Sexual en el procesamiento de las percepciones sociales y la respuesta emocional (42,43), involucra circuitos neuronales relacionados con la amígdala (44)., Aunque no existe una correlación simple entre las variables socio–cognitivas individuales y el origen parental del único cromosoma X en la monosomía X, existen relaciones más complejas entre dichas variables, lo que indica que el papel de la impresión ligada al X en el ajuste social es bastante más sutil de lo que se sospechaba al principio.

X-LINKED IMPRINTING and BRAIN STRUCTURE

Kesler et al. (45) examinaron la morfología de la amígdala y el hipocampo en Hembras X-Monosómicas Turner y buscaron específicamente diferencias en estas estructuras cerebrales de acuerdo con el origen parental de la única X (Fig., 2). Trabajos previos habían demostrado efectos de impronta ligada al X en los volúmenes del giro temporal superior (46), así como en la materia blanca occipital y la materia gris cerebelosa (47). Good et al. (35) no encontró un efecto de impresión sobre la amígdala o las estructuras del lóbulo frontal. The Kesler et al. (45) la muestra fue sustancialmente mayor, y se analizó con una metodología diferente , pero los resultados fueron similares. A pesar de replicar el bien et al. (35) hallazgos de volúmenes de materia gris de amígdala agrandados, no se pudo encontrar impacto de la impresión ligada al X en la estructura. Recientemente, Cutter et al., (48) emplearon imágenes de resonancia magnética y espectroscopia de resonancia magnética de protones para investigar la anatomía cerebral y el metabolismo en la monosomía X. Utilizando un enfoque de Región de interés trazado a mano y VBM, se demostró que las mujeres Xm poseen un volumen hipocampal derecho AJUSTADO significativamente mayor que los sujetos 45, Xp (comunicación personal), posiblemente explicando un hallazgo previo de que las mujeres 45,Xp tienen una memoria visual más pobre que las mujeres 45, XM, a pesar de su mejor ajuste social (49)., 45, las hembras Xm tenían un volumen significativamente menor de núcleo caudado y tálamo que aquellas con un solo cromosoma X paterno. La disfunción del núcleo caudado podría conducir a una función ejecutiva anormal con deterioro de la memoria de trabajo, la capacidad de planificación, el cambio de configuración y la cooperación social (50). Los genes vinculados al cromosoma X expresados por la madre podrían, por lo tanto, influir en el desarrollo del hipocampo, y los genes expresados por el padre influyen en el desarrollo normal del núcleo caudado y el tálamo en las hembras.,

los modelos de ratón de X-monosomía

Los ratones tienen proporcionalmente muchos menos genes que escapan a la inactivación X que los humanos (19,51). Se solía pensar que el ratón X-monosómico no era un buen modelo para el síndrome de Turner (x-monosomía humana) porque son fértiles y no tienen anomalías fenotípicas macroscópicas en términos de crecimiento o habilidades cognitivas. Por otro lado, hay diferencias sutiles en su comportamiento, lo que indica que los genes ligados al X sensibles a la dosis influyen en el procesamiento cognitivo y emocional de formas que recuerdan a las hembras humanas X-monosómicas., 39, x los ratones pueden ser generados por la fertilización de un gameto normal por un gameto nulo del cromosoma sexual, y por lo tanto están libres del problema del mosaicismo, que potencialmente podría influir en la correcta interpretación de los datos X-monosómicos en humanos (52). Isles et al. (53) reportaron que 39 ratones X mostraron mayor reactividad de miedo que 40 ratones XX; pasaron menos tiempo en el brazo abierto del laberinto elevado plus,un método estándar para medir la ansiedad en modelos de ratones., El comportamiento no se vio influenciado por la etapa del ciclo estral, la actividad locomotora, la respuesta a la novedad o el origen parental del único cromosoma X. La expresión del gen PAR Sts en los cerebros de ratones 40,XX y 39,X fue de particular interés, porque la expresión reducida de Sts podría ser antagónica a los receptores GABAA y, por lo tanto, teóricamente evocar la ansiogénesis., Esta hipótesis no fue apoyada: en un modelo de ratón de deleción x parcial donde la expresión de Sts y los niveles de expresión de las subunidades GABAA asociadas eran al menos normales, persistió el aumento de la reactividad de miedo y parecía estar relacionada con la haploinsuficiencia para un gen X-ligado diferente (aún no identificado).

X-LINKED IMPRINTING IN X-MONOSOMIC MICE

Skuse et al. (40) presentaron pruebas que indicaban que había diferencias en la inhibición conductual entre mujeres X-monosómicas con respecto al origen parental de su único cromosoma X., 45, los sujetos Xm fueron menos competentes que las mujeres 45, Xp o 46, XX en una tarea simple que requería la inhibición de una respuesta prepotente (54). Los machos también fueron menos competentes en la tarea que las hembras normales. Davies et al. (55) estudiaron muestras de 39 ratones X cuyo único cromosoma X era de origen materno o paterno y buscaron evidencia de un efecto del padre de origen sobre las capacidades cognitivas equivalentes. Se utilizó el y-maze, un paradigma visual, no espacial, de aprendizaje inverso en serie, en el que los ratones fueron entrenados para bajar uno de los dos brazos de meta para recoger un reforzador de alimentos., El brazo que contiene la comida puede ser claro u oscuro. Después de un 85% de respuesta correcta durante 3 días, las contingencias se invirtieron y se registraron errores en cuanto a comportamiento perseverativo (subir el mismo brazo no gratificante persistentemente) y la formación de nuevas asociaciones reforzador-estímulo (respuesta correcta después del cambio). 39, los ratones Xm0 mostraron déficits en el aprendizaje de reversión, pero no hubo diferencias significativas en el rendimiento entre los ratones 39,XP0 y los ratones 40,XX., Los mismos autores han comparado la expresión génica neural en los dos conjuntos de ratones monosómicos mediante análisis de microarrays para revelar un gen candidato impreso potencialmente expresado maternal ligado al cromosoma X, cuya caracterización está en curso (56). Actualmente se están realizando estudios para descubrir si los genes funcionalmente similares en el cromosoma X humano también están sujetos a la expresión específica del padre de origen en un estudio de mujeres X-monosómicas.,

conclusiones y orientaciones futuras

en los últimos años se ha identificado un número considerable de trastornos asociados a un retraso mental no sindrómico o «puro», asociado a una colección en rápido aumento de genes clonados de «retraso mental ligado al cromosoma X» (XLMR) (59). Por razones que aún no se entienden, hay una proporción excesiva de genes en el cromosoma X que están asociados con el desarrollo de la inteligencia, sin vínculos obvios con otras funciones biológicas significativas., Las mutaciones en genes autosómicos que están asociados con el retraso mental a menudo acompañan anomalías somáticas o trastornos manifiestos en el desarrollo estructural del cerebro; son de carácter «sindrómico», a diferencia de hasta dos tercios de las mutaciones en genes XLMR (60). Trabajos recientes han sugerido que, en la región crítica Xp11 que alberga un gran número de genes XMLR (59), puede haber otros especializados en habilidades como la inteligencia social también., Tal vez las variaciones polimórficas sutiles en los genes que, cuando no son funcionales, conducen a graves dificultades de aprendizaje pueden tener influencias moduladoras relativamente específicas en las habilidades intelectuales o sociales (35). Una implicación clave de estos hallazgos es que los cerebros masculinos y femeninos pueden diferir no solo por sus constituciones genéticas contrastantes, sino también por sus entornos de esteroides sexuales, y que las diferencias en las habilidades cognitivas y sociales entre los sexos podrían estar directamente relacionadas con la influencia de los genes del cromosoma X., Recientemente, hemos aprendido que hay un tráfico notable, en términos de retrotransposición de genes en ambas direcciones, entre el cromosoma X y los autosomas; el antagonismo sexual y la expresión génica sesgada por el sexo pueden explicarse en términos de este fenómeno notable (61). Una posibilidad particularmente interesante es que los genes que están involucrados en influencias relativamente sutiles sobre el comportamiento en roedores (54) han evolucionado para modular las respuestas sociales humanas también o estaban adquiriendo nuevas funciones relacionadas con la cognición en primates (62).

agradecimientos

trabajo de D. H. S., ha sido financiado por Wellcome Trust, la National Alliance for Autism Research, La Child Growth Foundation y la Nancy Lurie Marks Family Foundation.