farmacología clínica

mecanismo de acción

El cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) es el transportador predominante responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular hacia la circulación. La empagliflozina es un inhibidor del SGLT2. Al inhibir el SGLT2, la empagliflozina reduce la reabsorción renal de la glucosa filtrada y disminuye el umbral renal de glucosa, aumentando así la excreción urinaria de glucosa.,

FARMACODINAMIA

excreción urinaria de glucosa

en pacientes con diabetes tipo 2, la excreción urinaria de glucosa aumentó inmediatamente después de una dosis de JARDIANCE y se mantuvo al final de un periodo de tratamiento de 4 semanas con un promedio de aproximadamente 64 gramos por día con 10 mg de empagliflozina y 78 gramos por día con 25 mg de JARDIANCE una vez al día . Los datos de dosis orales únicas de empagliflozina en sujetos sanos indican que, en promedio, la elevación de la excreción urinaria de glucosa se aproxima al valor basal en aproximadamente 3 días para las dosis de 10 mg y 25 mg.,

volumen urinario

en un estudio de 5 días, el aumento medio del volumen urinario en 24 horas con respecto al valor basal fue de 341 mL en el día 1 y de 135 mL en el día 5 de tratamiento con empagliflozina 25 mg una vez al día.

Electrofisiología cardiaca

en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, comparador activo, cruzado, se administró a 30 sujetos sanos Una dosis oral única de JARDIANCE 25 mg, JARDIANCE 200 mg (8 veces La dosis máxima), moxifloxacino y placebo. No se observó aumento en el intervalo QTc con 25 mg o 200 mg de empagliflozina.,

farmacocinética

absorción

La farmacocinética de empagliflozina se ha caracterizado en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes tipo 2 y no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre las dos poblaciones. Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de empagliflozina se alcanzaron 1,5 horas después de la dosis. Posteriormente, las concentraciones plasmáticas disminuyeron de forma bifásica con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta., El AUC plasmático medio en estado estacionario y la Cmax fueron 1.870 nmol•H/L y 259 nmol/L, respectivamente, con 10 mg de empagliflozina una vez al día, y 4.740 nmol•h/L y 687 nmol/L, respectivamente, con 25 mg de empagliflozina una vez al día. La exposición sistémica a empagliflozina aumentó de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas. Los parámetros farmacocinéticos de la empagliflozina a dosis única y en estado estacionario fueron similares, lo que sugiere una farmacocinética lineal con respecto al tiempo.,

La administración de 25 mg de empagliflozina después de la ingesta de una comida rica en grasas y en calorías dio lugar a una exposición ligeramente inferior; el AUC disminuyó en aproximadamente un 16% y la Cmax disminuyó en aproximadamente un 37%, en comparación con la condición de ayuno. El efecto observado de los alimentos sobre la farmacocinética de empagliflozina no se consideró clínicamente relevante y empagliflozina puede administrarse con o sin alimentos.

distribución

el volumen de distribución aparente en estado estacionario se estimó en 73,8 L en base a un análisis farmacocinético poblacional., Tras la administración de una solución oral de empagliflozina a sujetos sanos, la partición de los glóbulos rojos fue aproximadamente del 36,8% y la unión a proteínas plasmáticas del 86,2%.

metabolismo

no se detectaron metabolitos principales de empagliflozina en el plasma humano y los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (2-o-, 3-o-y 6-o-glucurónido). La exposición sistémica de cada metabolito fue inferior al 10% del material total relacionado con el fármaco., Los estudios in vitro sugieren que la principal vía de metabolismo de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

eliminación

La semivida de eliminación terminal aparente de empagliflozina se estimó en 12,4 h y el aclaramiento oral aparente fue de 10,6 L / h en base al análisis farmacocinético poblacional. Tras la administración de una dosis una vez al día, se observó una acumulación de hasta el 22%, con respecto al AUC plasmático, en el estado estacionario, lo que fue consistente con la semivida de empagliflozina., Tras la administración de una solución oral de empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente el 95,6% de la radiactividad relacionada con el fármaco se eliminó en las heces (41,2%) u orina (54,4%). La mayor parte de la radiactividad relacionada con el fármaco recuperada en las heces fue el fármaco original inalterado y aproximadamente la mitad de la radiactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina fue el fármaco original inalterado.

poblaciones específicas

insuficiencia Renal

en pacientes con insuficiencia renal leve (tfge: 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m2), moderada (tfge: 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m2) y grave (tfge: menos de 30 mL/min / 1.,73 m2) insuficiencia renal y sujetos con insuficiencia renal/enfermedad renal terminal (ERT) pacientes, el AUC de empagliflozina aumentó aproximadamente un 18%, 20%, 66% y 48%, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron similares en sujetos con insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal/ERT en comparación con pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos máximos de empagliflozina fueron aproximadamente un 20% más altos en sujetos con insuficiencia renal leve y grave en comparación con sujetos con función renal normal., El análisis farmacocinético poblacional mostró que el aclaramiento oral aparente de empagliflozina disminuyó, con una disminución en el eGFR que condujo a un aumento en la exposición al fármaco. Sin embargo, la fracción de empagliflozina que se excretaba inalterada en la orina, y la excreción urinaria de glucosa, disminuyeron con la disminución del eGFR.,

insuficiencia hepática

en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave de acuerdo con la clasificación Child-Pugh, el AUC de empagliflozina aumentó aproximadamente un 23%, 47% y 75%, y la Cmax aumentó aproximadamente un 4%, 23% y 48%, respectivamente, en comparación con sujetos con función hepática normal.

los efectos de la edad, el índice de masa corporal, el sexo y la raza

según el análisis farmacocinético poblacional, la edad, el índice de masa corporal (IMC), el sexo y la raza (Asiáticos frente a blancos principalmente) no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de empagliflozina .,

pediátrico

no se han realizado estudios que caractericen la farmacocinética de empagliflozina en pacientes pediátricos.

Interacciones medicamentosas

evaluación in vitro de las interacciones medicamentosas

la empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoformas del CYP450. Los datos in vitro sugieren que la principal vía de metabolismo de la empagliflozina en humanos es la glucuronidación por las uridina 5′-difosfoglucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7. Empagliflozina no inhibe UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7., Por lo tanto, no se prevé ningún efecto de empagliflozina sobre los fármacos administrados concomitantemente que son sustratos de las principales isoformas del CYP450 o UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7. No se ha evaluado el efecto de la inducción de UGT (por ejemplo, inducción por rifampicina o cualquier otro inductor de la enzima UGT) sobre la exposición a empagliflozina.

empagliflozina es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo a dosis terapéuticas., Según los estudios in vitro, se considera poco probable que la empagliflozina cause interacciones con medicamentos que son sustratos de la gp-P. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de absorción humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de absorción humana a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se prevé ningún efecto de empagliflozina sobre los fármacos administrados concomitantemente que son sustratos de estos transportadores de absorción.,

evaluación In vivo de las interacciones medicamentosas

no se recomienda ajustar la dosis de JARDIANCE cuando se administra conjuntamente con medicamentos prescritos comúnmente en base a los resultados de los estudios farmacocinéticos descritos. La farmacocinética de empagliflozina fue similar con y sin administración concomitante de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril y simvastatina en voluntarios sanos y con o sin administración concomitante de hidroclorotiazida y torsemida en pacientes con diabetes tipo 2 (ver Figura 1)., Los aumentos observados en la exposición global (AUC) de empagliflozina tras la administración concomitante con gemfibrozilo, rifampicina o probenecid no son clínicamente relevantes. En sujetos con función renal normal, la administración conjunta de empagliflozina con probenecid produjo una disminución del 30% en la fracción de empagliflozina excretada en orina sin ningún efecto sobre la excreción urinaria de glucosa durante 24 horas. Se desconoce la relevancia de esta observación en pacientes con insuficiencia renal.,idence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, single dose; cempagliflozin, 25 mg, once daily; dempagliflozin, 10 mg, single dose

Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2).,played as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, once daily; cempagliflozin, 25 mg, single dose; dadministered as simvastatin; eadministered as warfarin racemic mixture; fadministered as Microgynon®; gadministered as ramipril

Clinical Studies

Glycemic Control

JARDIANCE has been studied as monotherapy and in combination with metformin, sulfonylurea, pioglitazone, linagliptin, and insulin., JARDIANCE también se ha estudiado en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal leve o moderada.

en pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con JARDIANCE redujo la hemoglobina A1c (HbA1c), en comparación con placebo. La reducción de la HbA1c para JARDIANCE en comparación con placebo se observó en los subgrupos incluyendo sexo, raza, región geográfica, IMC basal y duración de la enfermedad.

monoterapia

un total de 986 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de JARDIANCE en monoterapia.,

Los pacientes sin tratamiento previo con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente entraron en un ensayo abierto con placebo durante 2 semanas. Al final del periodo de preinstalación, los pacientes que permanecieron inadecuadamente controlados y tenían una HbA1c entre el 7 y el 10% fueron aleatorizados a placebo, JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg o un comparador de referencia.

en la semana 24, el tratamiento con JARDIANCE 10 mg o 25 mg diarios proporcionó reducciones estadísticamente significativas en HbA1c (valor de p <0,0001), glucosa plasmática en ayunas (GPA) y peso corporal en comparación con placebo (Ver Tabla 4 y Figura 3).,

Tabla 4 : resultados en la semana 24 de un estudio en monoterapia controlado con Placebo de JARDIANCE

Figura 3 : cambio medio AJUSTADO de la HbA1c en cada momento (Completadores) y en la semana 24 (población mITT) €» LOCF

en la semana 24, La presión arterial sistólica se redujo de forma estadísticamente significativa en comparación con placebo en -2,6 mmHg (valor p ajustado por placebo=0,0231) en pacientes aleatorizados a 10 mg de Jardiance y en -3,4 mmHg (valor p corregido por placebo=0).,0028) en pacientes aleatorizados a 25 mg de JARDIANCE.

tratamiento combinado adicional con metformina

un total de 637 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de JARDIANCE en combinación con metformina.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con al menos 1.500 mg de metformina al día entraron en un ensayo abierto de 2 semanas con placebo., Al final del periodo de preinstalación, los pacientes que permanecieron inadecuadamente controlados y tenían una HbA1c entre el 7 y el 10% fueron aleatorizados a placebo, JARDIANCE 10 mg o JARDIANCE 25 mg.

en la semana 24, el tratamiento con JARDIANCE 10 mg o 25 mg diarios proporcionó reducciones estadísticamente significativas en HbA1c (valor de p <0,0001), GPA y peso corporal en comparación con placebo (Ver Tabla 5).,

Tabla 5 : resultados en la semana 24 de un estudio controlado con Placebo para JARDIANCE utilizado en combinación con metformina

tratamiento inicial combinado con metformina

un total de 1.364 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con comparador activo para evaluar la eficacia y seguridad de JARDIANCE en combinación con metformina como tratamiento inicial en comparación con los componentes individuales correspondientes.

Los pacientes sin tratamiento previo con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente entraron en un ensayo abierto con placebo durante 2 semanas., Al final del periodo previo, Los pacientes que permanecieron inadecuadamente controlados y tenían una HbA1c entre el 7 y el 10,5% fueron aleatorizados a uno de los 8 grupos de tratamiento activo: JARDIANCE 10 mg o 25 mg; metformina 1000 mg o 2000 mg; JARDIANCE 10 mg en combinación con 1000 mg o 2000 mg de metformina; o JARDIANCE 25 mg en combinación con 1000 mg o 2000 mg de metformina.

en la semana 24, el tratamiento inicial de JARDIANCE en combinación con metformina proporcionó reducciones estadísticamente significativas en la HbA1c (valor de p <0,01) en comparación con los componentes individuales (Ver Tabla 6).,

Tabla 6 : parámetros glucémicos a las 24 semanas en un estudio en el que se comparó JARDIANCE y metformina con los componentes individuales como tratamiento inicial

tratamiento combinado adicional con metformina y sulfonilurea

un total de 666 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de JARDIANCE en combinación con metformina más una sulfonilurea.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente que recibieron al menos 1500 mg al día de metformina y una sulfonilurea, entraron en un periodo Abierto de 2 semanas con placebo., Al final del preinstalación, los pacientes que permanecieron inadecuadamente controlados y tenían una HbA1c entre el 7% y el 10% fueron aleatorizados a placebo, JARDIANCE 10 mg o JARDIANCE 25 mg.

el tratamiento con JARDIANCE 10 mg o 25 mg diarios proporcionó reducciones estadísticamente significativas en HbA1c (pvalue <0,0001), GPA y peso corporal en comparación con placebo (Ver Tabla 7).,

Tabla 7 : resultados en la semana 24 de un ensayo controlado con Placebo para JARDIANCE en combinación con metformina y sulfonilurea

en combinación con linagliptina como tratamiento adicional a metformina

un total de 686 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un ensayo doble ciego, controlado con comparador activo para evaluar la eficacia y seguridad de JARDIANCE 10 mg o 25 mg en combinación con linagliptina 5 mg en comparación con los componentes individuales.,

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con al menos 1.500 mg de metformina al día entraron en un periodo de preinscripción de placebo ciego durante 2 semanas. Al final del periodo previo, Los pacientes que permanecieron inadecuadamente controlados y tenían una HbA1c entre el 7 y el 10,5% fueron aleatorizados 1:1:1:1:1 a uno de los 5 grupos de tratamiento activo de JARDIANCE 10 mg o 25 mg, linagliptina 5 mg o linagliptina 5 mg en combinación con 10 mg o 25 mg de JARDIANCE como comprimidos de combinación a dosis fija.,

en la semana 24, JARDIANCE 10 mg o 25 mg utilizados en combinación con linagliptina 5 mg proporcionó una mejora estadísticamente significativa en HbA1c (valor p <0,0001) y GPA (valor p <0,001) en comparación con los componentes individuales en pacientes que no habían sido controlados adecuadamente con metformina. El tratamiento con JARDIANCE/linagliptina 25 mg/5 mg o JARDIANCE/linagliptina 10 mg/5 mg al día también dio lugar a una reducción estadísticamente significativa del peso corporal en comparación con linagliptina 5 mg (valor de p <0,0001)., No hubo diferencia estadísticamente significativa en el peso corporal en comparación con JARDIANCE solo.

ensayo controlado con activo frente a glimepirida en combinación con metformina

la eficacia de JARDIANCE se evaluó en un ensayo doble ciego controlado con glimepirida en 1.545 pacientes con diabetes tipo 2 con un control glucémico insuficiente a pesar del tratamiento con metformina.

Los pacientes con un control glucémico inadecuado y una HbA1c entre el 7% y el 10% después de un periodo de preinscripción de 2 semanas fueron aleatorizados a glimepirida o JARDIANCE 25 mg.,

en la semana 52, JARDIANCE 25 mg y glimepirida disminuyeron la HbA1c y la GPA (Ver Tabla 8, Figura 4). La diferencia en el tamaño del efecto observado entre JARDIANCE 25 mg y glimepirida excluyó el margen de no inferioridad preespecificado del 0,3%. La dosis media diaria de glimepirida fue de 2,7 mg y la dosis máxima aprobada en los Estados Unidos es de 8 mg al día.,

Tabla 8 : resultados en la semana 52 de un estudio controlado con activo que comparaba JARDIANCE con glimepirida como tratamiento adicional en pacientes no controlados adecuadamente con metformina

Figura 4 : cambio medio AJUSTADO de la HbA1c en cada momento (Completadores) y en la semana 52 (población mITT) €» LOCF

en la semana 52, el cambio medio ajustado desde el valor basal en la presión arterial sistólica fue de -3,6 mmHg, comparado con 2,2 mmHg para glimepirida., Las diferencias entre los grupos de tratamiento para la presión arterial sistólica fueron estadísticamente significativas (valor de p <0,0001).

en la semana 104, El cambio medio ajustado desde el valor basal en la HbA1c fue de -0,75% para JARDIANCE 25 mg y de -0,66% para glimepirida. La diferencia media ajustada del tratamiento fue del -0,09% con un intervalo de confianza del 97,5% (-0,32%, 0,15%), excluyendo el margen de no inferioridad preespecificado del 0,3%. La dosis media diaria de glimepirida fue de 2,7 mg y la dosis máxima aprobada en los Estados Unidos es de 8 mg al día., El análisis de la semana 104 incluyó datos con y sin medicación glucémica concomitante de rescate, así como datos fuera del tratamiento. Los datos faltantes para los pacientes que no proporcionaron ninguna información en la visita se imputaron en función de los datos observados de tratamiento fuera. En este análisis de imputación múltiple, el 13,9% de los datos fueron imputados para JARDIANCE 25 mg y el 12,9% para glimepirida.

en la semana 104, JARDIANCE 25 mg al día produjo una diferencia estadísticamente significativa en el cambio del peso corporal respecto al valor basal comparado con glimepirida (-3,1 kg para JARDIANCE 25 mg vs. +1.,3 kg para glimepirida; ANCOVA-LOCF, valor de p < 0,0001).

tratamiento combinado adicional con pioglitazona con o sin metformina

Un total de 498 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de JARDIANCE en combinación con pioglitazona, con o sin metformina.

Los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente tratados con metformina a una dosis de al menos 1.500 mg al día y pioglitazona a una dosis de al menos 30 mg al día fueron incluidos en un ensayo abierto con placebo durante 2 semanas., Los pacientes con un control glucémico inadecuado y una HbA1c entre el 7% y el 10% después del periodo de preinstalación fueron aleatorizados a placebo, JARDIANCE 10 mg o JARDIANCE 25 mg.

el tratamiento con JARDIANCE 10 mg o 25 mg diarios dio lugar a reducciones estadísticamente significativas de HbA1c (pvalue <0,0001), GPA y peso corporal en comparación con placebo (Ver Tabla 9).,

Tabla 9 : resultados del estudio controlado con Placebo para JARDIANCE en terapia de combinación con pioglitazona

combinación añadida con insulina con o sin metformina y/o sulfonilureas

un total de 494 pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con insulina, o insulina en combinación con fármacos orales participaron en un estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia de JARDIANCE como terapia añadida a insulina durante 78 semanas.

Los pacientes entraron en un periodo de 2 semanas de tratamiento previo con placebo con insulina basal (p. ej.,, insulina glargina, insulina detemir o insulina NPH) con o sin metformina y/o sulfonilurea. Después del periodo de preinstalación, los pacientes con un control glucémico inadecuado fueron aleatorizados a la adición de JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg o placebo. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de insulina antes del reclutamiento, durante el periodo de preinscripción y durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Durante las 60 semanas restantes, se pudo ajustar la insulina. La dosis media diaria total de insulina basal para JARDIANCE 10 mg, 25 mg y placebo fue de 45 UI, 48 UI y 48 UI, respectivamente.,

JARDIANCE utilizado en combinación con insulina (con o sin metformina y/o sulfonilurea) proporcionó reducciones estadísticamente significativas en HbA1c y GPA en comparación con placebo después de 18 y 78 semanas de tratamiento (Ver Tabla 10). JARDIANCE 10 mg o 25 mg al día también dio lugar a un porcentaje significativamente mayor de reducción de peso corporal en comparación con placebo.,

Tabla 10 : resultados en las semanas 18 y 78 de un estudio controlado con Placebo para JARDIANCE en combinación con insulina

combinación añadida con insulina MDI con o sin metformina

un total de 563 pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con inyecciones diarias múltiples (MDI) de insulina (dosis diaria total >60 UI), solos o en combinación con metformina, participaron en un ensayo clínico estudio doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia de Jardiance como tratamiento adicional a insulina MDI durante 18 semanas.,

Los pacientes entraron en un periodo de 2 semanas de tratamiento previo con placebo con insulina MDI con o sin tratamiento de base con metformina. Después del periodo de preinstalación, los pacientes con un control glucémico inadecuado fueron aleatorizados a la adición de JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg o placebo. Los pacientes se mantuvieron con una dosis estable de insulina antes del reclutamiento, durante el periodo de preinscripción y durante las primeras 18 semanas de tratamiento. La dosis media diaria total de insulina basal para JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg y placebo fue de 88,6 UI, 90,4 UI y 89,9 UI, respectivamente.,

JARDIANCE 10 mg o 25 mg al día utilizados en combinación con insulina MDI (con o sin metformina) proporcionó reducciones estadísticamente significativas en la HbA1c en comparación con placebo después de 18 semanas de tratamiento (Ver Tabla 11).

Tabla 11 : resultados en la semana 18 de un estudio controlado con Placebo para JARDIANCE en combinación con insulina y con o sin metformina

durante un periodo de extensión con tratamiento de hasta 52 semanas, la insulina se pudo ajustar para alcanzar niveles objetivo de glucosa definidos., El cambio respecto al valor basal en la HbA1c se mantuvo de 18 a 52 semanas con JARDIANCE 10 mg y 25 mg. Después de 52 semanas, JARDIANCE 10 mg ó 25 mg diarios dio lugar a una reducción estadísticamente mayor del porcentaje de peso corporal en comparación con placebo (valor p <0,0001). El cambio medio en el peso corporal desde el valor basal fue de -1,95 kg para JARDIANCE 10 mg y de -2,04 kg para JARDIANCE 25 mg.

insuficiencia Renal

Un total de 738 pacientes con diabetes tipo 2 y una tfge basal inferior a 90 mL/min / 1.,73 m2 participaron en un grupo paralelo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de JARDIANCE en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal. La población del ensayo estaba compuesta por 290 pacientes con insuficiencia renal leve (tfge de 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m2), 374 pacientes con insuficiencia renal moderada (tfge de 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m2) y 74 con insuficiencia renal grave (tfge de menos de 30 mL/min/1,73 m2). Un total de 194 pacientes con insuficiencia renal moderada tenían una tfge basal de 30 a menos de 45 mL/min/1.,73 m2 y 180 pacientes una tfge basal de 45 a menos de 60 mL/min/1,73 m2.

la eficacia hipoglucemiante de JARDIANCE 25 mg disminuyó al disminuir el nivel de la función renal en el rango de leve a moderado. Los cambios medios mínimos cuadrados de Hb1Ac a las 24 semanas fueron de -0,6%, -0,5% y -0,2% para aquellos con una tfge basal de 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m2, de 45 a menos de 60 mL/min/1,73 m2 y de 30 a menos de 45 mL/min/1,73 m2, respectivamente . Para placebo, los cambios en la HbA1c media al menos cuadrado a las 24 semanas fueron del 0,1%, -0,1% y 0,2% para pacientes con una tfge basal de 60 a menos de 90 mL/min/1.,73 m2, 45 a menos de 60 mL/min/1,73 m2, y 30 a menos de 45 mL/min/1,73 m2, respectivamente.,

Table 12 : Results at Week 24 (LOCF) of Placebo-Controlled Study for JARDIANCE in Patients with Type 2 Diabetes and Renal Impairment

	Mild and Moderate Impairmentb
	JARDIANCE 25 mg
HbA1c
Number of patients	n=284
Comparison vs placebo (adjusted mean) (95% CI)	-0.5a (-0.6, -0.,4)
valor de pa <0,0001 (HbA1c: el modelo ANCOVA incluye HbA1c basal, tratamiento, función renal y medicación de Base) beGFR 30 a menos de 90 mL/min/1,73 m2 población con intención de tratar modificada. Se utilizó la última observación del estudio (LOCF) para imputar los datos faltantes en la semana 24. En la semana 24, se imputó el 24,6% y el 26,2% de los pacientes aleatorizados a JARDIANCE 25 mg y placebo, respectivamente.,

para los pacientes con insuficiencia renal grave, los análisis de los cambios en la HbA1c y la GPA no mostraron un efecto discernible del tratamiento con JARDIANCE 25 mg en comparación con placebo .,

resultados cardiovasculares en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica

El efecto de JARDIANCE sobre el riesgo cardiovascular en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida, estable, fue evaluado en el EMPA-REG OUTCOME study, un ensayo multicéntrico, multinacional, aleatorizado, doble ciego de grupos paralelos., El estudio comparó el riesgo de experimentar un evento cardiovascular adverso mayor (MACE) entre JARDIANCE y placebo cuando estos se añadieron y se usaron concomitantemente con los tratamientos estándar de atención para la diabetes y la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Los medicamentos antidiabéticos coadministrados debían mantenerse estables durante las primeras 12 semanas del ensayo. A partir de entonces, las terapias antidiabéticas y ateroscleróticas podrían ajustarse, a discreción de los investigadores, para asegurar que los participantes fueran tratados de acuerdo con el cuidado estándar para estas enfermedades.,

Un total de 7020 los pacientes fueron tratados (JARDIANCE 10 mg = 2345; JARDIANCE 25 mg = 2342; placebo = 2333) y seguidos durante una media de 3,1 años. Aproximadamente el 72% de la población del estudio era caucásica, el 22% Asiática y el 5% Negra. La Edad Media fue de 63 años y aproximadamente el 72% eran hombres.

Todos los pacientes del estudio tenían diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlada al inicio (HbA1c mayor o igual al 7%). La media de HbA1c al inicio fue de 8,1% y el 57% de los participantes tuvieron diabetes durante más de 10 años., Aproximadamente el 31%, el 22% y el 20% notificaron a los investigadores antecedentes de neuropatía, retinopatía y nefropatía, respectivamente, y la tfge media fue de 74 mL/min/1,73 m2. Al inicio, los pacientes fueron tratados con uno (~30%) o más (~70%) medicamentos antidiabéticos incluyendo metformina (74%), insulina (48%) y sulfonilurea (43%).

Todos los pacientes tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida al inicio, incluyendo uno (82%) o más (18%) de los siguientes; antecedentes documentados de enfermedad arterial coronaria (76%), ictus (23%) o enfermedad arterial periférica (21%)., Al inicio, la presión arterial sistólica media era de 136 mmHg, La presión arterial diastólica media era de 76 mmHg, La LDL media era de 86 mg/dL, la HDL media era de 44 mg/dL y el cociente urinario medio albúmina/creatinina (UACR) era de 175 mg / g. al inicio, aproximadamente el 81% de los pacientes fueron tratados con inhibidores del sistema renina angiotensina, el 65% con betabloqueantes, el 43% con diuréticos, el 77% con estatinas y el 86% con antiagregantes plaquetarios (principalmente aspirina).

la variable principal en el resultado de EMPA-REG fue el tiempo hasta la primera aparición de un evento cardíaco adverso mayor (MACE)., Un acontecimiento cardiaco adverso mayor se definió como la aparición de una muerte cardiovascular o un infarto de miocardio (IM) no mortal o un ictus no mortal. El plan de análisis estadístico había especificado previamente que las dosis de 10 y 25 mg se combinarían. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para probar la no inferioridad frente al margen de riesgo preespecificado de 1,3 para el hazard ratio de MACE y la superioridad sobre MACE si se demostraba la no inferioridad. El error de tipo 1 se controló a través de múltiples pruebas utilizando una estrategia de pruebas jerárquicas.,

JARDIANCE redujo significativamente el riesgo de la primera aparición de la variable principal compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal (HR: 0,86; IC del 95%: 0,74; 0,99). El efecto del tratamiento se debió a una reducción significativa del riesgo de muerte cardiovascular en los sujetos aleatorizados a empagliflozina (HR: 0,62; IC del 95%: 0,49; 0,77), sin cambios en el riesgo de infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal (Ver Tabla 13 Y Figuras 5 y 6). Los resultados para las dosis de 10 mg y 25 mg de empagliflozina fueron consistentes con los resultados para los grupos de dosis combinadas.,

Tabla 13 : efecto del tratamiento para la variable principal compuesta y sus Componentesa

Figura 5 : incidencia acumulada estimada de la primera MACE

figura 6 : incidencia acumulada estimada de muerte cardiovascular

la eficacia de Jardiance en la muerte cardiovascular fue generalmente consistente entre los principales subgrupos demográficos y de enfermedad.

el estado Vital se obtuvo para 99.,2% de los sujetos en el ensayo. Se registraron un total de 463 muertes durante el ensayo de resultados EMPA-REG. La mayoría de estas muertes fueron categorizadas como muertes cardiovasculares. Las muertes no cardiovasculares fueron solo una pequeña proporción de las muertes y se equilibraron entre los grupos de tratamiento (2,1% en pacientes tratados con JARDIANCE y 2,4% en pacientes tratados con placebo).