neuropatías específicas que afectan la termorregulación (tabla 48.,1)
la insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo IV, también conocida como insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis) es un trastorno autosómico-recesivo raro caracterizado por Insensibilidad a estímulos nocivos, anhidrosis y discapacidad intelectual variable debido a mutaciones en el gen NTRK1 que codifica el receptor del factor de crecimiento nervioso TrkA (Indo, 1993; Indo et al., 1997; Barone et al., 2005; Kayani et al., 2016). La termorregulación en estos pacientes está deteriorada y pueden ocurrir tanto hipertermia como hipotermia (Ghosh et al.,, 2012; Tanaka et al., 2012; Kosmidis et al., 2013; Zlotnik et al., 2015; Franco et al., 2016).
cuadro 48.1. Neuropatías asociadas con deterioro termorregulador
| neuropatía (etiología) | mecanismo del deterioro termorregulador | |
|---|---|---|
| neuropatías diabéticas sensoriales, autonómicas y motoras severas | la neuropatía axonal con alteración de la sensación térmica, inmovilidad severa y anhidrosis generalizada ha causado hipertermia., Se ha reportado hipotermia durante la anestesia quirúrgica, hipoglucemia y cetoacidosis. La falla vasomotora y sudomotora localizada en las extremidades distales es la más frecuente (Bruna y Navarro, 2005; Sun et al., 2012) | se ha informado de vasoconstricción deteriorada con reducción de la conservación del calor durante estudios con anestesia (Kitamura et al., 2000). La sudoración alterada causa intolerancia al calor y aumento elevado de la temperatura central con la exposición al calor (observado en la prueba de sudor termorreguladora) (Fealey et al.,, 1989) |
| Immune-mediated and paraneoplastic autonomic neuropathy | Antibodies to ganglionic acetylcholine receptor occur in 18%, causing cholinergic autonomic failure with sicca complex,a neurogenic bladder, widespread anhidrosis, pupillary abnormality, and gastrointestinal motility disorders | Antibodies most commonly associated with autonomic neuropathy are paraneoplastic antibodies (anti-Hu and CRMP-5) and ganglionic acetylcholine receptor antibodies (Vernino, 2009)., La inmunoterapia puede revertir parcialmente el déficit autonómico |
| síndrome de Sjögren (SS) | una ganglionopatía sensitivo-autonómica de fibra pequeña generalizada puede ocurrir en SS causando complejo sicca, intolerancia al calor y anhidrosis generalizada y dolor facial, truncal y proximal de fibra pequeña de las extremidades y pérdida sensorial | una diversidad de complicaciones neurológicas ocurre en SS. Existe evidencia de que la inmunoterapia puede revertir el déficit autonómico en algunos pacientes (Kondo et al.,, 2009) |
| enfermedad de Fabry | trastorno de almacenamiento lisosomal ligado al cromosoma X causado por un funcionamiento deficiente de la enzima alfa-galactosidasa A con acumulación de globotriaosilceramida (Gb3) en muchos tejidos, incluidos los ganglios autónomos, las células endoteliales vasculares y de músculo liso, las células perineurales, ecrinas y fibroblastos (Dutsch y Hilz, 2010) | anormal la deposición de glicolípidos en las células secretoras de las glándulas sudoríparas y las fibras nerviosas inervantes de la piel pueden causar anhidrosis generalizada y acroparestesia dolorosa., Varios grupos han documentado mejoras en las pruebas sensoriales y autonómicas con terapia de reemplazo enzimático (Schiffmann et al., 2003; Hilz et al., 2004a) |
| hsan tipo IV (también conocido como insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis o CIPA) | las mutaciones en el gen de la tirosina quinasa a (TrkA), que codifica para el receptor de alta afinidad del factor de crecimiento nervioso, se asocia con este trastorno autosómico-recesivo extremadamente raro | se observó hipotermia en el 40% de los pacientes y fiebre inexplicable se observó en el 56% en un estudio (Loewenthal et al., 2005)., El tratamiento preventivo aumenta la supervivencia y se esperan nuevos tratamientos curativos en la próxima década |
| neuropatía generalizada de fibra pequeña (SFN) | la etiología sigue siendo «idiopática» en la mayoría de los casos. Descubrimientos recientes han implicado mutaciones en los genes SCN9A y SCN10A (que codifican los canales de sodio controlados por voltaje Na(V) 1.7 y 1.8 respectivamente) produciendo cambios de ganancia de función y SFN dolorosa., La SFN inducida por el tratamiento en la diabetes mellitus asociada con la corrección rápida de la glucosa en sangre y la eritromelalgia se ha enfatizado recientemente como asociada con la SFN (Gibbons, 2014; Chan y Wilder-Smith, 2016) | las evaluaciones centradas pueden descubrir una causa específica de SFN «idiopática» en el 25-30% de los casos (Gibbons, 2014). Comúnmente se encuentran anomalías en la densidad de la fibra nerviosa intraepidérmica y pruebas sensoriales cuantitativas de los umbrales de dolor y temperatura., La prueba de la función sudomotora a través de la prueba termorreguladora del sudor y las pruebas del reflejo axonal del sudor revelan anomalías en hasta el 93% de los pacientes (Low et al., 2006). Los déficits de sudoración son generalmente peores en las extremidades distales, pero la afectación proximal ocurre en casos más severos |
| Anhidrosis asociada con CIA, Aiga, Ross e IPSF | se ha documentado infiltración linfocítica, degeneración o disfunción (a veces reversible) ganglionar, axonal postganglionar, sináptica colinérgica y glándula sudorípara linfocítica (Low et al., 1985; Nakazato et al.,, 2004) | la anhidrosis generalizada causa intolerancia al calor e hipertermia. IPSF, AIGA y CIA pueden mejorar espontáneamente; Ross puede estar asociado con un SFN sensorial (Nolano et al., 2006). La insuficiencia autonómica se limita principalmente a sudoración |
AIGA, anhidrosis generalizada idiopática adquirida; CIA, anhidrosis idiopática crónica; HSAN, neuropatía sensorial y autonómica hereditaria; IPSF, insuficiencia sudomotora pura idiopática.aDry ojos y boca debido a alteración de la secreción de la glándula exocrina.,
la anhidrosis Distal, segmentaria o generalizada con intolerancia al calor puede acompañar los ojos secos y la boca seca como parte de una neuropatía autónoma en el síndrome de Sjögren (Kumazawa et al., 1993b; Mori et al., 2005; Chai y Logigian, 2010; Teixeira et al., 2013; Yamashita et al., 2013). Las pruebas de áreas de anhidrosis segmentaria en el tronco posterior con agentes colinérgicos intradérmicos (nicotina y pilocarpina) en dos casos no mostraron respuesta sudorosa, lo que sugiere que la anhidrosis probablemente se debió a una lesión ganglionar simpática (Kumazawa et al., 1993a)., Un artículo reciente sugiere que hay una mayor incidencia de autoanticuerpos receptores de acetilcolina ganglionares (alfa-3 y beta-4) (Mukaino et al., 2016). Con poca frecuencia, los casos con complejo sicca (sequedad de ojos, boca y otros tejidos debido a disfunción de la glándula exocrina) pero que no cumplen los criterios para el síndrome de Sjögren pueden desarrollar anhidrosis como parte de una neuropatía autonómica colinérgica (Wright et al., 1999).,
La Eritromelalgia es un síndrome neurovascular intermitente poco común caracterizado por la combinación de dolor ardiente recurrente, calor y enrojecimiento de las extremidades distales, a menudo desencadenado por la exposición al calor y el ejercicio. Su rara forma genética primaria es una neuropatía autosómica dominante relacionada con mutaciones de SCN9A, el gen codificador de un subtipo Nav1.7 del canal de sodio controlado por voltaje (Sandroni et al., 1999; Davis et al., 2003; Miranda et al., 2017). Las formas primarias esporádicas son más comunes y están asociadas con evidencia de neuropatía idiopática de fibra pequeña., La neuropatía de fibra pequeña se demuestra mejor por deterioro funcional de las pruebas de sudoración en lugar de anormalidades en estudios estructurales (Davis et al., 2003; Mantyh et al., 2017). El deterioro de la sudoración es más a menudo distal y concordante con los signos y síntomas; sin embargo, la anhidrosis puede ser regional o incluso global (este último en 25%)., La anhidrosis generalizada sugiere que una neuropatía difusa de fibra pequeña o la anhidrosis idiopática crónica puede ser anterior a los cambios en la piel, produciendo alteraciones exageradas en el flujo sanguíneo de la piel en respuesta al calor y el ejercicio, posiblemente promoviendo el desarrollo de eritromelalgia (Davis et al., 2006).
la eritromelalgia secundaria se asocia con trastornos mieloproliferativos, ciertos medicamentos (bromocriptina, bloqueadores de los canales de calcio) o condiciones clínicas como enfermedades reumáticas o infecciones virales (Miranda et al., 2017).
estudios (Klein et al.,, 2013) han sugerido que la eritromelalgia primaria debe definirse como genéticamente heterogénea, y algunas variantes de SCN9A consideradas anteriormente causales solo pueden ser factores modificadores.
la anhidrosis generalizada con intolerancia al calor puede deberse a una neuropatía autonómica colinérgica, a menudo acompañada de otros signos o síntomas de falla colinérgica, incluyendo sequedad de boca y ojos, hipotensión ortostática, respuestas anormales a la luz pupilar, vejiga neurogénica o pseudoobstrucción intestinal (Vernino et al., 2000; Klein et al., 2003)., Cuando el inicio es agudo o subagudo, se considera una etiología autoinmune. Los autoanticuerpos del receptor ganglionar nicotínico de acetilcolina (alfa3-AChR) se encuentran en los sueros de algunos pacientes, y el síndrome clínico se conoce como ganglionopatía autonómica autoinmune (Vernino et al., 2000; Klein et al., 2003; McKeon et al., 2009; Vernino, 2009).,
otros síndromes con anhidrosis generalizada más aislada incluyen la anhidrosis generalizada idiopática adquirida, que puede ser aguda o subaguda en Inicio y asociada con urticaria, niveles elevados de inmunoglobulina E, atrofia y degeneración de las glándulas sudoríparas, cuyas biopsias muestran infiltración por linfocitos y mastocitos (Murakami et al., 1988). Un subconjunto de anhidrosis generalizada idiopática adquirida (Nakazato et al.,, 2004) ha mostrado anomalías en la mirconeurografía en algunos pacientes y una mejora dramática con corticosteroides, lo que sugiere un proceso mediado por el sistema inmunitario que afecta la inervación colinérgica de las glándulas sudoríparas. Esta condición se conoce como insuficiencia sudomotora pura idiopática.
hay cierta superposición de estos síndromes con anhidrosis idiopática crónica, que se caracteriza por intolerancia al calor y anhidrosis generalizada de inicio subagudo a crónico. Estos pacientes son calientes, ruborizados, disneicos y débiles en respuesta al ejercicio y al estrés por calor ambiental, pero no Sudan., Algunos pacientes tendrán infiltrados linfocíticos perieccrinos de la glándula sudoríparaen biopsias de piel anhidrótica. La TST mostrará anhidrosis generalizada, una tasa de sudor marcadamente reducida y un rápido aumento de la temperatura central en respuesta al estímulo de calor de la prueba (Low et al., 1985; Fealey, 2008). La anhidrosis idiopática crónica es típicamente un trastorno autonómico postganglionario que mejora gradual y espontáneamente. La mayoría de los pacientes no desarrollan insuficiencia autonómica. Rara vez, los casos de anhidrosis idiopática crónica pueden comenzar con una falla sudomotora asimétrica, preganglionaria y segmentaria (Faden et al.,, 1982; Fealey, 2008). Estos casos a menudo el progreso generalizado posganglionares autonómica fracaso.
la anhidrosis segmentaria progresiva (sobre una base postganglionaria), las pupilas tónicas de Adie y la areflexia de las extremidades inferiores ocurren en el síndrome de Ross (Ross, 1958; Nolano et al., 2006; Yasar et al., 2010). La condición se reconoce ahora con más frecuencia. Nolano et al. (2006) evaluaron la afectación de la inervación cutánea en 12 sujetos con síndrome de Ross mediante pruebas sensoriales cuantitativas, evaluación de la sudoración y estudio inmunohistoquímico de piel anhidrótica e hiperhidrótica., Esta evaluación se repitió a lo largo del tiempo en 4 de 12 sujetos. Sorprendentemente, su evaluación integral mostró una implicación progresiva de la inervación sensorial cutánea, así como de la inervación autónoma subyacente a la alteración de la termorregulación del paciente con pérdida tanto de la sudoración como de la regulación del flujo sanguíneo cutáneo. Un estudio de microneurografía (Donadio et al., 2012) mostró compromiso selectivo de la actividad simpática de la piel con la actividad simpática del músculo preservada.
otras neuropatías autónomas pueden estar asociadas con insuficiencia termorreguladora sintomática., Las neuropatías autónomas diabéticas y amiloides graves pueden estar asociadas con la afectación generalizada de las fibras sudomotoras que causan intolerancia al calor, además de hipotensión ortostática, vejiga neurogénica y problemas de Motilidad gastrointestinal (Fealey et al., 1989, Wang et al., 2008).,
la hipohidrosis generalizada con intolerancia al calor con frecuencia (53% de los hombres, 28% de las mujeres) ocurre en la enfermedad de Fabry, que es un trastorno del metabolismo lipídico ligado al cromosoma X en el que la deficiencia de α-galactosidasa-A resulta en la acumulación de globotriaosilceramida en los lisosomas de diferentes tejidos, incluidos los ganglios autónomos, las células endoteliales vasculares y de músculo liso, las células perineurales, ecrinas y fibroblastos. La acroparestesia dolorosa en las extremidades distales ocurre a menudo en la infancia (Mehta y Orteu, 2012)., Con el tiempo, las fibras nerviosas periféricas sufren daños y las pruebas sensoriales cuantitativas en adultos (Edad Media 28 años) muestran umbrales anormales de detección de frío, calor y vibración, así como anomalías de sudoración en QSART y TST (Schiffmann et al., 2003; Hilz et al., 2004b). Sin embargo, con la disponibilidad de la terapia de reemplazo enzimático, ambos grupos de investigación anteriores han mostrado una mejoría en las pruebas sensoriales y autonómicas., Sin embargo, los pacientes (tanto hombres como mujeres con enfermedad de Fabry) con alteración del dolor y la percepción de la temperatura y pruebas sudomotoras y vasomotoras anormales se reportan en la literatura más reciente (Moller et al., 2009; Biegstraaten et al., 2010, 2011), sugiriendo que la terapia de reemplazo enzimático debe iniciarse lo antes posible antes de que se produzca un daño irreversible permanente en los órganos terminales., Estudios recientes interesantes sugieren que en pacientes con neuropatía aislada de fibra pequeña y sin características adicionales, como inicio infantil, enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal o lesiones cutáneas típicas de la enfermedad de Fabry, el rendimiento diagnóstico de las pruebas para la enfermedad de Fabry es extremadamente bajo (Samuelsson et al., 2014; De Greef et al., 2016).