Il muscolo cardiaco è notevole. A una frequenza cardiaca media di 70 battiti min-1, il cuore ha bisogno di contrarsi e rilassarsi più di 100 000 volte al giorno senza fermarsi o stancarsi. La velocità e la forza di queste contrazioni devono variare per soddisfare le sfide fisiologiche e patologiche. Questo articolo fornisce una panoramica della fisiologia del muscolo cardiaco., Descriviamo la struttura del miocita cardiaco, la generazione e la diffusione del potenziale d’azione cardiaco, il processo di accoppiamento eccitazione-contrazione e il metabolismo e l’energetica del cuore. Infine, discutiamo la meccanica della contrazione delle fibre muscolari.
Struttura del miocita cardiaco
Ogni miocita cardiaco è circondato da una membrana cellulare chiamata sarcolemma e contiene un nucleo. Le cellule sono imballate con i mitocondri per fornire il rifornimento costante di ATP richiesto per sostenere la contrazione cardiaca., Come nel muscolo scheletrico, i miociti cardiaci contengono le proteine contrattili actina (filamenti sottili) e miosina (filamenti spessi) insieme alle proteine regolatrici troponina e tropomiosina. Il muscolo cardiaco è striato, sebbene il modello non sia ordinato come nel muscolo scheletrico.
Fig. 1 mostra la disposizione dei filamenti spessi e sottili. I miofilamenti all’interno del miocita sono circondati da maniche di reticolo sarcoplasmatico, analogo al reticolo endoplasmatico trovato in altre cellule. Strutture tubolari separate, i tubuli trasversali (tubuli T), attraversano la cellula., Nel miocita cardiaco, il tubulo T attraversa la linea Z, in contrasto con la giunzione A-I nel muscolo scheletrico. Il lume del tubulo T è continuo con il fluido extracellulare che circonda la cellula e, come nel muscolo scheletrico, il potenziale d’azione viene propagato lungo il tubulo T. I miociti cardiaci adiacenti sono uniti end-to-end a strutture note come dischi intercalati. Questi si verificano sempre su una linea Z. In questi punti, le membrane cellulari formano un numero di pieghe parallele e sono strettamente tenute insieme dai desmosomi., Ciò si traduce in una forte coesione da cellula a cellula, consentendo così la contrazione di un miocita da trasmettere assialmente al successivo. Giunzioni Gap esistono tra le cellule del muscolo cardiaco, fornendo percorsi di bassa resistenza per la diffusione di eccitazione da una cellula all’altra.
Rappresentazione schematica di un’unità contrattile nel muscolo cardiaco. I filamenti di actina sono ancorati alla linea Z, i filamenti di miosina sono collegati alla linea M. Un sarcomero si estende da una linea Z all’altra.
Rappresentazione schematica di un’unità contrattile nel muscolo cardiaco. I filamenti di actina sono ancorati alla linea Z, i filamenti di miosina sono collegati alla linea M. Un sarcomero si estende da una linea Z all’altra.
Membrana a riposo e potenziali d’azione
I miociti cardiaci possono essere suddivisi in cellule di lavoro e cellule pacemaker. Le cellule di lavoro hanno un grande potenziale di membrana a riposo stabile e mostrano un potenziale d’azione prolungato con una fase di plateau., Le cellule del pacemaker hanno potenziali di riposo instabili più piccoli e si depolarizzano spontaneamente, generando l’attività elettrica intrinseca del cuore. Le cellule del pacemaker si trovano nei nodi seno-atriale (SA) e atrioventricolare (AV). Le cellule del fascio di His e alcune cellule di Purkinje sono anche in grado di sparare spontaneamente.
Il potenziale d’azione cardiaco
Il potenziale d’azione cardiaco è molto diverso da quello osservato nei nervi. Ha una fase di plateau prolungata che dura circa 300 ms rispetto a 1 ms nei nervi. Il potenziale d’azione cardiaco ha cinque fasi come mostrato in Fig. 2., Durante la fase 0, la permeabilità della membrana al potassio diminuisce e i canali del sodio veloci si aprono, producendo una rapida depolarizzazione da -90 mV a + 10 mV. Durante la fase 1, vi è una ripolarizzazione parziale, a causa di una diminuzione della permeabilità al sodio. La fase 2 è la fase di plateau del potenziale d’azione cardiaco. La permeabilità della membrana al calcio aumenta durante questa fase, mantenendo la depolarizzazione e prolungando il potenziale d’azione. La permeabilità della membrana al calcio diminuisce leggermente verso la fine della fase 2 e il plateau è parzialmente mantenuto da una corrente di sodio verso l’interno., Il sodio scorre nella cellula attraverso lo scambiatore di sodio-calcio. Lo scambiatore trasferisce tre ioni di sodio nella cellula in cambio di uno ion di calcio che scorre fuori, e quindi produce una corrente positiva interna netta. Poiché i canali del calcio si inattivano verso la fine della fase di plateau, una corrente di potassio verso l’interno produce la ripolarizzazione nella fase 3. Il potenziale di membrana a riposo nella fase 4 è di circa -90 mV., Questo è prodotto principalmente dalla permeabilità selettiva della membrana cellulare al potassio e dal gradiente di concentrazione per il potassio che esiste attraverso la membrana cellulare ed è vicino al potenziale di equilibrio di Nernst per il potassio.
Il potenziale d’azione cardiaco. Fase 0-depolarizzazione a causa dell’apertura di canali di sodio veloci. Anche il flusso di potassio diminuisce. Fase 1-ripolarizzazione parziale a causa di una rapida diminuzione del passaggio degli ioni sodio quando i canali del sodio si chiudono rapidamente., Fase 2-fase di plateau in cui il movimento degli ioni di calcio fuori dalla cellula, mantiene la depolarizzazione. Fase 3-ripolarizzazione, sodio e canali del calcio tutti vicini e potenziale di membrana ritorna al basale. Fase 4-potenziale di membrana a riposo (-90 mV), derivante dall’attività della pompa Na+/K+ ATPasi che crea un potenziale intracellulare negativo a causa dello scambio di tre ioni sodio per solo due ioni potassio.
Il potenziale d’azione cardiaco. Fase 0-depolarizzazione a causa dell’apertura di canali di sodio veloci., Anche il flusso di potassio diminuisce. Fase 1-ripolarizzazione parziale a causa di una rapida diminuzione del passaggio degli ioni sodio quando i canali del sodio si chiudono rapidamente. Fase 2-fase di plateau in cui il movimento degli ioni di calcio fuori dalla cellula, mantiene la depolarizzazione. Fase 3-ripolarizzazione, sodio e canali del calcio tutti vicini e potenziale di membrana ritorna al basale. Fase 4-potenziale di membrana a riposo (-90 mV), derivante dall’attività della pompa Na+/K+ ATPasi che crea un potenziale intracellulare negativo a causa dello scambio di tre ioni sodio per solo due ioni potassio.,
Gran parte dell’afflusso di calcio nella fase di plateau avviene attraverso i canali del calcio di tipo L (apertura lunga). Una maggiore attivazione dei canali di tipo L si verifica con l’esposizione alle catecolamine, mentre sono bloccati dagli antagonisti dei canali del calcio come verapamil.
Il potenziale d’azione cardiaco dura circa 300 ms. Per la stragrande maggioranza di questo tempo, la cellula è assolutamente refrattaria a ulteriori stimoli. In altre parole, un ulteriore potenziale d’azione non sarà generato fino a quando la ripolarizzazione non sarà praticamente completa. Ciò impedisce che si verifichi la tetania., Se uno stimolo supramassimale si verifica durante il periodo refrattario relativo, il potenziale d’azione risultante ha un tasso di depolarizzazione più lento ed è di ampiezza inferiore al normale, producendo una contrazione molto più debole del normale.
Il potenziale del pacemaker
Il potenziale del pacemaker è visibile nelle cellule nei nodi SA e AV. Come mostrato in Fig. 3, differisce dal potenziale d’azione dei miociti cardiaci in quanto le fasi 1 e 2 sono assenti. Il cuore mostra autoritmicità: un cuore denervato (come il cuore di un paziente trapiantato di cuore) continua a contrarsi spontaneamente., Le cellule pacemaker non hanno un potenziale d’azione a riposo stabile, ed è la depolarizzazione spontanea del potenziale pacemaker che dà al cuore la sua auto-ritmicità. Il potenziale del pacemaker è prodotto da una diminuzione della permeabilità della membrana al potassio, da una corrente lenta verso l’interno a causa dell’afflusso di calcio attraverso i canali del calcio (transitori) di tipo T e da una maggiore corrente di sodio a causa dello scambio sodio-calcio. Una volta raggiunto il potenziale di soglia, i canali del calcio di tipo L si aprono, gli ioni di calcio entrano nella cellula e si verifica la depolarizzazione., In contrasto con il potenziale d’azione del miocita cardiaco, non vi è alcun movimento verso l’interno di ioni sodio durante la depolarizzazione. La ripolarizzazione (fase 3 del potenziale d’azione) si verifica a causa di un aumento della permeabilità del potassio. Al nodo SA, la permeabilità del potassio può essere ulteriormente migliorata dalla stimolazione vagale. Questo ha l’effetto di iperpolarizzare la cellula e ridurre la velocità di cottura. La stimolazione simpatica ha l’effetto opposto.
Il potenziale del pacemaker. Le fasi 1 e 2 non si verificano. Fase 4-potenziale pacemaker., A causa della lenta corrente interna di sodio e di un aumento voltaggio gated nella conduttanza del calcio (tramite canali T) Fase 0-depolarizzazione. Al contrario del potenziale d’azione del muscolo ventricolare, ciò si verifica a causa dell’apertura dei canali del calcio voltaggio gated. Fase 3-ripolarizzazione. Ciò è dovuto a una diminuzione del potassio.
Il potenziale del pacemaker. Le fasi 1 e 2 non si verificano. Fase 4-potenziale pacemaker. A causa della lenta corrente interna di sodio e di un aumento voltaggio gated nella conduttanza del calcio (tramite canali T) Fase 0-depolarizzazione., Al contrario del potenziale d’azione del muscolo ventricolare, ciò si verifica a causa dell’apertura dei canali del calcio voltaggio gated. Fase 3-ripolarizzazione. Ciò è dovuto a una diminuzione del potassio.
Velocità, conduzione e velocità
Il nodo SA, gli altri centri atriali, il nodo AV e il fascio di His hanno attività di pacemaker intrinseca. Il nodo SA ha il più alto tasso di depolarizzazione spontanea e quindi sopprime gli altri pacemaker. Nel cuore denervato, il nodo SA si scarica ad una velocità di circa 100 volte min-1., Il tono vagale porta ad una frequenza cardiaca più bassa nei soggetti sani a riposo. Dal nodo SA, gli impulsi si diffondono attraverso gli atri al nodo AV ad una velocità di 1 m s-1. Il nodo AV è l’unico mezzo di connessione elettrica tra gli atri e i ventricoli. La conduzione qui è lenta (circa 0,05 m s−1). Ciò significa che il nodo AV trasmetterà solo un massimo di 220 impulsi min-1, proteggendo così i ventricoli da alti tassi di depolarizzazione atriale.
La depolarizzazione si diffonde dal nodo AV al fascio di His nel setto interventricolare., Il fascio si divide in rami di fascio destro e sinistro, fornendo i rispettivi ventricoli. Il fascio sinistro stesso si divide in divisioni anteriore e posteriore. Dai rami del fascio, gli impulsi viaggiano attraverso il muscolo ventricolare attraverso una rete di fibre di Purkinje, ad una velocità di 1-4 m s−1. Il sistema di conduzione è disposto in modo che gli apici dei ventricoli si contraggano prima delle basi, spingendo il sangue fuori dalle camere.
Accoppiamento di contrazione di eccitazione
Questo è il processo che collega l’eccitazione elettrica alla contrazione., Il calcio ha un ruolo essenziale in questo processo; una concentrazione di calcio intracellulare aumentata è l’innesco che attiva la contrazione. Una comprensione della gestione del calcio è essenziale per comprendere la funzione del cuore. La concentrazione intracellulare di ioni calcio nel miocita cardiaco a riposo è di 0,0001 mm litro-1 e quella nel liquido extracellulare è di 1,2 mM litro-1. Durante la fase di plateau del potenziale d’azione, gli ioni calcio scorrono lungo questo gradiente di concentrazione ripido ed entrano nel miocita., La maggior parte di questo calcio entra attraverso i canali di tipo L, situati principalmente alle giunzioni del reticolo sarcolemmale/sarcoplasmatico. L’afflusso di calcio innesca il rilascio di ulteriore calcio dal reticolo sarcoplasmatico attraverso i recettori ryanodine. Questo rilascio di calcio innescato dal calcio è in contrasto con il muscolo scheletrico, dove il potenziale d’azione innesca direttamente il rilascio di calcio.
Il calcio intracellulare libero interagisce con la subunità C della troponina. Ciò porta ad un cambiamento di configurazione nel complesso troponina/tropomiosina, consentendo all’actina di interagire con la miosina., Il ciclismo a ponte incrociato si verifica, portando ad un accorciamento del sarcomero e alla conseguente contrazione muscolare. Quando le concentrazioni intracellulari di calcio diminuiscono durante la ripolarizzazione, il calcio si dissocia dalla troponina quando la concentrazione intracellulare di calcio diminuisce, con conseguente rilassamento. Il rilassamento diastolico è un processo attivo (ATP-dipendente). Il trasporto del calcio fuori dal citosol avviene attraverso un reticolo sarcoplasmatico Ca2 + – ATPasi, attraverso lo scambio sarcolemmale Na+/Ca2+, attraverso una sarcolemmale Ca2 + – ATPasi e infine utilizzando un uniport Ca2+ mitocondriale.,
La forza di una contrazione può essere variata aumentando la quantità di calcio intracellulare libero, alterando la sensibilità dei miofilamenti al calcio, o entrambi. Quest’ultimo si verifica durante lo stiramento dei miofilamenti ed è responsabile del meccanismo di Frank–Starling (discusso più avanti). La sensibilità al calcio del miofilamento è ridotta dall’acidosi. Alte concentrazioni di fosfato e magnesio compromettono anche la funzione cardiaca.,
Le catecolamine attivano i recettori beta-adrenergici nel cuore per produrre un aumento mediato da proteine G nel campo e una maggiore attività di una protein chinasi dipendente dal campo. Ciò porta alla fosforilazione dei canali della membrana del calcio, migliorando l’ingresso del calcio nella cellula. Si verifica anche la fosforilazione della miosina, aumentando il tasso di ciclismo a ponte incrociato. Le catecolamine aumentano anche il tasso di ri-assorbimento del calcio nel reticolo sarcoplasmatico, favorendo così il rilassamento.,
Metabolismo ed energia
Il consumo di ossigeno del cuore pulsante è in media di 9 ml per 100 g min−1 a riposo. Questo aumenta durante l’esercizio. L’estrazione di ossigeno dal sangue nella circolazione coronarica è elevata; pertanto, un aumento della domanda di ossigeno deve essere soddisfatto da un aumento del flusso sanguigno coronarico.
Il cuore è molto versatile nel suo uso di substrati metabolici. L’utilizzo di carboidrati rappresenta il 35-40% del consumo totale di ossigeno. Glucosio e lattato sono usati in proporzioni approssimativamente uguali., Una piccola quantità di energia può essere derivata dai chetoni; tuttavia, il 60% del fabbisogno energetico basale è fornito dal grasso. La proporzione di substrati utilizzati può variare a seconda dello stato nutrizionale della persona. Dopo un pasto abbondante contenente glucosio, vengono utilizzati più piruvato e lattato. Durante i periodi di fame, viene utilizzato più grasso. L’insulina aumenta l’assorbimento del glucosio nei miociti cardiaci e nel diabete non trattato viene utilizzato proporzionalmente più grasso. Normalmente < L ‘ 1% dell’energia utilizzata dal miocardio è prodotto dal metabolismo anaerobico., Questa proporzione aumenta durante i periodi di ipossiemia; tuttavia, l’acidosi lattica compromette la funzione miocardica e può infine portare alla morte delle cellule miocardiche.
Contrazione della striscia muscolare isolata
La meccanica della contrazione del miocita cardiaco può essere studiata in laboratorio esaminando il comportamento di una striscia muscolare isolata (Fig. 4). Il muscolo papillare è conveniente per questo come le sue fibre corrono più o meno nella stessa direzione. Il muscolo è posto sotto una tensione iniziale o precarico., Se la striscia muscolare è ancorata ad entrambe le estremità e stimolata subisce una contrazione isometrica. La tensione generata durante la contrazione isometrica aumenta con l’aumentare della lunghezza iniziale (Fig. 4 bis). L’alterazione della lunghezza iniziale della fibra è analoga al precarico. Aumentando il ritorno venoso al cuore si ottiene un aumento del volume diastolico dell’estremità ventricolare sinistra, aumentando così la lunghezza della fibra. Ciò produce un aumento della forza di contrazione e un aumento del volume della corsa con conseguente curva di Storno familiare., La spiegazione convenzionale per questo è che alla normale lunghezza di riposo, la sovrapposizione di actina e miosina non è ottimale. Aumentare la lunghezza iniziale migliora il grado di sovrapposizione e quindi aumenta la tensione sviluppata. Negli ultimi anni è diventato chiaro che è improbabile che questo meccanismo spieghi la forma della curva dello Storno in condizioni fisiologiche. Diversi altri possibili meccanismi sono stati implicati. L’allungamento del muscolo aumenta la sensibilità della troponina al calcio (sensibilità al calcio dipendente dalla lunghezza) e può anche portare a un aumento del calcio libero intracellulare.,
Proprietà contrattili del muscolo miocardico. A sinistra: Disposizione semplificata per studiare la contrazione del muscolo papillare del gatto isolato. Nelle contrazioni isotoniche il peso marcato “postcarico” viene rilevato non appena inizia l’accorciamento. Il peso marcato precarico imposta la lunghezza di riposo. Se il precarico viene bloccato in posizione, la contrazione diventa isometrica. A destra: Tre relazioni fondamentali: (a) contrazione isometrica a lunghezze crescenti, (b e c) contrazioni isotoniche a partire da due diverse lunghezze di riposo (8 e 10 mm)., La forza contrattile, la velocità e l’accorciamento sono tutti aumentati allungando il muscolo rilassato.3
Proprietà contrattili del muscolo miocardico. A sinistra: Disposizione semplificata per studiare la contrazione del muscolo papillare del gatto isolato. Nelle contrazioni isotoniche il peso marcato “postcarico” viene rilevato non appena inizia l’accorciamento. Il peso marcato precarico imposta la lunghezza di riposo. Se il precarico viene bloccato in posizione, la contrazione diventa isometrica., A destra: Tre relazioni fondamentali: (a) contrazione isometrica a lunghezze crescenti, (b e c) contrazioni isotoniche a partire da due diverse lunghezze di riposo (8 e 10 mm). La forza contrattile, la velocità e l’accorciamento sono tutti aumentati allungando il muscolo rilassato.3
Se il muscolo è in grado di accorciare, ma deve sollevare un peso, questo è noto come contrazione isotonica. Il peso mosso dalla striscia muscolare rappresenta il postcarico. All’aumentare del postcarico, diminuisce sia la quantità che la velocità di accorciamento (Fig. 4 ter e c)., Al contrario, la riduzione del postcarico aumenta l’accorciamento, un fatto di notevole importanza nella gestione del cuore in difficoltà. Se il precarico viene aumentato allungando il muscolo e l’esperimento ripetuto, sia la velocità che l’accorciamento sono migliorati. (Fico. 4 ter e c).
In vivo, la fase iniziale della contrazione cardiaca, dalla chiusura delle valvole mitrale e tricuspide all’apertura delle valvole aortica e polmonare, è isotonica. La tensione è sviluppata, ma il ventricolo non espelle il sangue, poiché non vi è alcun accorciamento della fibra muscolare., Dopo l’apertura delle valvole aortiche e polmonari, la contrazione diventa isotonica, la tensione viene mantenuta, ma il sangue viene espulso e si verifica un accorciamento tonico.
In vitro, la perfusione dei muscoli papillari con noradrenalina aumenta la forza e la rapidità della contrazione isometrica. Questa maggiore contrattilità (cioè una maggiore forza di contrazione per una data lunghezza della fibra) si verifica in vivo dopo stimolazione simpatica e rilascio di catecolamine. Come accennato in precedenza, le catecolamine possono aumentare sia la contrazione che il rilassamento del muscolo cardiaco., Tuttavia, poiché le catecolamine aumentano il carico di calcio intracellulare, è necessaria più energia per alimentare le pompe che sequestrano il calcio nella diastole. In un miocardio che fallisce, la domanda di energia può superare l’offerta (ad esempio a causa di stenosi coronariche fisse) e l’aggiunta di catecolamine può causare un rilassamento diastolico compromesso. Levosimendan è un nuovo farmaco che aumenta la sensibilità della troponina al calcio in modo tale che il cuore si comporti meglio con concentrazioni di calcio intracellulare inferiori. Meno energia è quindi necessaria nella diastole per ridurre le concentrazioni intracellulari di calcio.,
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