Las causas genéticas del síndrome de Beckwith-Wiedemann son complejas. La condición generalmente resulta de la regulación anormal de genes en una región particular del cromosoma 11. Las personas normalmente heredan una copia de este cromosoma de cada padre. Para la mayoría de los genes del cromosoma 11, ambas copias del gen se expresan, o se «activan», en las células. Para algunos genes, sin embargo, solo se expresa la copia heredada del padre de una persona (la copia heredada paternalmente)., Para otros genes, solo se expresa la copia heredada de la madre de una persona (la copia heredada maternalmente). Estas diferencias específicas de los padres en la expresión génica son causadas por un fenómeno llamado impresión genómica. Las anomalías que afectan a los genes del cromosoma 11 que se someten a impresión genómica son responsables de la mayoría de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann.

al menos la mitad de todos los casos son el resultado de cambios en un proceso llamado metilación. La metilación es una reacción química que une pequeñas moléculas llamadas grupos metilo a ciertos segmentos de ADN., En los genes que se someten a la impresión genómica, la metilación es una forma en que el padre de origen de un gen se marca durante la formación de óvulos y espermatozoides. El síndrome de Beckwith-Wiedemann a menudo se asocia con cambios en regiones del ADN en el cromosoma 11 llamadas centros de impresión (ci). Los ci controlan la metilación de varios genes que participan en el crecimiento normal, incluidos los genes CDKN1C, H19, IGF2 y kcnq1ot1. La metilación anormal interrumpe la regulación de estos genes, lo que conduce al crecimiento excesivo y a otros rasgos característicos del síndrome de Beckwith-Wiedemann.,

aproximadamente el veinte por ciento de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann son causados por un cambio genético conocido como disomía Paterna uniparental (UPD). La UPD Paterna hace que las personas tengan dos copias activas de genes heredados paternalmente en lugar de una copia activa del Padre y una copia inactiva de la madre. A las personas con UPD Paterna también les faltan genes que solo están activos en la copia heredada maternalmente del cromosoma. En el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la DUP Paterna generalmente ocurre al principio del desarrollo embrionario y afecta solo a algunas de las células del cuerpo., Este fenómeno se llama mosaicismo. La DUP paterna en mosaico conduce a un desequilibrio en los genes paternos y maternos activos en el cromosoma 11, que subyace a los signos y síntomas del trastorno.

con menos frecuencia, las mutaciones en el gen CDKN1C causan el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Este gen proporciona instrucciones para producir una proteína que ayuda a controlar el crecimiento antes del nacimiento. Las mutaciones en el gen CDKN1C impiden que esta proteína restrinja el crecimiento, lo que conduce a las anomalías características del síndrome de Beckwith-Wiedemann.,

aproximadamente el 1% de todas las personas con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen una anomalía cromosómica como un reordenamiento (translocación), copia anormal (duplicación) o pérdida (deleción) del material genético del cromosoma 11. Al igual que los otros cambios genéticos responsables del síndrome de Beckwith-Wiedemann, estas anomalías interrumpen la regulación normal de ciertos genes en este cromosoma.