introducción
en general, el trasplante renal (Tx) es el tratamiento de elección para pacientes con enfermedad renal crónica avanzada (ERC), pero la escasez de órganos disponibles para una población con alta comorbilidad, en particular enfermedad cardiovascular y comorbilidad relacionada con el estado urémico, puede aumentar significativamente la mortalidad en pacientes candidatos a Tx1,2., De hecho, estudios observacionales en un gran número de pacientes han demostrado un aumento significativo en la mortalidad de los pacientes en lista de espera (WL) para Tx con respecto a los que recibieron un injerto renal 3. Este es actualmente un problema de salud preocupante, dado el aumento gradual de pacientes con ERC incidentes y prevalentes elegibles para terapia de reemplazo renal, en comparación con un nivel fijo de actividad de Tx en los últimos años, como se ha observado en datos recientes proporcionados por el registro Americano4., Como resultado, el número de pacientes en LP se ha mantenido estable en la última década, experimentando un ligero aumento en los últimos dos o tres años, a pesar de un esfuerzo decidido por aumentar la actividad de Tx5. En concreto, según datos de la Organización Nacional de trasplantes, solo el 60% de los pacientes españoles prevalentes en LP habían recibido Tx a diciembre de 20126., A esto hay que añadir el aumento significativo de la proporción de pacientes incidentes con ERC avanzada secundaria a condiciones con alta comorbilidad como diabetes e hipertensión arterial, lo que podría desencadenar las tasas de mortalidad en el LP4,5.,la confianza en la mortalidad en los pacientes en la WL, el estudio de: 1) la magnitud de este problema y la importancia de algunos datos epidemiológicos; 2) factores de riesgo de mortalidad en pacientes en la WL y las barreras que existen para el acceso Tx que indirectamente podrían aumentar la mortalidad en esta población; 3) evaluación del riesgo de muerte en pacientes en diálisis de comorbilidad; y 4) evaluación de la mortalidad en la WL a través de un análisis de regresión de la competencia de los riesgos y la creación de un compuesto modelo de riesgo que incluye la comorbilidad y otros factores relacionados con el estado urémico estimado al inicio de la diálisis.,
magnitud del problema y datos epidemiológicos
Los pacientes con ERC tienen una mortalidad significativamente mayor que la población general y que los pacientes con injerto renal funcional, y este efecto se acentúa en individuos mayores de 65 años7,8. Centrándose en los pacientes candidatos a Tx, los estudios longitudinales han demostrado que la mortalidad global en los pacientes con LP es significativamente mayor que la de los pacientes trasplantados, independientemente del tipo de Tx, aunque estas diferencias se observan más allá del tercer mes después de Tx9., Una situación similar se observa en pacientes mayores (>de 65 años de edad), independientemente del riesgo cardiovascular y del tipo de Tx (estándar o con criterios expandidos)10. La tasa de mortalidad anual varía entre el 5% y el 10%, pero aumenta considerablemente en la población de más edad. Específicamente, casi el 50% de los pacientes mayores de 60 años que son candidatos para Tx en los Estados Unidos mueren mientras están en el LP antes de recibir un injerto renal11., Una tasa de mortalidad global similar (≈10%) se observa constantemente en los pacientes dializados españoles, en los que una proporción no despreciable muere en el LP6. Y, como era de esperar, la causa más común de muerte en estos pacientes durante el primer año de terapia de reemplazo renal es la enfermedad cardiovascular, seguida de complicaciones por infección. En concreto, la cardiopatía isquémica, la disfunción ventricular y el ictus, seguidos de la comorbilidad infecciosa,son las causas de mortalidad más prevalentes en los pacientes dializados con respecto a los individuos sin ERC5, 12.,
factores de riesgo de mortalidad y barreras para el acceso al trasplante RENAL
existen pocas condiciones clínicas que agrupen tantos factores de riesgo como la uremia. Aunque se han identificado factores de riesgo inherentes al estado urémico y otros factores emergentes no directamente relacionados con la uremia, como la edad y factores de riesgo cardiovascular tradicionales, como la diabetes o la hipertensión arterial, juegan un papel decisivo en el aumento del riesgo de muerte en el marco de una población de mayor edad con mayor comorbididad12., En este sentido, los datos del American registry muestran que la edad y la diabetes aumentan significativamente el riesgo de muerte en los pacientes dializados, particularmente en los que regresan de un trasplante, en los que las complicaciones cardiovasculares y las infecciones son las principales causas de fallecimiento13. En la población europea, los pacientes en diálisis >de 60 años de edad muestran una supervivencia significativamente menor que los pacientes más jóvenes14. De hecho, el riesgo de muerte en esta población de más edad aumenta significativamente a medida que aumenta el tiempo de terapia de reemplazo renal 15., En la población americana, algunos factores sociodemográficos (edad, raza o situación laboral), el tabaquismo, la diabetes y la comorbilidad cardiovascular (cardiopatía isquémica y enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular periférica) son factores de riesgo de mortalidad independientes en pacientes dializados, ajustándose a otras variables clínicas confusoras 16. Asimismo, estos mismos factores, además de trastornos psiquiátricos y antecedentes de neoplasias, también se asocian a un mayor riesgo de mortalidad en la población europea dializada14., En este sentido, un estudio observacional en un gran número de pacientes mostró que la enfermedad vascular periférica (EVP) era muy prevalente en la población dializada, especialmente en pacientes diabéticos (48%) y confería tres veces más riesgo de mortalidad que en aquellos que no tenían trastornos isquémicos en sus lomos bajos17. Esto se confirmó posteriormente en el estudio HEMO, en el que los pacientes con EVP más grave tenían una mayor tasa de mortalidad global y cardiovascular 18., Para complicar aún más esta situación, la comorbilidad puede progresar con el tiempo en pacientes en hemodiálisis, incluidos los pacientes con LP. En este sentido, un estudio observacional realizado en pacientes en hemodiálisis en Taiwán demostró que la prevalencia de comorbilidades incluidas en el índice de comorbilidad de Charlson (ICC) aumentó de manera alarmante durante los tres primeros años de dialización19. Por lo tanto, cuanto mayor es la comorbilidad, menores son las posibilidades de ser evaluado e incluido en el LP, como se ha demostrado en estudios observacionales a través de análisis de sensibilidad y especificidad 20.,
Además, la pérdida significativa de peso (>5kg) o un índice de masa corporal (IMC) de 2 en pacientes con LP se han asociado con un aumento significativo de la mortalidad (20%), posiblemente debido a un estado inflamatorio hipercatabólico21. Al mismo tiempo, un IMC alto (>25kg/m2 en mujeres o >35kg/m2 en hombres) en pacientes en el LP es una barrera para acceder a Tx22. La mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan que los pacientes obesos alcancen un IMC de alrededor de 30kg/m2 antes de Tx23,24., En general, esto conduce a la exclusión temporal del LP y a un mayor tiempo de diálisis para los pacientes obesos, lo que resulta en un aumento potencial de la morbilidad y mortalidad en esta población25.
del mismo modo, en los candidatos de Texas puede haber una alta prevalencia de indicadores de salud subóptimos, establecidos recientemente por las autoridades de salud estadounidenses (County Health Rankings Web Site. 2011., http://www.countyhealthrankings.org), como bajo peso al nacer, tabaquismo intenso, obesidad, deterioro mental, inactividad física o bajos ingresos, y como tal, la suma de estos indicadores de salud inadecuados podría aumentar el riesgo de mortalidad en el LP o al menos determinar la exclusión temporal o definitiva del LP26,27.
otros factores inherentes al proceso urémico también pueden implicar un mayor riesgo de mortalidad en los pacientes dializados, incluidos los pacientes con LP., Un reciente estudio observacional de cohortes demostró que la hemodiálisis aumentaba el riesgo de muerte con respecto a la diálisis peritoneal, ajustándose a un análisis de propensidad28. En línea con esto, un estudio longitudinal posterior del mismo grupo mostró que el exceso de mortalidad en pacientes en hemodiálisis se observó principalmente en pacientes con catéter venoso central (CVC) al inicio de la terapia de reemplazo renal, ajustándose nuevamente por factores de confusión como la edad o la comorbididad29. De hecho, Lorenzo et al., demostró en un elegante estudio observacional multicéntrico que un CVC y el inicio no programado de la diálisis se asociaban con un aumento significativo de la mortalidad en pacientes en hemodiálisis incidente y que estas Condiciones tenían efectos sinérgicos sobre la disminución de la sobrevivencia30. Un estudio posterior en miles de pacientes en hemodiálisis incidente confirmó que la presencia de un CVC era un factor de riesgo importante para la mortalidad de cualquier causa, incluida la mortalidad cardiovascular, en la población Americana31.,
las transfusiones de sangre en pacientes con LP pueden dar lugar a un mayor riesgo de sensibilidad (20%) cuando el paciente recibe un injerto, a través de la creación de anticuerpos anti-HLA 32. Esto obviamente puede extender el tiempo en el WL y favorecer comorbilidades futuras. Asimismo,el manejo clínico de infecciones virales hepatotrópicas o infección por el virus de inmunodeficiencia humana en pacientes dializados generalmente requiere un abordaje diagnóstico y terapéutico complejo que puede ser una barrera temporal para el acceso rápido al Tx23,24,33, 34.,
otros factores sociodemográficos pueden representar barreras para el acceso al Tx, lo que aumenta los tiempos en el WL y favorece la aparición potencial de otras comorbilidades no deseables durante el tiempo de diálisis., Específicamente, varios estudios observacionales han demostrado que las mujeres35, los pacientes que viven en zonas rurales36 o que viven lejos del centro de transplantación37, los pacientes solteros38 o los individuos no caucásicos o económicamente desfavorecidos y los que no tienen una cobertura de salud adecuada tienen menos probabilidades de ser incluidos en el WL39,40, lo que sin duda demuestra la desigualdad de algunas políticas de salud. Por último, el hospital en sí puede ser un obstáculo para el acceso a Tx., Los pacientes de hospitales con alta actividad Tx tienen una mayor probabilidad de ser incluidos en el WL que aquellos sin esta actividad asistencial41. Como resultado, las expectativas de supervivencia de los pacientes en LB en hospitales con alta actividad Tx son significativamente más altas que las de los pacientes de otros hospitales con una tasa de Tx baja42. Además, recientemente se ha observado que las unidades de diálisis privadas podrían retrasar la inclusión en el WL y el acceso al Tx en comparación con las unidades de diálisis en centros de salud públicos o sin fines de lucro 43.,
en cualquier caso, algunos de los criterios de los profesionales de la salud para elegir un candidato para el WL son imprecisos (esperanza de vida, adherencia al tratamiento, factores sociales, etc.) y puede causar un desequilibrio importante en el acceso a Tx y desconfianza en la población general. Como tal, se han desarrollado guías de práctica clínica que proponen recomendaciones para la evaluación y aceptación de pacientes candidatos a Tx23,24,34. Aunque las directrices tienen limitaciones, pueden contribuir a equilibrar la equidad individual con el interés y la eficacia para la comunidad en general.,
sin embargo, puede haber una alta superposición en el perfil de riesgo de los pacientes de diálisis que están en la lista de espera de Tx y aquellos que no lo están. Un estudio longitudinal realizado en una población americana mostró que un tercio (34%) de los pacientes trasplantados WL durante el primer año que aparentemente tenían menor comorbilidad tenían una esperanza de vida inferior a cinco años (tiempo medio de supervivencia 3,8 años); por el contrario, el 33% de los pacientes que no están en la lista de Tx y que presumiblemente tenían mayor comorbilidad tenían una esperanza de vida proyectada >5 años (mediana de supervivencia 6,6 años)., En otras palabras, muchos pacientes dializados no incluidos en el LP mostraron una supervivencia superior a la de algunos pacientes que fueron incluidos precozmente, durante el primer año de terapia de reemplazo renal 16.
EVALUACIÓN DEL RIESGO DE MUERTE en diálisis
con estas premisas, la predicción de mortalidad y comorbilidad puede ser crucial en pacientes en LP para tomar las mejores decisiones. En otras palabras, en estos pacientes debemos evaluar con precisión el riesgo de muerte para poder priorizar o asignar correctamente un Tx.,
individualmente, cualquier variable predictiva o medida de supervivencia subordinada puede determinar el pronóstico de una condición clínica, pero la capacidad de predicción puede optimizarse utilizando muchos predictores o medidas subordinadas agrupadas en índices de comorbilidad (IC).
uno de los primeros abordajes en la búsqueda de un IC sistemático en la población urémica data de 1982, cuando un estudio elegante de Hutchison et al. utilizando la edad, la presencia de diabetes y la insuficiencia ventricular izquierda como condiciones comórbidas, se preparó un IC utilizando un modelo matemático44., Desde entonces, se han aplicado varios IC en la población urémica con resultados satisfactorios en cuanto a su capacidad de predicción de mortalidad (Tabla 1). Algunos de ellos se basan en la población general, como el índice de enfermedades coexistentes45 o el ICC46, y otros son de nueva creación a partir de comorbilidades y otras variables relacionadas con el estado urémico 47-58. Todos predicen el riesgo de muerte en diálisis con una alta tasa de concordancia y han sido validados interna o externamente, en diferentes poblaciones, pero la mayoría carecen de un análisis de mortalidad realizado exclusivamente en pacientes en LP., A modo de ejemplo, en un estudio canadiense en el que se reclutaron 882 pacientes, se creó un sistema de puntuación de riesgo de mortalidad utilizando un análisis de regresión logística multivariable de la edad y otras situaciones comórbidas como disfunción ventricular, desnutrición, EVP y neoplasia. En este sistema, a medida que aumentaba la puntuación, aumentaba la probabilidad de muerte48. Sin embargo, el tamaño de la muestra y la falta de aleatorización de la muestra pueden haber creado un sesgo de sobreestimación en este índice, lo que limita su capacidad predictiva., Más recientemente, se han creado modelos de predicción de mortalidad, tras la aleatorización de la muestra en dos subpoblaciones, con las variables que en la población modelo se asociaban a un mayor riesgo de muerte (edad, valoración subjetiva por el nefrólogo, demencia, EVP, nivel de albúmina y comorbilidad)52,53. Sin embargo, esto ocurrió en poblaciones de pacientes en hemodiálisis que incluyeron principalmente candidatos no Tx., Con esta idea, un estudio canadiense desarrolló un modelo para predecir la mortalidad en tres grupos de pacientes (pacientes en LP, pacientes con Tx de un donante fallecido y pacientes con Tx de un donante vivo) de un gran número de pacientes incluidos en la base de datos Estadounidense (n=169.393). Tras la aleatorización de la muestra en dos subpoblaciones, se obtuvo una puntuación para cada variable a partir de un análisis multivariado de Cox, obteniendo una puntuación de riesgo total para cada paciente, que predijo la probabilidad de muerte a los cinco años54., En otras palabras, a medida que aumenta la puntuación de riesgo, el riesgo de muerte en estos pacientes aumenta exponencialmente, incluidos los pacientes con LP. Sin embargo, otros factores de riesgo inherentes a la uremia no fueron implementados, como el tipo de diálisis, Tx previo o tener un CVC al inicio de la diálisis, entre otros.
el ICC ha sido validado en la población general y en pacientes urémicos como una herramienta útil para predecir el riesgo de mortalidad46, especialmente cuando se comparan con otros IC validados en pacientes renales, como el índice de Khan, el índice de Davies o el índice de van Manen50,59., El CCI asigna una determinada puntuación a cada comorbilidad, incluida la edad (a partir de los 40 años de edad, se asigna un punto por cada década). Así, cuando hay mayor comorbilidad, aumenta la puntuación y aumenta el riesgo de mortalidad (Tabla 2). Este índice puede aplicarse universalmente para predecir la mortalidad en pacientes con LP, pero no incorpora otros factores de riesgo de mortalidad inherentes al estado urémico que puedan tener un impacto negativo en la supervivencia, como la presencia de un CVC, la derivación temprana o tardía al nefrólogo, el desempleo, el tiempo de diálisis o el trasplante previo.,
sin embargo, hay poca información sobre el uso del IC y de otros factores comórbidos inherentes a la uremia en la práctica clínica para predecir la mortalidad en pacientes candidatos a Tx. Por lo tanto, fue relevante conocer el impacto conjunto de la comorbilidad incluida en el ICC y otros factores comórbidos en la mortalidad de los pacientes urémicos en el LP.,
modelo de riesgo compuesto para la predicción de mortalidad utilizando riesgos competidores
con estas premisas, nos propusimos identificar los factores de riesgo de mortalidad a través del IC score y otros factores comórbidos inherentes a la uremia en 22.497 pacientes en terapia de reemplazo renal incluidos en el Registro Andaluz de pacientes renales entre diciembre de 1983 y julio de 2012. Tras la exclusión de 18.560 pacientes que nunca fueron candidatos a Tx y pacientes pediátricos (n = 86), se analizó una muestra final de 3.851 pacientes (20% del total) que inicialmente fueron evaluados como candidatos a Tx (Figura 1)., De estos, 1876 permaneció en el WL en el momento de su último seguimiento y 1975 había recibido un Tx funcional y nunca regresó a la diálisis, siendo censurado en el análisis inicial.
las variables utilizadas en los análisis de supervivencia incluyeron datos clínicos y demográficos, la puntuación ICC y otros factores comórbidos inherentes al estado urémico no incluidos en el ICC como presencia de CVC, trasplante previo, situación laboral, derivación tardía al nefrólogo, tiempo de diálisis, método de diálisis, Año de inclusión y todas las causas de muerte., La supervivencia en el LP se evaluó mediante un modelo convencional de regresión proporcional de Cox y un análisis de regresión de riesgos competentes60. Un evento competidor es aquel que modifica o evita que ocurra el evento de interés (mortalidad). En la estimación de la supervivencia de los pacientes en el LP, recibir un Tx funcional es un evento competidor. En estos casos, la probabilidad de que ocurra el evento de interés podría ser sobreestimada, especialmente en presencia de muchos riesgos competitivos, como ocurre en los pacientes en el WL61., Por lo tanto, la estimación de la supervivencia de los pacientes en LP se evaluó mediante un modelo de regresión de riesgo competitivo debido a la presencia de muchos eventos competidores como en nuestra población (el 51% recibió un Tx). Una característica importante de este método es que los sujetos que experimentan un episodio competitivo permanecen en el grupo de riesgo (en lugar de ser censurados), a pesar de que ya no están en riesgo del evento de interese62.,
asimismo, para evitar un sesgo de confusión por indicación, se desarrolló un análisis de propensión mediante un modelo de regresión logística multivariable, utilizando como variable dependiente la recepción o no de un Tx, y como variables independientes todas las variables enumeradas en el registro que pudieran predisponer al paciente a recibir un Tx, incluido el año de inclusión del WL. De esta manera, para cada sujeto, se obtuvo una puntuación que corresponde a la probabilidad de recibir un Tx basado en las características demográficas y clínicas de los pacientes., Esto nos permite equilibrar las características clínicas entre aquellos que permanecieron en el WL y aquellos que recibieron un Tx en cada nivel de probabilidad63. La puntuación final se dividió en cuartiles de propensión que se introdujeron como covariable en los modelos multivariables de supervivencia.
la mediana del tiempo de seguimiento fue de 22 meses (rango intercuartílico 12-48 meses) y un total de 446 pacientes (24%) fallecieron mientras estaban en LP, siendo la enfermedad cardiovascular la causa más frecuente (25%) de esta mortalidad., Sorprendentemente, el 62% de exitus se produjo en los dos primeros años después de la inclusión en el LP (Figura 2) y una gran proporción de estos pacientes tenían mayor comorbilidad (ICC >3). En otras palabras, los pacientes que permanecieron más tiempo en el LP presentaron menor comorbilidad que los que fallecieron precozmente. De hecho, la supervivencia general de los candidatos más jóvenes de Tx (64. El hecho de que solo el 7% de los pacientes de diálisis mayores de 65 años en los Estados Unidos reciben trasplantes después de tres años en terapia de reemplazo renal apoya esta opinión10., Por el contrario, el tiempo en LP ha sido documentado como un factor importante asociado a la mortalidad en un estudio retrospectivo del Scientific Registry of Transplant Recipients, pero el tiempo en LP fue estimado indirectamente por la proporción de pacientes que recibieron un Tx durante los tres primeros años en LP y este tiempo no fue introducido en los análisis multivariables como variable independiente42.
el modelo de regresión de riesgos competidores mostró que la edad >50 años (razón subhazard 1.4, intervalo de confianza del 95% 1.1-1.,9), la presencia de un CVC al inicio de la terapia de reemplazo renal (SHR 1,8, IC95% 1,4-2,2), el desempleo (SHR 1,7, IC95% 1,3-2,2) y un ICC>3 (SHR 2,8, IC95% 2,1-3,7) fueron factores de riesgo significativamente asociados a la mortalidad, ajustándose por otras variables de confusión, incluyendo el análisis de propensión y el año de inclusión en el WL. En términos cuantitativos, el riesgo de mortalidad aumentó 52% para cada unidad el ICC aumentó cuando la puntuación de este índice se incluyó en el análisis multivariado como variable continua., Se observaron resultados similares cuando se excluyó a los pacientes que estaban temporalmente contraindicados.
Por último, se desarrolló un modelo de riesgo compuesto utilizando factores de riesgo asociados a la mortalidad en el modelo de regresión de riesgo competitivo AJUSTADO. Los pacientes en LP sin factores de riesgo fueron comparados con aquellos con uno o más factores de riesgo, ajustándose nuevamente por variables de confusión. El riesgo de muerte aumentó significativamente en cada nivel de riesgo (Figura 3)., A modo de ejemplo, la presencia de dos factores de riesgo aumentó el riesgo de muerte en aproximadamente tres veces, mientras que la combinación de cuatro factores aumentó el riesgo de muerte en el LP en más de diez veces. En otras palabras, a medida que aumenta el número de factores de riesgo, aumenta la incidencia acumulativa de mortalidad durante el tiempo en el LP.,
con las limitaciones inherentes a los registros y estudios retrospectivos, en los que no se reconocen los principales factores de riesgo, esta evaluación de la mortalidad en pacientes con LP podría ayudar a priorizar a los pacientes con riesgo de muerte prematura en LP, para que puedan recibir un injerto renal de un donante fallecido de edad similar. Esto sin duda contribuirá a mejorar los resultados de los pacientes que son candidatos para un Tx en términos de supervivencia a largo plazo.,
agradecimientos
Este estudio ha sido parcialmente financiado por el Ministerio de Ciencia e innovación, el Instituto de Salud Carlos III (FIS PI10/01020), RETIC RedInRen RD12/0021 / 0015 y por el Ministerio de Sanidad de la Junta de Andalucía (PI-0590/2012). Los autores agradecen a todos los miembros de la Coordinación Regional de trasplantes de Andalucía y a todos los participantes de cada centro su apoyo en la recopilación de información., Asimismo, agradecen al servicio de Nefrología del Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga por su asistencia y a Carmen Vozmediano y Armando Torres por sus comentarios en la elaboración del manuscrito. Por último, también queremos agradecer a Víctor Abraira y Javier Zamora su asesoramiento estadístico en la gestión de datos.
conflictos de intereses
los autores declaran no tener conflictos de intereses relacionados con el contenido de este artículo.,
conceptos clave
la Tabla 1., Diferentes tasas de comorbilidad para la predicción de la mortalidad en los pacientes renales
la Tabla 2. Índice de comorbilidad de Charlson score
la Figura 1. Diagrama de flujo de pacientes evaluados de la junta de Andalucía de Diálisis y Trasplante de Registro para el análisis de la mortalidad en lista de espera
la Figura 2.,
la Figura 3.