la distrofia Miotonica di tipo 1

Prevalenza

le Stime della prevalenza della distrofia miotonica di tipo 1 (DM1) vanno da circa 1:100 000, in alcune zone del Giappone, a circa 1:10 000 in Islanda, con una prevalenza Europea di 3-15 per 100 000.1 Fondatore effetti può avere una maggiore prevalenza nelle regioni specifiche, come il Quebec, dove l’incidenza sale a 1 su 500.,2

Genetica

DM1 è causato da un’espansione di una ripetizione trinucleotidica CTG instabile nella 3′ regione non tradotta (UTR) del gene DMPK (miotonica distrofia protein chinasi) che codifica per una miosina chinasi espressa nel muscolo scheletrico—’miotonina protein chinasi’. Il gene si trova sul cromosoma 19q13.3. 3 4

Gli individui normali hanno tra 5 e 37 ripetizioni CTG (vedere figura 1). Le lunghezze di ripetizione CTG superiori a 37 sono anormali. I pazienti con tra 38 e 49 ripetizioni CTG sono asintomatici ma sono a rischio di avere bambini con ripetizioni più grandi e patologicamente espanse.,5 Questo è chiamato un allele ‘pre-mutazione’. Gli alleli a penetranza completa si verificano con ripetizioni superiori a 50 CTGs e sono quasi sempre associati a malattia sintomatica, anche se ci sono pazienti che hanno fino a 60 ripetizioni che sono asintomatiche in età avanzata e allo stesso modo pazienti con dimensioni di ripetizione fino a 500 che sono asintomatici nella mezza età. Le dimensioni di ripetizione CTG nei pazienti vanno da 50 a 4000. Il test genetico molecolare rileva mutazioni nel 100% degli individui affetti. Le dimensioni degli alleli sono state stabilite dal Secondo Consorzio internazionale per la distrofia miotonica (IDMC) nel 1999.,6 L’analisi PCR viene utilizzata per rilevare lunghezze di ripetizione inferiori a 100 e l’analisi Southern blot per rilevare espansioni più grandi. Possono essere eseguiti anche test predittivi in parenti asintomatici e diagnosi prenatale e preimpianto.7

Anticipazione

Gli alleli DMPK superiori a 37 ripetizioni CTG di lunghezza sono instabili e possono espandersi in lunghezza durante la meiosi e la mitosi. I figli di un genitore con DM1 possono ereditare lunghezze di ripetizione considerevolmente più lunghe di quelle presenti nel genitore trasmittente. Questo fenomeno provoca ‘anticipazione’, che è il verificarsi di aumentare la gravità della malattia e diminuire l’età di insorgenza nelle generazioni successive. La presenza di una ripetizione maggiore porta all’insorgenza precoce e alla malattia più grave e causa il fenotipo più grave di DM1 “congenito” (figura 2).,8 9 Un bambino con DM 1 congenito eredita quasi sempre l’allele DMPK mutante espanso dalla madre (figure 3-5), in contrasto con altri disturbi da ripetizione di triplette in cui l’anticipazione tende a verificarsi attraverso il lignaggio paterno, ad esempio la malattia di Huntington. L’eredità paterna di DM1 congenito è stata descritta ma è molto rara.10 Grandi espansioni CTG sono probabilmente tossiche o negativamente selezionate contro lo sperma rispetto agli ovociti con espansioni più grandi., Per confondere ulteriormente il problema, l’anticipazione può essere vista nei pazienti con DM1 che ereditano una ripetizione CTG espansa più piccola dal padre e le espansioni in questi individui tendono ad essere maggiori rispetto alle madri con una dimensione di ripetizione simile.11 12 La gravità dell’anticipazione dipende quindi dalla dimensione della ripetizione e dal sesso del genitore da cui viene ereditata la ripetizione espansa.13

Correlazioni genotipo–fenotipo

In generale, le espansioni ripetute CTG più lunghe sono correlate con un’età precoce di insorgenza e una malattia più grave (tabella 1). La dimensione della ripetizione CTG è correlata in modo più significativo con l’età di insorgenza e la gravità della malattia al di sotto di 400 ripetizioni CTG.14 15 Una spiegazione per la scarsa correlazione del fenotipo con dimensioni di ripetizione superiori a 400 ripetizioni è che la lunghezza di ripetizione del trinucleotide DMPK CTG è mitoticamente instabile negli individui con DM1. Questa instabilità porta al mosaicismo somatico per le dimensioni dell’espansione CTG.,16 La correlazione tra CTG ripetere dimensioni osservate in un tessuto (ad esempio, sangue) spesso non corrisponde alla gravità della malattia e la CTG ripetere dimensioni in altri organi (ad esempio, muscolo). La dimensione di ripetizione è spesso stabile in alcuni tessuti postnatali (per esempio, sangue) ma non in altri (per esempio, muscolo scheletrico e cardiaco). L’instabilità somatica si verifica nei tessuti mitotici e post-mitotici, suggerendo che è causata da cambiamenti nei meccanismi di riparazione del DNA. Non esiste alcuna correlazione tra la dimensione delle ripetizioni CTG nel muscolo e il grado di debolezza., Nella pratica clinica, l’espansione del CTG viene misurata nel sangue e non vi è alcun vantaggio clinico aggiuntivo di misurare la dimensione della ripetizione nel muscolo.

Non-test genetici

La diagnosi di DM1 è costituito dal test del DNA, in un individuo che è clinicamente sospetta DM1., Il test non molecolare è stato utilizzato in passato per stabilire la diagnosi di DM1, ma ora non ha alcun ruolo nel fare la diagnosi nella pratica attuale. I pazienti possono aver avuto un EMG e occasionalmente una biopsia muscolare e altri test prima che la diagnosi fosse sospettata clinicamente. È quindi utile essere consapevoli delle caratteristiche di queste indagini nei pazienti con DM1. Va sottolineato che non esiste alcuna indicazione clinica per eseguire una biopsia muscolare per effettuare la diagnosi di DM1., Se le caratteristiche cliniche suggeriscono DM1, ma il test genetico DM1 è negativo, è necessario eseguire il test DM2.

• L’elettromiografia era lo studio di laboratorio più utile prima che la genetica fosse disponibile. La combinazione di scariche miotoniche e unità motorie apparenti miopatiche, prevalentemente nei muscoli distali e nel viso, è altamente sospetta di DM1. Le caratteristiche scariche miotoniche si verificano come raffiche di potenziali ripetitivi all’inserimento dell’ago., I potenziali variano sia in ampiezza che in frequenza, e quando riprodotti su un altoparlante assomigliano al suono di un aeroplano a elica da immersione e sono chiamati potenziali “bombardieri subacquei” o “motociclisti”. Scariche miotoniche elettriche non sono di solito visto durante l ” infanzia, ma corse veloci di scariche singola fibra che si avvicinano il modello di scariche miotoniche sono suggestivi di DM1.

• La concentrazione sierica di creatin chinasi può essere lievemente elevata nei pazienti con DM1, ma è spesso normale nei soggetti asintomatici.,

• La biopsia muscolare è istologicamente grossolanamente anormale nei pazienti clinicamente colpiti. Le caratteristiche includono variabilità delle dimensioni delle fibre, fibrosi, file di nuclei interni, fibre anulari (orientamento delle miofibrille a 90° rispetto alla fibra), masse sarcoplasmatiche, atrofia precoce delle fibre di tipo I e aumento del numero di fibre muscolari intrafusali.

• Alcuni pazienti dimostrano bassi livelli di immunoglobulina G.,

• I test di funzionalità epatica sono elevati fino al 50% dei pazienti di eziologia sconosciuta

• La risonanza magnetica cerebrale mostra spesso atrofia cerebrale, aumento dei segnali di sostanza bianca su immagini ponderate T2 e ispessimento della volta cranica.17

Caratteristiche cliniche

I pazienti con DM1 possono essere suddivisi in quattro sottotipi principali in base alla loro presentazione clinica. La tabella 1 riassume questi sottotipi.

DM1 congenito

Il DM1 congenito non è una forma precoce grave di DM1 “classico”, ma un fenotipo clinico distinto con caratteristiche cliniche distinte (figura 2)., DM1 congenito si presenta spesso prima della nascita come polidramnios e movimenti fetali ridotti. Dopo il parto, le caratteristiche principali sono grave debolezza generalizzata, ipotonia e compromissione respiratoria. I neonati affetti hanno un labbro superiore a forma di V rovesciata (chiamato anche “tendato” o “a forma di pesce”), che è caratteristico della grave debolezza facciale e rende difficile l’allattamento. La mortalità per insufficienza respiratoria è alta. La mancata crescita, i piedi del bastone e le difficoltà di alimentazione sono problemi comuni, ma i bambini sopravvissuti sperimentano un graduale miglioramento della funzione motoria, possono deglutire e ventilare in modo indipendente., Le pietre miliari cognitive e motorie sono tuttavia ritardate e tutti i pazienti con DM1 congenito sviluppano difficoltà di apprendimento e richiedono un’istruzione con bisogni speciali. L’atrofia cerebrale e l’allargamento ventricolare sono spesso presenti alla nascita.18 19 Bambini con DM1 congenito sono in grado di camminare. Lo sporco fecale può essere problematico. Una miopatia progressiva e le altre caratteristiche osservate nella forma classica di DM1 possono svilupparsi anche se questo non inizia fino alla prima età adulta e di solito progredisce lentamente.,20 Pazienti spesso sviluppano gravi problemi da complicanze cardiorespiratorie nella loro terza e quarta decade.

Esordio infantile DM1

La diagnosi di DM1 infantile è spesso mancata negli adolescenti o nei bambini affetti a causa della mancanza di problemi neurologici e della storia familiare apparentemente negativa.21 In contrasto con i pazienti DM1 congeniti, il sesso del genitore non influenza lo sviluppo dell’esordio infantile DM1. La debolezza facciale è comune ma senza il caratteristico aspetto del labbro superiore “tendato” della forma congenita., La disartria e la miotonia muscolare della mano possono essere caratteristiche importanti con lo sviluppo motorio ritardato. La scarsa intelligenza e altri problemi psicosociali sono spesso il principale problema di gestione.22 Vi è una crescente evidenza di anomalie della conduzione precoce e dall’età di 10 elettrocardiogrammi annuali e la considerazione degli studi elettrofisiologici dovrebbe essere una parte della gestione di routine.,

Esordio adulto‘classico’ DM1

Distrofia muscolare

Il sintomo predominante nel DM 1 classico è la debolezza muscolare distale, che porta a difficoltà nell’esecuzione di compiti che richiedono una destrezza fine delle mani e una caduta del piede, in particolare nei dorsiflessori della caviglia. La facies caratteristica è causata da debolezza e deperimento dei muscoli facciali, palpebrali levatori e masticatori che danno origine alla ptosi e al tipico aspetto miopatico o ‘ ascia ‘(figure 3-5). Anche i flessori del collo e i flessori del dito/polso sono comunemente coinvolti. L’oftalmoplegia è descritta ma è rara., La debolezza muscolare progredisce lentamente. Una neuropatia periferica assonale può aumentare la debolezza.23

Miotonia

La miotonia può interferire con le attività quotidiane come l’uso di strumenti, attrezzature domestiche o maniglie delle porte. Impugnatura miotonia e la forza può migliorare con contrazioni ripetute – ‘warm up fenomeno’.28 Il fenomeno di riscaldamento può anche migliorare la produzione vocale.29 La miotonia può essere tipicamente suscitata dalla percussione dell’eminenza del thenar con un martello tendineo – ‘percussione miotonia’., La contrazione mantenuta degli occhi o delle mani – ’ chiusura degli occhi ‘e’ impugnatura ‘ miotonia – sono meno comunemente suscitati di miotonia percusionale.

Oculare

La cataratta subcapsulare posteriore si sviluppa nella maggior parte dei pazienti in un certo momento della loro malattia.30 Alcuni pazienti avranno una storia di cataratta in tenera età senza altri sintomi e quindi possono sviluppare sintomi muscolari più tardi nella loro malattia.

Cardiaco

Disturbi della conduzione e tachiaritmie sono comuni in DM1 e contribuiscono in modo significativo alla morbilità e alla mortalità della malattia.,31-34 L’istopatologia cardiaca dimostra fibrosi, in particolare del sistema di conduzione e del nodo seno-atriale, ipertrofia dei miociti e infiltrazione grassa.35 EM dimostra prominenti bande I e degenerazione miofibrillare.

In uno studio di follow-up di 10 anni di Mathieu et al26 c’era una mortalità 7,3 volte maggiore nella DM1 rispetto alla popolazione generale. L’età media della morte era di 53 anni. C’era una correlazione positiva tra l’età di insorgenza e l’età alla morte. Il trenta per cento dei decessi era dovuto a complicazioni cardiache e il 40% a complicazioni respiratorie., Le anomalie cardiache includevano morte improvvisa e inaspettata, presumibilmente dovuta ad aritmia maligna, disfunzione ventricolare sinistra progressiva e cardiopatia ischemica, sebbene non vi sia evidenza conclusiva di aterosclerosi precoce nella DM1. Tachiaritmie, bradiaritmie e anomalie di conduzione erano comuni, tra cui un intervallo PR prolungato (40%), un ampio QRS (25%), fibrillazione atriale sostenuta e parossistica (25%), nonché tachicardia ventricolare monomorfa e polimorfica e fibrillazione ventricolare.,

Groh et al36 hanno studiato la morte improvvisa in pazienti con DM1 e hanno scoperto che un’anomalia grave sull’ECG (definita come PR e/o QRS prolungati, blocco cardiaco di secondo/terzo grado o ritmo non sinusale) e una diagnosi di tachiaritmia atriale predicevano la morte improvvisa. Circa il 50% dei pazienti con morte improvvisa in cui poteva essere effettuata un’elettrodiagnosi aveva una tachiaritmia ventricolare. Nel corso di un follow-up di 5,7 anni, il 7% dei pazienti è morto per morte improvvisa e l ‘ 8% per insufficienza respiratoria.,

I difetti di conduzione e le aritmie possono verificarsi in età precoce quando la miopatia è relativamente lieve e si correla male con la dimensione di espansione ripetuta CTG.31 Potrebbe quindi esserci un ruolo per lo screening genetico dei bambini asintomatici dei pazienti affetti. L’attività fisica precipita l’aritmia e quindi il test di esercizio con ECG è talvolta raccomandato nei pazienti giovani con DM1 prima di intraprendere sport intensivi.

Contrariamente alle aritmie cardiache, la cardiomiopatia è non comunemente una preoccupazione clinica importante per i pazienti.,38

Sistema nervoso centrale

Deficit intellettuali minori sono presenti in molti pazienti, in contrasto con l’esordio congenito e infantile DM1 in cui le pietre miliari cognitive sono ritardate e le questioni psicosociali sono un problema clinico maggiore. L’intelligenza dei pazienti con DM1 classico può essere erroneamente considerata ridotta a causa dell’espressione facciale, dei disturbi del linguaggio e dell’apatia. In alcuni adulti è stato riportato un declino cognitivo correlato all’età.39 40 Sono state riportate anche caratteristiche di personalità evitanti, ossessivo–compulsive e passivo–aggressive.,41 42 Gli episodi apnoici notturni sono una manifestazione comune e sono dovuti all’apnea ostruttiva e all’apnea centrale primaria. La sonnolenza diurna è estremamente comune e può essere correlata alla perdita di neuroni serotoninergici nel rafe dorsale e nel nucleo centrale superiore del tronco cerebrale.43-45 Pazienti hanno una risposta ventilatoria centrale anormale senza la solita iperpnea prodotta da una crescente concentrazione di anidride carbonica., Ciò è associato ad una sensibilità anormale ai barbiturici, alla morfina e ad altri farmaci che deprimono l’unità ventilatoria che contribuisce alle complicanze respiratorie postoperatorie.

Tratto gastrointestinale

Colecistite e sintomi riferibili alla funzione della cistifellea sono frequenti. I calcoli biliari si verificano a causa di un aumento del tono dello sfintere della cistifellea e la colecistectomia ha un’alta morbilità a causa di complicanze respiratorie postoperatorie. I test di funzionalità epatica sono spesso elevati per ragioni sconosciute.,

La diminuzione della peristalsi nell’ipofaringe e nell’esofago prossimale che porta a sintomi disfagici è comune, ma non comunemente porta all’alimentazione parenterale. La polmonite da aspirazione è molto comune e il contributo della disfagia, nel contesto dell’insufficienza respiratoria neuromuscolare, provoca alti livelli di morbilità e mortalità da polmonite. I pazienti spesso si lamentano di stitichezza e possono sviluppare pseudo-ostruzione e megacolon che possono essere dovuti a miotonia o perdita di muscoli lisci nell’intestino., Nei pazienti si verificano lento svuotamento gastrico (28%), diarrea (50%) ed incontinenza fecale occasionale (30%). Il più comune complesso di sintomi gastrointestinali è simile alla sindrome dell’intestino irritabile. Nel 28% dei pazienti, i problemi gastrointestinali si sono verificati prima della diagnosi di DM1 e il 25% dei pazienti ha riscontrato che i sintomi peggiori sono correlati al tratto gastrointestinale. Il carico per i pazienti di sintomi correlati al tratto gastrointestinale è stato generalmente sottovalutato.47 48

Endocrinopatia

Le anomalie endocrine comprendono disturbi della tiroide, del pancreas, dell’ipotalamo e delle gonadi., L’atrofia testicolare, con la scomparsa dei tubuli seminiferi, porta alla sterilità negli uomini. L’infertilità può verificarsi in pazienti altrimenti asintomatici.49 Nelle donne, l’aborto abituale e le irregolarità mestruali sono comuni. Sebbene il diabete mellito non sia più comune in DM1 rispetto alla popolazione generale, un test di tolleranza al glucosio è spesso associato a livelli di glucosio anormalmente elevati, in particolare a 3 h nel test, suggerendo insensibilità all’insulina., Una sovrapproduzione associata di insulina è dovuta alla resistenza all’insulina secondaria a splicing anormale del recettore dell’insulina mRNA a un’isoforma insensibile all’insulina.50-52

Pelle

I pazienti, più spesso maschi che femmine, sviluppano comunemente una calvizie frontale precoce. Possono verificarsi pilomatrixomati ed epiteliomi, specialmente sul cuoio capelluto, e possono essere confusi con le cisti sebacee.,53 54

Respiratorio

La debolezza e / o la miotonia del diaframma e una suscettibilità all’aspirazione da problemi di deglutizione aumentano il rischio di compromissione respiratoria e polmonite da aspirazione, di solito in individui con malattia avanzata e difficoltà di deglutizione.55

Psichiatria

L’ansia e la depressione sono comuni e la qualità della vita può essere seriamente compromessa.56 Pazienti hanno spesso apatia che può essere confusa con depressione significativa.,44 57

Gravidanza

Le donne con DM1 sono a rischio di complicanze durante la gravidanza, tra cui aumento del tasso di aborti spontanei, travaglio prolungato, placenta trattenuta ed emorragia postpartum.58 59

Anestesia generale

L’anestesia generale è associata a complicazioni significative nella DM1. Questi sono solitamente respiratori. Mathieu et al60 hanno riscontrato un rischio del 10% di complicanze postoperatorie dovute all’anestesia generale, compresa la depressione respiratoria prolungata da agenti anestetici e la polmonite postoperatoria, in particolare dopo colecistectomia.,61

Prognosi del DM1 classico

Diversi studi hanno valutato la durata della vita e la mortalità nel DM1 (tabella 1).25 26 Le cause più comuni di morte sono state polmonite / insufficienza respiratoria, malattie cardiovascolari, morte improvvisa/aritmia e neoplasie. Die-Smulders et al25 hanno scoperto che il 50% dei pazienti con DM1 ad esordio adulto era parzialmente o totalmente legato alla sedia a rotelle poco prima della morte.,

DM1 asintomatico/tardivo

Arsenault et al62 hanno studiato 102 pazienti con DM1 con ripetizioni CTG comprese tra 50 e 200 e hanno scoperto che la maggior parte dei pazienti con 50 e 99 erano asintomatici a parte il 38% che aveva cataratta. Miotonia, debolezza ed eccessiva sonnolenza diurna sono stati molto più comuni nei pazienti con ripetizioni CTG comprese tra 100 e 200. Alcuni pazienti con tra 50 e 100 ripetizioni CTG possono tuttavia sviluppare DM1 grave e alcuni pazienti con tra 300 e 500 ripetizioni CTG possono essere asintomatici., La ragione più utile per rilevare la mutazione DM1 in questo gruppo di pazienti è spesso quella di identificare altri membri della famiglia affetti e di consentire la consulenza genetica.

Neuropatologia

I neuroni nel sistema limbico e / o nel tronco cerebrale contengono grovigli neurofibrillari associati a tau in DM1 e DM2, suggerendo un processo neuropatologico comune e un possibile legame con le caratteristiche del SNC di DM1, tra cui apatia e sonnolenza.63 64

Distrofia miotonica di tipo 2

DM2 è stata precedentemente definita miopatia miotonica prossimale e condivide molte delle caratteristiche di DM1.,65-68

DM2 è è una malattia autosomica dominante causata da una mutazione nel gene ZNF9 sul cromosoma 3q21. ZNF9, il gene che codifica la proteina 9 del dito dello zinco, è l’unico gene conosciuto per essere associato con DM2. Il primo introne in ZNF9 contiene un motivo di ripetizione complesso(TG)n(TCTG)n (CCTG)n. L’espansione della ripetizione CCTG causa DM2.69 70l’espansione di ripetizione per DM2 è molto più grande di DM1, che va da 75 a oltre 11000 ripetizioni. A differenza di DM1, la dimensione dell’espansione ripetuta del DNA non è correlata con l’età di insorgenza o la gravità della malattia in DM2. L’anticipazione è meno evidente clinicamente in DM2., Non è stata riportata una forma congenita di DM2.

Caratteristiche cliniche di DM2

DM2 è un disturbo multisistemico caratterizzato da miotonia (90%) e debolezza muscolare (82%). L’inizio di DM2 è tipicamente nella terza decade, con il sintomo presentante più comune che è debolezza di muscolo sebbene la miotonia durante la prima decade sia stata riferita.65 66 Pazienti con DM2 presentano comunemente dolore muscolare, rigidità e affaticamento prominenti rispetto a DM1 (tabella 2), sebbene il dolore muscolare possa essere sottovalutato in DM1., La debolezza colpisce tipicamente i muscoli prossimali, tra cui il collo, l’estensione del gomito e flessori dell’anca in confronto con DM1 precoce che inizialmente tende a influenzare i muscoli distali degli arti superiori.,65

Altre caratteristiche cliniche comprendono difetti di conduzione cardiaca (19%), la cataratta subcapsulare posteriore (36-78%, che aumenta con l’età) e del sistema endocrino modifiche, tra cui l’insulina insensibilità (25-75%, che aumenta con l’età) e insufficienza testicolare (29-65%)., Il diabete mellito di tipo 2 può essere più comune in DM2 che in DM1. Le manifestazioni cognitive in DM2 includono problemi di organizzazione, concentrazione e ricerca di parole e eccessiva sonnolenza diurna. Le anomalie di conduzione sono più comuni in DM1 che DM2 ma lo screening cardiaco è ancora necessario in quanto il rischio cardiaco assoluto in DM2 non è completamente compreso. La tabella 2 mette a confronto le caratteristiche principali di DM1 e DM2.

Prognosi di DM2

DM2 è una malattia clinicamente più lieve di DM1., I pazienti con DM2 richiedono meno comunemente dispositivi di assistenza (canne, camminatori, sedie a rotelle, scooter) rispetto a quelli con DM1, sebbene incontrino crescenti difficoltà a salire le scale man mano che la malattia progredisce.