Neuropatie specifiche che influenzano la termoregolazione (Tabella 48.,1)
insensibilità Congenita al dolore anhidrosis (ereditaria sensoriale e neuropatia autonomica di tipo IV, noto anche come insensibilità congenita al dolore anhidrosis) è una rara malattia autosomica recessiva caratterizzata da insensibilità agli stimoli nocivi, anhidrosis, e la variabile di disabilità dovuta a mutazioni nel NTRK1 gene che codifica per il fattore di crescita nervosa recettore TrkA (Indo, 1993; Indo et al., 1997; Barone et al., 2005; Kayani et al., 2016). La termoregolazione in questi pazienti è compromessa e possono verificarsi sia ipertermia che ipotermia (Ghosh et al.,, 2012; Tanaka et al., 2012; Kosmidis et al., 2013; Zlotnik et al., 2015; Franco et al., 2016).
Tabella 48.1. Neuropatie associate con termoregolazione impairment
| Neuropatia (eziologia) | Meccanismo di termoregolazione impairment | |
|---|---|---|
| Diabetico, sensoriali, autonomici, e gravi motore neuropatie | neuropatia Assonale con problemi di sensazione termica, grave immobilità e diffusa anhidrosis ha causato l’ipertermia., L’ipotermia è stata riportata durante l’anestesia chirurgica, l’ipoglicemia e la chetoacidosi. L’insufficienza vasomotoria e sudomotoria localizzata nelle estremità distali è l’evento più comune (Bruna e Navarro, 2005; Sun et al., 2012) | Vasocostrizione alterata con ridotta conservazione del calore è stata riportata durante studi che coinvolgono l’anestesia (Kitamura et al., 2000). La sudorazione alterata causa intolleranza al calore e aumento elevato della temperatura interna con esposizione al calore (indicato nel test del sudore termoregolatore) (Fealey et al.,, 1989) |
| Immune-mediated and paraneoplastic autonomic neuropathy | Antibodies to ganglionic acetylcholine receptor occur in 18%, causing cholinergic autonomic failure with sicca complex,a neurogenic bladder, widespread anhidrosis, pupillary abnormality, and gastrointestinal motility disorders | Antibodies most commonly associated with autonomic neuropathy are paraneoplastic antibodies (anti-Hu and CRMP-5) and ganglionic acetylcholine receptor antibodies (Vernino, 2009)., L’immunoterapia può invertire parzialmente autonomo disavanzo |
| la sindrome di Sjögren (SS) | diffusa di piccole fibre sensoriali-autonomo ganglionopathy può verificarsi in SS causando sicca complesso, intolleranza al caldo, e diffusa anhidrosis e del viso, troncale, e prossimale piccolo in fibra di dolore e di perdita sensoriale | Una diversità di complicanze neurologiche si verifica in SS. Ci sono prove che l’immunoterapia può invertire il deficit autonomo in alcuni pazienti (Kondo et al.,, 2009) |
| la malattia di Fabry | X-linked malattia da accumulo lisosomiale causato da deficit di funzionamento dell’alfa-galattosidasi, Un enzima con accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) in molti tessuti, tra cui gangli autonomici, vascolari endoteliali e cellule muscolari lisce, perineurale, eccrine e le cellule di fibroblasti (Olandese e Hilz, 2010) | Anormale glicolipide deposizione di cellule secretorie delle ghiandole sudoripare e che innervano le fibre nervose della pelle può provocare anhidrosis e dolorosa acroparesthesia., Diversi gruppi hanno documentato il miglioramento dei test sensoriali e autonomici con la terapia enzimatica sostitutiva (Schiffmann et al., 2003; Hilz et al. 2004a) |
| HSAN di tipo IV (conosciuto anche come insensibilità congenita al dolore anhidrosis o CIPA) | Mutazioni in tirosina chinasi A (TrkA) gene che codifica per il recettore ad alta affinità del fattore di crescita dei nervi, è associato con questo estremamente rara malattia autosomica recessiva | Ipotermia è stato osservato nel 40% dei pazienti e febbre inspiegabile è stata osservata nel 56% in uno studio (Loewenthal et al., 2005)., Il trattamento preventivo aumenta la sopravvivenza e nuovi trattamenti curativi sono attesi nel prossimo decennio |
| Neuropatia generalizzata a piccole fibre (SFN) | L’eziologia è ancora “idiopatica” nella maggior parte dei casi. Recenti scoperte hanno implicato mutazioni nei geni SCN9A e SCN10A (che codificano rispettivamente i canali del sodio voltaggio-gated Na(V) 1.7 e 1.8) producendo cambiamenti di guadagno di funzione e SFN doloroso., SFN indotta dal trattamento nel diabete mellito associato a una rapida correzione della glicemia e dell’eritromelalgia è stata recentemente sottolineata come associata a SFN (Gibbons, 2014; Chan e Wilder-Smith, 2016) | Le valutazioni focalizzate possono scoprire una causa specifica di SFN “idiopatico” nel 25-30% dei casi (Gibbons, 2014). Comunemente si riscontrano anomalie della densità intraepidermica delle fibre nervose e test sensoriali quantitativi delle soglie di dolore e temperatura., Test della funzione sudomotoria tramite test del sudore termoregolatorio e test del sudore riflesso assonico rivelano anomalie fino al 93% dei pazienti (Low et al., 2006). Deficit di sudorazione di solito sono peggio estremità distali ma prossimale coinvolgimento si verifica nei casi più gravi |
| Anhidrosis associati con la CIA, AIGA, Ross, e IPSF | Gangliari, postgangliari assonale, colinergico synaptic, e la ghiandola sudoripara infiltrazione linfocitaria, degenerazione, o disfunzione (a volte reversibile) è stato documentato (Basso et al., 1985; Nakazato et al.,, 2004) | L’anidrosi diffusa causa intolleranza al calore e ipertermia. IPSF, AIGA e CIA possono migliorare spontaneamente; Ross può essere associato a un SFN sensoriale (Nolano et al., 2006). Il fallimento autonomo è per lo più limitato alla sudorazione |
AIGA, anidrosi generalizzata idiopatica acquisita; CIA, anidrosi idiopatica cronica; HSAN, neuropatia sensoriale e autonomica ereditaria; IPSF, insufficienza sudomotoria pura idiopatica.A causa della ridotta secrezione delle ghiandole esocrine.,
L’anidrosi distale, segmentale o generalizzata con intolleranza al calore può accompagnare secchezza degli occhi e secchezza delle fauci come parte di una neuropatia autonomica nella sindrome di Sjögren (Kumazawa et al., 1993b; Mori et al., 2005; Chai e Logigian, 2010; Teixeira et al., 2013; Yamashita et al., 2013). Aree di test di anidrosi segmentale sul tronco posteriore con agenti colinergici intradermici (nicotina e pilocarpina) in due casi non hanno mostrato alcuna risposta al sudore, suggerendo che l’anidrosi era probabilmente dovuta a una lesione gangliare simpatica (Kumazawa et al., 1993a)., Un recente articolo suggerisce che vi è un aumento dell’incidenza di autoanticorpi gangliari del recettore dell’acetilcolina (alfa-3 e beta-4) (Mukaino et al., 2016). Non comunemente, casi con complesso sicca (secchezza degli occhi, della bocca e di altri tessuti a causa di disfunzione della ghiandola esocrina) ma che non soddisfano i criteri per la sindrome di Sjögren possono sviluppare anidrosi come parte di una neuropatia autonomica colinergica (Wright et al., 1999).,
L’eritromelalgia è una sindrome neurovascolare intermittente non comune caratterizzata dalla combinazione di dolore bruciante ricorrente, calore e arrossamento delle estremità distali, spesso innescato dall’esposizione al calore e dall’esercizio fisico. La sua rara forma genetica primaria è una neuropatia autosomica dominante correlata alle mutazioni di SCN9A, il gene codificante di un sottotipo di canale del sodio voltaggio-dipendente Nav1 .7 (Sandroni et al., 1999; Davis et al., 2003; Miranda et al., 2017). Le forme sporadiche e primarie sono più comuni e sono associate a prove di neuropatia idiopatica a fibre piccole., La neuropatia a piccole fibre è meglio dimostrata dalla compromissione funzionale dei test di sudorazione piuttosto che dalle anomalie negli studi strutturali (Davis et al., 2003; Mantyh et al., 2017). La compromissione della sudorazione è più spesso distale e concordante con segni e sintomi; tuttavia, l’anidrosi può essere regionale o addirittura globale (quest’ultima nel 25%)., L’anidrosi diffusa suggerisce una neuropatia diffusa a piccole fibre o un’anidrosi idiopatica cronica che può precedere i cambiamenti cutanei, producendo alterazioni esagerate nel flusso sanguigno cutaneo in risposta al calore e all’esercizio fisico, possibilmente promuovendo lo sviluppo di eritromelalgia (Davis et al., 2006).
L’eritromelalgia secondaria è associata a disturbi mieloproliferativi, alcuni farmaci (bromocriptina, bloccanti dei canali del calcio) o condizioni cliniche come malattie reumatiche o infezioni virali (Miranda et al., 2017).
Studi (Klein et al.,, 2013) hanno suggerito che l’eritromelalgia primaria dovrebbe essere definita geneticamente eterogenea, e alcune varianti SCN9A precedentemente considerate causali possono essere solo fattori modificanti.
L’anidrosi diffusa con intolleranza al calore può essere dovuta a una neuropatia autonomica colinergica, spesso accompagnata da altri segni o sintomi di insufficienza colinergica, tra cui secchezza della bocca e degli occhi, ipotensione ortostatica, risposte anormali alla luce pupillare, vescica neurogena o pseudo-ostruzione intestinale (Vernino et al., 2000; Klein et al., 2003)., Quando l’insorgenza è acuta o subacuta, viene considerata un’eziologia autoimmune. Gli autoanticorpi del recettore dell’acetilcolina gangliare nicotinico (alpha3-AChR) si trovano nei sieri di alcuni pazienti e la sindrome clinica è nota come ganglionopatia autonomica autoimmune (Vernino et al., 2000; Klein et al., 2003; McKeon et al., 2009; Vernino, 2009).,
Altre sindromi con anidrosi diffusa più isolata includono anidrosi generalizzata idiopatica acquisita, che può essere acuta o subacuta in esordio e associata a orticaria, livelli elevati di immunoglobulina E, atrofia e degenerazione delle ghiandole sudoripare, biopsie di cui mostrano infiltrazione da parte di linfociti e mastociti (Murakami et al., 1988). Un sottoinsieme di anidrosi generalizzata idiopatica acquisita (Nakazato et al.,, 2004) ha mostrato anomalie mirconeurografiche in alcuni pazienti e un drammatico miglioramento con corticosteroidi, suggerendo un processo immuno-mediato che colpisce l’innervazione colinergica delle ghiandole sudoripare. Questa condizione è nota come insufficienza sudomotoria pura idiopatica.
C’è una certa sovrapposizione di queste sindromi con anidrosi idiopatica cronica, che è caratterizzata da intolleranza al calore e anidrosi diffusa da subacuta a insorgenza cronica. Questi pazienti sono caldi, arrossati, dispneici e deboli in risposta all’esercizio fisico e allo stress da calore ambientale, ma non sudano., Alcuni pazienti avranno infiltrati linfocitari della ghiandola sudoripare perieccrina su biopsie cutanee di pelle anidrotica. TST mostrerà anidrosi diffusa, tasso di sudore marcatamente ridotto e un rapido aumento della temperatura interna in risposta allo stimolo termico del test (Low et al., 1985; Fealey, 2008). L’anidrosi idiopatica cronica è tipicamente un disturbo autonomo postganglionico che migliora gradualmente e spontaneamente. La maggior parte dei pazienti non continua a sviluppare insufficienza autonomica. Raramente, i casi di anidrosi idiopatica cronica possono iniziare con insufficienza sudomotoria asimmetrica, preganglionica, segmentale (Faden et al.,, 1982; Fealey, 2008). Questi casi spesso progrediscono verso un diffuso fallimento autonomo postganglionico.
L’anidrosi segmentale progressiva (su base postgangliare), le pupille toniche di Adie e l’areflessia degli arti inferiori si verificano nella sindrome di Ross (Ross, 1958; Nolano et al., 2006; Yasar et al., 2010). La condizione è ora riconosciuta più frequentemente. Nolano et al. (2006) ha valutato il coinvolgimento dell’innervazione cutanea in 12 soggetti con sindrome di Ross utilizzando test sensoriali quantitativi, valutazione della sudorazione e studio immunoistochimico della pelle anidrotica e iperidrotica., Questa valutazione è stata ripetuta nel tempo in 4 soggetti su 12. Sorprendentemente, la loro valutazione completa ha mostrato un coinvolgimento progressivo dell’innervazione sensoriale e autonomica cutanea alla base della termoregolazione compromessa del paziente con perdita di sudorazione e regolazione del flusso sanguigno cutaneo. Uno studio di microneurografia (Donadio et al., 2012) ha mostrato il coinvolgimento selettivo dell’attività simpatica cutanea con attività simpatica muscolare risparmiata.
Altre neuropatie autonomiche possono essere associate a insufficienza termoregolatoria sintomatica., Gravi neuropatie autonomiche diabetiche e amiloidi possono essere associate a un coinvolgimento diffuso delle fibre sudomotorie che causano intolleranza al calore oltre all’ipotensione ortostatica, alla vescica neurogena e ai problemi di motilità gastrointestinale (Fealey et al., 1989, Wang et al., 2008).,
L’ipoidrosi generalizzata con intolleranza al calore frequentemente (53% dei maschi, 28% delle femmine) si verifica nella malattia di Fabry, che è un disturbo legato all’X del metabolismo lipidico in cui la carenza di α-galattosidasi-A provoca l’accumulo di globotriaosilceramide nei lisosomi di diversi tessuti, compresi i gangli autonomici, le cellule endoteliali e muscolari lisce vascolari, le cellule perineurali, eccrine e fibroblasti. Acroparestesia dolorosa nelle estremità distali si verifica spesso durante l’infanzia (Mehta e Orteu, 2012)., Con il tempo le fibre nervose periferiche subiscono danni e i test sensoriali quantitativi negli adulti (età media 28 anni) mostrano soglie anormali di rilevamento di freddo, calore e vibrazioni e anomalie della sudorazione su QSART e TST (Schiffmann et al., 2003; Hilz et al., 2004b). Con la disponibilità di terapia sostitutiva enzimatica, tuttavia, entrambi i gruppi di ricerca sopra hanno mostrato un miglioramento nei test sensoriali e autonomici., Tuttavia, i pazienti (sia maschi che femmine con malattia di Fabry) con percezione alterata del dolore e della temperatura e test sudomotori e vasomotori anormali sono riportati nella letteratura più recente (Moller et al., 2009; Biegstraaten et al., 2010, 2011), suggerendo che la terapia enzimatica sostitutiva deve essere iniziata il più presto possibile prima che si verifichi un danno permanente irreversibile all’organo finale., Interessanti studi recenti suggeriscono in pazienti con neuropatia isolata a piccole fibre e senza caratteristiche aggiuntive, come l’insorgenza infantile, le malattie cardiovascolari, l’insufficienza renale o le tipiche lesioni cutanee della malattia di Fabry, la resa diagnostica dei test per la malattia di Fabry è estremamente bassa (Samuelsson et al., 2014; de Greef et al., 2016).