Seasonale® (levonorgestrel 0.15 mg/ethinyl estradiol 0.03 mg)Extended-Cycle Oral Contraception

Volume VII, Number 2 | September/October 2005
Amy Decker, Pharm.D., Candidato

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Introducción

Convencional de los anticonceptivos orales (OC) contienen 21 días de píldoras activas seguido por 7 libre de hormonas días. Los OC de ciclo de 28 días fueron diseñados para imitar la menstruación natural con la esperanza de obtener la aceptación de los médicos, la población en general y la Iglesia cuando la anticoncepción oral todavía era una idea novedosa. Es un error común que el ciclo de 28 días es necesario., La menstruación inducida por la píldora no ocurre por el mismo mecanismo que la menstruación natural. El ciclo menstrual de una mujer comienza con un aumento en el estrógeno. El estrógeno causa una acumulación del endometrio que recubre el útero, preparando a la mujer para el embarazo. El estrógeno también estimula la hormona luteinizante que, junto con la hormona foliculoestimulante, ayuda a preparar y desencadenar la liberación de un óvulo del ovario. La progesterona se produce a partir del óvulo liberado y continúa espesando el endometrio durante el embarazo. Si la fertilización no ocurre, la producción de progesterona disminuye., El revestimiento del endometrio se elimina debido a la disminución de la progesterona. Sin embargo, cuando una mujer está tomando OC, las hormonas se mantienen en un nivel constante. Dado que no hay aumento en las hormonas, hay poca acumulación de un revestimiento endometrial. La menstruación que resulta con OC es simplemente un mecanismo de abstinencia hormonal y por lo tanto no es clínicamente necesario. Basándose en este concepto, Duramed Pharmaceuticals desarrolló Seasonale®, un OC de ciclo prolongado. Seasonale ® contiene 84 días de píldoras activas seguidas de 7 días sin hormonas., Esto difiere de otros OC de «ciclo continuo» que modifican un OC convencional de 28 días saltándose las píldoras sin hormonas y continuando con un nuevo paquete de píldoras activas. Tanto el ciclo prolongado como el ciclo continuo permiten que una mujer experimente solo cuatro ciclos menstruales por año en comparación con el número normal, 12.

Muchas mujeres son escépticas sobre la alteración de su ciclo menstrual sin darse cuenta de que el estilo de vida de hoy ya altera este ciclo., En el cambio de siglo, la menstruación mensual se suprimió por embarazos más tempranos y más frecuentes, duraciones más largas de la lactancia materna y menopausia más temprana. Estas mujeres promediaron 160 menstruaciones en su vida en comparación con el promedio actual de aproximadamente 450. Los resultados de una serie de estudios verifican que no es necesario que la menstruación ocurra mensualmente, y de hecho, puede ser un beneficio para la salud disminuir el número de menstruaciones que tiene una mujer por año. Los beneficios incluyen comodidad, mejora de la incomodidad, reducción del riesgo de cáncer (p. ej.,, mama y endometrial), la prevención de complicaciones que surgen de otras comorbilidades, y la mejora en el dolor de la endometriosis. Seasonale® es el primer producto oral en el mercado que puede disminuir el número de menstruaciones que una mujer experimenta por año. Otros productos como Depo-Provera® (progestágeno inyectable) y Norplant® (levonorgestrel implantable) pueden causar una disminución en la menstruación, pero no ofrecen la conveniencia de una tableta oral.

Farmacología

Seasonale® contiene levonorgestrel 0,15 mg / etinilestradiol 0.,03 y es similar a Levlen®, Levora®, Nordette® y Portia®. Es un compuesto monofásico que significa que la dosis de hormonas permanece constante a lo largo de todo el ciclo versus OC bifásico y trifásico en el que la dosis hormonal cambia en función de cada semana del ciclo mensual. Seasonale ® previene el embarazo al suprimir las hormonas gonadotropinas, lo que resulta en una inhibición de la ovulación. Además, hay un aumento en la producción de moco cervical y cambios en el revestimiento del endometrio que disminuyen la capacidad de implantación.,

ensayos clínicos seleccionados

OC de uso continuo: Loudon y sus colegas llevaron a cabo el primer estudio prospectivo sobre el uso de OC de ciclo prolongado en 107 mujeres entre las edades de 18 y 45 años, utilizando 2.5 mg de lincoestrenol / 0.05 mg de etinilestradiol (Minilyn®, no disponible en los EE. El comprimido se tomó diariamente durante 84 días seguido de un intervalo libre de hormonas de 6 días para permitir el sangrado por abstinencia. Los criterios de valoración principales fueron la satisfacción del paciente, el control del ciclo definido por el número de días de sangrado y la seguridad definida por los acontecimientos adversos., No se definió la diferencia entre el manchado y el sangrado intercurrente. En el primer ciclo de 3 meses, el 24% de las mujeres reportaron manchado y el 3% reportaron sangrado intercurrente. En el segundo ciclo de 3 meses, el 16% de las mujeres reportaron manchado y el 3% reportaron sangrado intercurrente. El tercer ciclo de 3 meses reportó 10% de manchado y 1% de sangrado intercurrente. El último ciclo de 3 meses informó que el 4% de las mujeres experimentaron manchado, sin informes de ningún sangrado intercurrente. Los eventos adversos incluyeron aumento de peso (46%), dolores de cabeza (11%) y molestias en las mamas (13%)., Los autores concluyeron que muchas mujeres aprobaron el uso de un OC que disminuyó el número de ciclos menstruales. El control del ciclo se logró casi por completo en el cuarto ciclo de 3 meses de OC. El aumento de peso y la sensibilidad en los senos fueron los principales efectos secundarios.

Miller y sus colegas llevaron a cabo un ensayo aleatorizado y controlado en 53 mujeres entre las edades de 18 y 45 años para comparar un ciclo de OC convencional de 28 días (0,3 mg de norgestrel / 0,03 mg de etinilestradiol) y un ciclo de OC extendido de 49 días en términos de patrones de sangrado, síntomas y satisfacción del método., El manchado se definió como cualquier flujo vaginal sanguinolento que no requería protección sanitaria. Hubo significativamente menos días de sangrado entre los grupos de ciclo de 28 días y ciclo de 49 días, 53,5 días y 27,3 días, respectivamente (p<0,001). No hubo diferencia significativa entre los dos grupos en el número de días de manchado. Los eventos adversos fueron similares entre los dos grupos, con la excepción de una disminución significativa de dolores de cabeza y cansancio en el grupo de ciclo de 49 días., Los autores concluyeron que el ciclo de 49 días de OC resultó en menos días de sangrado y ningún aumento en los días de manchado. Al final del estudio, el 52,4% de las mujeres en el grupo de ciclo extendido de OC aprobaron la continuación de este régimen.

Miller y sus colegas llevaron a cabo un ensayo paralelo aleatorizado en 79 mujeres entre las edades de 18 y 45 años para determinar si la amenorrea era posible con una dosis baja de OC monofásico. Las mujeres fueron aleatorizadas para tomar 0.1 mg de levonorgestrel / 0.02 mg de etinilestradiol (Alesse®) al día durante 336 días o al día durante 21 días seguidos de 7 días de placebo durante 12 ciclos., Los eventos hemorrágicos se definieron mediante la adaptación de Suvisaari y colegas del análisis del patrón hemorrágico de la Organización Mundial de la salud. Durante los ciclos 1 a 3, el 68% de los pacientes con OC de ciclo continuo informaron amenorrea o sangrado infrecuente. Este número aumentó al 88% durante los ciclos 10 a 12. El número de días de sangrado/manchado irruptivo aumentó inicialmente en el grupo de OC continuo, pero disminuyó después de los primeros 21 días. Los eventos adversos que incluyeron cambios en la presión arterial, hemoglobina y peso fueron similares en los dos grupos., Los autores concluyeron que la OC continua es efectiva en la producción de amenorrea sin eventos adversos significativos.

Seasonale®: Anderson y sus colegas llevaron a cabo un ensayo aleatorizado, paralelo y multicéntrico en 682 mujeres entre las edades de 18 y 40 años para evaluar la seguridad y eficacia de Seasonale®, en comparación con Nordette-28®, un ciclo convencional de 28 días OC. Ambos OC contienen 0,15 mg de levonorgestrel / 0,03 mg de etinilestradiol. La seguridad se evaluó mediante notificaciones de acontecimientos adversos, mientras que la eficacia se midió mediante el fracaso en la prevención del embarazo., El sangrado fue definido como la pérdida de sangre vaginal que requirió el uso de protección sanitaria. El manchado se definió como la pérdida de sangre vaginal que no requería el uso de protección sanitaria. La prevención del embarazo se evaluó mediante la tasa acumulada de embarazo a las 52 semanas utilizando intervalos de 4 semanas para el ciclo convencional de CO y intervalos de 91 días para el ciclo extendido de CO. Los pacientes recibieron 13 ciclos de Nordette ® de 28 días o cuatro ciclos de Seasonale®de 91 días. Las reacciones adversas fueron similares entre los dos grupos.

Las mujeres que tomaron Seasonale® informaron menos incidencia de cefalea (21% vs., 28%), pero más sangrado/manchado eventos (21% vs 3%) a la de las mujeres en Nordette-28®. Los episodios de sangrado/manchado intercurrentes fueron comparables al OC convencional en el cuarto ciclo de 3 meses. Tres embarazos fueron considerados fracaso del método, uno en el grupo de ciclo extendido y dos en el grupo de ciclo convencional. Las tasas acumuladas de embarazo entre los dos grupos fueron de 0.55 por 100 mujeres para Seasonale ® versus 1.45 por 100 mujeres para Nordette-28®. Los autores concluyeron que Seasonale ® es una opción segura y efectiva para aquellas mujeres que consideran OC.,

Con base en estos estudios, se puede concluir que un OC de ciclo continuo permite significativamente menos días de sangrado que un OC de ciclo convencional. El OC de ciclo continuo es similar al OC de ciclo convencional en lo que respecta a la prevención del embarazo y los eventos adversos. La mayor queja con OC de ciclo continuo fue un aumento inicial del sangrado intercurrente durante los primeros meses. En cada uno de estos estudios, el sangrado intercurrente con OC de ciclo prolongado disminuyó y fue comparable al OC de ciclo convencional en el cuarto ciclo de 3 meses.,Ith un embarazo conocido o sospechoso, antecedentes de trastornos tromboembólicos, enfermedad valvular cardíaca con complicaciones trombogénicas, enfermedad cerebrovascular o coronaria, hipertensión no controlada, diabetes con afectación vascular, sangrado vaginal anormal, antecedentes de carcinoma de endometrio, mama o hígado, sospecha de neoplasia dependiente de estrógenos, dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales, ictericia con embarazo o uso previo de píldoras, fumadores (>15 cigarrillos/día) >35 años de edad, e hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.,

Este producto, junto con todos los demás OC, no protege contra las infecciones por VIH u otras enfermedades de transmisión sexual. Se debe tener precaución en pacientes con afecciones que pueden agravarse por migrañas, depresión o retención de líquidos. Estas contraindicaciones son similares entre todos los OC.

farmacocinética e interacciones medicamentosas

Levonorgestrel es un sustrato importante del citocromo P450 (CYP) 3A4. El etinilestradiol es un sustrato importante de CYP 3A4 e inhibe débilmente las enzimas CYP 1A2, 2B6, 2C19 y 3A4. Antibióticos (p. ej.,, tetraciclina y ampicilina), anticonvulsivos, aminoglutetimida (Cytadren®), griseofulvina (Grifulvin®), nevirapina (Viramune®) y rifampicina pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Se puede observar un aumento o disminución de los niveles plasmáticos de estrógeno y progestina con anticoagulantes y algunos inhibidores de la proteasa del VIH. La hierba de San Juan puede disminuir las concentraciones de esteroides anticonceptivos a través de una interacción con CYP 3A4. Los pacientes deben evitar el uso concomitante de cohosh negro, dong quai, trébol rojo, saw palmetto y ginseng, todos los cuales han propuesto actividad de estrógeno., Co-administration with acetaminophen, itraconazole (Sporanox®), ketoconazole (Nizoral®), atorvastatin (Lipitor®), and ascorbic acid may increase plasma hormone levels of ethinyl estradiol. Ethinyl estradiol may inhibit the metabolism of theophylline, prednisolone, selegiline (Eldepryl®), tricyclic antidepressants (e.g., amitriptyline , imipramine , and nortriptyline ), and cyclosporine (Neoral® and Sandimmune®) while increasing the clearance of temazepam (Restoril®), morphine, clofibric acid, and salicylic acid.,

reacciones adversas

Los efectos adversos más graves asociados con Seasonale® incluyen un mayor riesgo de tromboflebitis, embolia pulmonar, tromboembolismo arterial, trombosis cerebral, hemorragia cerebral, infarto de miocardio, hipertensión, adenomas hepáticos y enfermedad de la vesícula biliar. Los efectos secundarios comunes incluyen sangrado intercurrente y manchado, dolor de cabeza, náuseas y sensibilidad en los senos.

embarazo / lactancia

todos los OC se clasifican en la categoría de riesgo de embarazo X., Los estudios han demostrado malformación fetal en madres que usan OC, así como el riesgo de malformación fetal supera cualquier beneficio del uso de medicamentos. La disminución de la producción de leche, la reducción de la duración de la lactancia, la disminución del aumento de peso infantil y la disminución de la composición del contenido de nitrógeno y proteína de la leche se han asociado con OC. Los estrógenos y las progestinas se cruzan en la leche materna, pero hay pocos informes de eventos adversos. La American Academy of Pediatrics afirma que la combinación de OC es compatible con la lactancia materna.,

la dosificación

Seasonale ® debe iniciarse el domingo después del inicio de la menstruación. Se toma un comprimido rosa activo en un intervalo de tiempo constante durante 84 días consecutivos, seguido de un comprimido blanco de placebo al día durante 7 días. Se deben usar anticonceptivos de respaldo durante los primeros 7 días después del inicio de Seasonale®. Si se olvida una píldora rosa, debe tomarse tan pronto como se recuerde y luego se reanudará el horario regular., Si se omiten dos píldoras rosadas, se deben tomar dos píldoras en el día recordado y dos píldoras se deben tomar al día siguiente, luego reanude el horario regular. Protección alternativa contra el embarazo debe ser utilizado en los 7 días después de perder las dos píldoras. Si se omiten tres o más píldoras rosadas, las píldoras olvidadas se deben desechar y se debe reanudar el horario regular. No habrá protección contra el embarazo durante este tiempo. Se debe usar protección alternativa durante cualquiera de los días en que se omitió una píldora y durante 7 días después., Si se olvida alguna de las píldoras blancas inactivas, deseche las píldoras olvidadas y reanude el horario regular. No se necesita protección alternativa durante este tiempo.

costo

El costo de Seasonale ® versus OC convencional de 28 días se describe en la tabla 1.

Tabla 1: Comparación de costes

* Contiene 0,03 mg de etinilestradiol / levonorgestrel 0,15 mg
† contiene progestágeno
‡ producto genérico
coste adaptado de www.drugstore.com. Accessed: 1/15/2004.

resumen

el OC de ciclo continuo no es un concepto nuevo., El primer ensayo que comparó un ciclo hormonal más largo con el ciclo convencional de 28 días se completó en 1977. Después de este estudio, se pidió a las mujeres que comentaran su impresión del OC de ciclo continuo. Las reservas más comunes incluyeron la preocupación de un embarazo sin menstruación, el temor de que la menstruación no se reanudara después de la interrupción del OC, el temor de un posible aumento del riesgo de cáncer y la preocupación genuina de que estuvieran interfiriendo con el proceso natural de la menstruación. Con la creciente aceptación de la OC hoy en día, los estudios se están centrando nuevamente en la OC de ciclo continuo., Ahora se entiende claramente que no hay necesidad de un ciclo menstrual de 28 días. La mayoría de las mujeres volvieron a un ciclo de menstruación normal dentro de un año después de interrumpir el OC de ciclo continuo. Con Seasonale®, solo una de cada 456 mujeres quedó embarazada debido al fracaso del método mientras estaba en OC de ciclo prolongado. Seasonale® tiene muchas ventajas que incluyen comodidad, menos visitas a la farmacia, menos dinero gastado en protección sanitaria y mejora en la calidad de vida. Seasonale ® proporciona un mayor beneficio en poblaciones especiales de pacientes como personal militar, atletas y discapacitados mentales., Cabe señalar que no hay resultados a largo plazo (más de un año) están disponibles en lo que respecta a los efectos adversos y la seguridad. Tampoco hay resultados definitivos disponibles sobre los efectos que el OC de ciclo extendido tiene sobre el riesgo de cáncer o la prevención/alivio de los síntomas relacionados con el síndrome premenstual. Estas preguntas serán respondidas a medida que aumente el uso de OC de ciclo extendido. Seasonale® es solo el primer paso para mejorar la calidad de vida en lo que respecta al ciclo menstrual.

no hay OC de ciclo extendido, incluyendo Seasonale®, en el formulario de medicamentos aceptados de la Cleveland Clinic Foundation., La Clínica Cleveland actualmente tiene dos OC en el formulario, Demulen® y Ovral®, por lo tanto, son los únicos OC almacenados en la farmacia del Hospital para pacientes hospitalizados.