FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il co-trasportatore di sodio-glucosio 2 (SGLT2) è il trasportatore predominante responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Empagliflozin è un inibitore di SGLT2. Inibendo SGLT2, empagliflozin riduce il riassorbimento renale del glucosio filtrato e abbassa la soglia renale per il glucosio, e quindi aumenta l’escrezione urinaria di glucosio.,

Farmacodinamica

Escrezione urinaria di glucosio

Nei pazienti con diabete di tipo 2, l’escrezione urinaria di glucosio è aumentata immediatamente dopo una dose di JARDIANCE ed è stata mantenuta alla fine di un periodo di trattamento di 4 settimane, con una media di circa 64 grammi al giorno con 10 mg di empagliflozin e 78 grammi al giorno con 25 mg di JARDIANCE una volta al giorno . I dati provenienti da dosi singole orali di empagliflozin in soggetti sani indicano che, in media, l’aumento dell’escrezione urinaria di glucosio si avvicina al basale di circa 3 giorni per le dosi da 10 mg e 25 mg.,

Volume urinario

In uno studio di 5 giorni, l’aumento medio del volume urinario nelle 24 ore rispetto al basale è stato di 341 ml al giorno 1 e di 135 mL al giorno 5 del trattamento con empagliflozin 25 mg una volta al giorno.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio crossover randomizzato, controllato con placebo, con comparatore attivo, a 30 soggetti sani è stata somministrata una singola dose orale di JARDIANCE 25 mg, JARDIANCE 200 mg (8 volte la dose massima), moxifloxacina e placebo. Non è stato osservato alcun aumento del QTc né con 25 mg né con 200 mg di empagliflozin.,

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica di empagliflozin è stata caratterizzata in volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2 e non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra le due popolazioni. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di empagliflozin sono state raggiunte 1,5 ore dopo la somministrazione. Successivamente, le concentrazioni plasmatiche sono diminuite in modo bifasico con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta., L ‘ AUC e la Cmax plasmatiche medie allo steady state sono state rispettivamente di 1870 nmol•h/L e 259 nmol/L, con 10 mg di empagliflozin una volta al giorno, e di 4740 nmol•h/L e 687 nmol/L, rispettivamente, con 25 mg di empagliflozin una volta al giorno. L ‘esposizione sistemica di empagliflozin è aumentata in modo dose-proporzionale nell’ intervallo di dosaggio terapeutico. I parametri farmacocinetici di empagliflozin a dose singola e allo steady-state erano simili, suggerendo una farmacocinetica lineare rispetto al tempo.,

La somministrazione di 25 mg di empagliflozin dopo l’assunzione di un pasto ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico ha determinato un’esposizione leggermente inferiore; l’AUC è diminuita di circa il 16% e la Cmax è diminuita di circa il 37%, rispetto alla condizione di digiuno. L’effetto osservato del cibo sulla farmacocinetica di empagliflozin non è stato considerato clinicamente rilevante ed empagliflozin può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo steady-state è stato stimato a 73,8 L sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione., A seguito della somministrazione di una soluzione orale di empagliflozin a soggetti sani, il partizionamento dei globuli rossi è stato approssimativamente del 36,8% e il legame con le proteine plasmatiche è stato dell ‘ 86,2%.

Metabolismo

Nel plasma umano non sono stati rilevati metaboliti importanti di empagliflozin e i metaboliti più abbondanti erano tre glucuronidi coniugati (2-O-, 3-O-e 6-O-glucuronide). L’esposizione sistemica di ciascun metabolita è stata inferiore al 10% del materiale totale correlato al farmaco., Studi in vitro hanno suggerito che la via metabolica primaria di empagliflozin nell’uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5 ‘ -difosfo-glucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione terminale apparente di empagliflozin è stata stimata di 12,4 h e la clearance orale apparente è stata di 10,6 L / h sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione. Dopo somministrazione una volta al giorno, allo steady-state è stato osservato un accumulo fino al 22% rispetto all ‘AUC plasmatica, che era coerente con l’ emivita di empagliflozin., Dopo la somministrazione di una soluzione di empagliflozin orale a soggetti sani, circa il 95,6% della radioattività correlata al farmaco è stata eliminata nelle feci (41,2%) o nelle urine (54,4%). La maggior parte della radioattività correlata al farmaco recuperata nelle feci era farmaco progenitore immodificato e circa la metà della radioattività correlata al farmaco escreta nelle urine era farmaco progenitore immodificato.

Popolazioni specifiche

Compromissione renale

In pazienti con lieve (eGFR: da 60 a meno di 90 ml/min/1,73 m2), moderata (eGFR: da 30 a meno di 60 mL/min/1,73 m2) e grave (eGFR: meno di 30 mL/min / 1.,73 m2) insufficienza renale e soggetti con insufficienza renale/malattia renale allo stadio terminale (ESRD) pazienti, l ‘ AUC di empagliflozin è aumentata di circa il 18%, il 20%, il 66% e il 48%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozin sono risultati simili nei soggetti con insufficienza renale moderata e insufficienza renale/ESRD rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. I livelli plasmatici di picco di empagliflozin sono stati circa il 20% più alti nei soggetti con compromissione renale lieve e grave rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale., L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance orale apparente di empagliflozin è diminuita, con una diminuzione dell’eGFR che ha portato ad un aumento dell’esposizione al farmaco. Tuttavia, la frazione di empagliflozin escreta immodificata nelle urine e l’escrezione urinaria di glucosio diminuivano con la diminuzione dell’eGFR.,

Insufficienza epatica

In soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave secondo la classificazione Child-Pugh, l’AUC di empagliflozin è aumentata di circa il 23%, 47% e 75% e la Cmax è aumentata di circa il 4%, 23% e 48%, rispettivamente, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.

Effetti di Età, Indice di massa corporea, sesso e razza

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, età, indice di massa corporea (BMI), sesso e razza (asiatici rispetto principalmente ai bianchi) non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di empagliflozin .,

Pediatrico

Non sono stati condotti studi che caratterizzino la farmacocinetica di empagliflozin in pazienti pediatrici.

Interazioni farmacologiche

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

Empagliflozin non inibisce, inattiva o induce le isoforme del CYP450. I dati in vitro suggeriscono che la via metabolica primaria di empagliflozin nell’uomo è la glucuronidazione da parte delle uridina 5 ‘ – difosfoglucuronosiltransferasi UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. Empagliflozin non inibisce UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7., Pertanto, non è previsto alcun effetto di empagliflozin sui farmaci somministrati in concomitanza che sono substrati delle principali isoforme del CYP450 o UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 o UGT2B7. L’effetto dell’induzione dell’UGT (ad es. induzione da parte della rifampicina o di qualsiasi altro induttore enzimatico UGT) sull’esposizione a empagliflozin non è stato valutato.

Empagliflozin è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), ma non inibisce questi trasportatori di efflusso alle dosi terapeutiche., Sulla base di studi in vitro, si ritiene improbabile che empagliflozin causi interazioni con farmaci che sono substrati della P-gp. Empagliflozin è un substrato dei trasportatori di captazione umana OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non OAT1 e OCT2. Empagliflozin non inibisce nessuno di questi trasportatori della captazione umana a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti e, pertanto, non è previsto alcun effetto di empagliflozin sui farmaci somministrati in concomitanza che sono substrati di questi trasportatori della captazione.,

Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di JARDIANCE quando somministrato insieme a medicinali comunemente prescritti sulla base dei risultati degli studi di farmacocinetica descritti. Empagliflozin farmacocinetica erano simili con e senza somministrazione concomitante di metformin glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, e simvastatina in volontari sani e con o senza la somministrazione concomitante di idroclorotiazide e torsemide in pazienti con diabete di tipo 2 (vedere la Figura 1)., Gli aumenti osservati nell’esposizione complessiva (AUC) di empagliflozin dopo somministrazione concomitante con gemfibrozil, rifampicina o probenecid non sono clinicamente rilevanti. In soggetti con funzionalità renale normale, la somministrazione concomitante di empagliflozin e probenecid ha determinato una riduzione del 30% della frazione di empagliflozin escreta nelle urine senza alcun effetto sull’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. La rilevanza di questa osservazione per i pazienti con insufficienza renale non è nota.,idence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, single dose; cempagliflozin, 25 mg, once daily; dempagliflozin, 10 mg, single dose

Empagliflozin had no clinically relevant effect on the pharmacokinetics of metformin, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazide, torsemide, and oral contraceptives when coadministered in healthy volunteers (see Figure 2).,played as 90% Confidence Interval of Geometric Mean AUC and Cmax Ratios

aempagliflozin, 50 mg, once daily; bempagliflozin, 25 mg, once daily; cempagliflozin, 25 mg, single dose; dadministered as simvastatin; eadministered as warfarin racemic mixture; fadministered as Microgynon®; gadministered as ramipril

Clinical Studies

Glycemic Control

JARDIANCE has been studied as monotherapy and in combination with metformin, sulfonylurea, pioglitazone, linagliptin, and insulin., JARDIANCE è stato studiato anche in pazienti con diabete di tipo 2 con compromissione renale lieve o moderata.

In pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con JARDIANCE ha ridotto l’emoglobina A1c (HbA1c), rispetto al placebo. La riduzione di HbA1c per JARDIANCE rispetto al placebo è stata osservata in tutti i sottogruppi inclusi sesso, razza, regione geografica, IMC basale e durata della malattia.

Monoterapia

Un totale di 986 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di JARDIANCE in monoterapia.,

Trattamento-naÃve i pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato sono entrati in un run-in placebo in aperto per 2 settimane. Alla fine del periodo di run-in, i pazienti che non erano adeguatamente controllati e avevano un HbA1c compreso tra il 7 e il 10% sono stati randomizzati al placebo, a JARDIANCE 10 mg, a JARDIANCE 25 mg o a un comparatore di riferimento.

Alla settimana 24, il trattamento con JARDIANCE 10 mg o 25 mg al giorno ha fornito riduzioni statisticamente significative di HbA1c (valore p< 0,0001), glicemia a digiuno (FPG) e peso corporeo rispetto al placebo (vedere Tabella 4 e Figura 3).,

Tabella 4 : Risultati alla Settimana 24 Da un Controllato con Placebo in Monoterapia Studio di JARDIANCE

Figura 3 : Rettificato Media di HbA1c in Ogni Punto del Tempo (Completers) e alla Settimana 24 (mITT Popolazione) — LOCF

Alla Settimana 24, la pressione arteriosa sistolica era statisticamente significativamente ridotto rispetto al placebo da -2.6 mmHg (aggiustata per il placebo, p-value=0.0231) nei pazienti randomizzati a 10 mg di JARDIANCE e da -3.4 mmHg (placebo corretto, p-value=0.,0028) in pazienti randomizzati a 25 mg di JARDIANCE.

Terapia di associazione aggiuntiva con metformina

Un totale di 637 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di JARDIANCE in associazione con metformina.

I pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con almeno 1500 mg di metformina al giorno sono entrati in un run-in placebo di openlabel a 2 settimane., Alla fine del periodo di rodaggio, i pazienti che non erano adeguatamente controllati e avevano un HbA1c compreso tra il 7 e il 10% sono stati randomizzati al placebo, a JARDIANCE 10 mg o a JARDIANCE 25 mg.

Alla settimana 24, il trattamento con JARDIANCE 10 mg o 25 mg al giorno ha fornito riduzioni statisticamente significative di HbA1c (valore p< 0,0001), FPG e peso corporeo rispetto al placebo (vedere Tabella 5).,

Tabella 5 : Risultati alla Settimana 24 Da uno Studio Controllato con Placebo per JARDIANCE utilizzato in Combinazione con Metformina

Terapia di Combinazione Iniziale Con Metformina

per Un totale di 1364 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato in doppio cieco, randomizzato, controllato attivo studio per valutare l’efficacia e la sicurezza di JARDIANCE in combinazione con metformina come terapia di prima rispetto ai corrispondenti singoli componenti.

Trattamento-naÃve i pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato sono entrati in un run-in placebo in aperto per 2 settimane., Alla fine del periodo, i pazienti che sono rimasti non adeguatamente controllati e che aveva un’HbA1c tra il 7 e il 10.5% sono stati randomizzati ad uno di 8 attivo-bracci di trattamento: JARDIANCE 10 mg o 25 mg, metformin 1000 mg e 2000 mg; JARDIANCE 10 mg in combinazione con 1000 mg o 2000 mg di metformina; o JARDIANCE 25 mg in combinazione con 1000 mg o 2000 mg di metformina.

Alla settimana 24, la terapia iniziale di JARDIANCE in associazione con metformina ha fornito riduzioni statisticamente significative di HbA1c (valore p < 0,01) rispetto ai singoli componenti (vedere Tabella 6).,

Tabella 6 : Glicemico Parametri a 24 Settimane in uno Studio di Confronto tra JARDIANCE e Metformina per i Singoli Componenti come Terapia Iniziale

Add-In Terapia di Combinazione Con Metformina E Sulfonilurea

per Un totale di 666 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di JARDIANCE in combinazione con metformina più una sulfonilurea.

I pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato trattati con almeno 1500 mg al giorno di metformina e sulfonilurea sono entrati in un run-in placebo in aperto di 2 settimane., Alla fine del run-in, i pazienti che non erano adeguatamente controllati e avevano un HbA1c compreso tra il 7% e il 10% sono stati randomizzati al placebo, a JARDIANCE 10 mg o a JARDIANCE 25 mg.

Il trattamento con JARDIANCE 10 mg o 25 mg al giorno ha fornito riduzioni statisticamente significative di HbA1c (pvalue< 0,0001), FPG e peso corporeo rispetto al placebo (vedere Tabella 7).,

Tabella 7 : Risultati alla Settimana 24 da uno Studio Controllato con Placebo per JARDIANCE in Combinazione con Metformina e Sulfonilurea

In Combinazione Con Linagliptin Come Add-On Per la Terapia con Metformina

per Un totale di 686 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato in doppio cieco, controllato attivo studio per valutare l’efficacia e la sicurezza di JARDIANCE 10 mg o 25 mg in combinazione con linagliptin 5 mg rispetto ai singoli componenti.,

I pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con almeno 1500 mg di metformina al giorno sono entrati in un periodo di run-in placebo monocolore per 2 settimane. Alla fine del periodo di run-in, i pazienti che non erano adeguatamente controllati e avevano un HbA1c compreso tra il 7 e il 10,5% sono stati randomizzati 1:1:1:1:1 ad uno dei 5 bracci di trattamento attivo di JARDIANCE 10 mg o 25 mg, linagliptin 5 mg o linagliptin 5 mg in associazione con JARDIANCE 10 mg o 25 mg come compressa di associazione a dose fissa.,

Alla Settimana 24, JARDIANCE 10 mg o 25 mg usato in combinazione con linagliptin 5 mg fornito un miglioramento statisticamente significativo del valore di HbA1c (p-value <0,0001) e di glicemia a digiuno (p-value <0.001) rispetto ai singoli componenti nei pazienti che erano stati adeguatamente controllati con metformina. Anche il trattamento con JARDIANCE/linagliptin 25 mg/5 mg o JARDIANCE/linagliptin 10 mg/5 mg al giorno ha determinato una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a linagliptin 5 mg (valore p <0,0001)., Non c’è stata differenza statisticamente significativa nel peso corporeo rispetto a JARDIANCE da solo.

Studio con controllo attivo Versus Glimepiride in associazione con Metformina

L’efficacia di JARDIANCE è stata valutata in uno studio in doppio cieco, controllato con glimepiride, condotto su 1545 pazienti con diabete di tipo 2 con insufficiente controllo glicemico nonostante la terapia con metformina.

I pazienti con un controllo glicemico inadeguato e un HbA1c compreso tra il 7% e il 10% dopo un periodo di rodaggio di 2 settimane sono stati randomizzati a glimepiride o JARDIANCE 25 mg.,

Alla settimana 52, JARDIANCE 25 mg e glimepiride hanno ridotto HbA1c e FPG (vedere Tabella 8, Figura 4). La differenza nella dimensione dell’effetto osservata tra JARDIANCE 25 mg e glimepiride ha escluso il margine di non inferiorità pre-specificato dello 0,3%. La dose media giornaliera di glimepiride è stata di 2,7 mg e la dose massima approvata negli Stati Uniti è di 8 mg al giorno.,

Tabella 8 : Risultati a Settimana 52 da un controllo Attivo di Studio di Confronto tra JARDIANCE di Glimepiride come Terapia aggiuntiva in Pazienti non Adeguatamente Controllati con Metformina

Figura 4 : Rettificato media di HbA1c in Ogni Punto del Tempo (Completers) e alla Settimana 52 (mITT Popolazione) — LOCF

Alla Settimana 52, rettificato variazione media dal basale della pressione arteriosa sistolica era -3.6 mmHg, rispetto al 2,2 mmHg per glimepiride., Le differenze tra i gruppi di trattamento per la pressione arteriosa sistolica erano statisticamente significative (valore p < 0,0001).

Alla settimana 104, la variazione media aggiustata rispetto al basale dell’HbA1c è stata di -0,75% per JARDIANCE 25 mg e di -0,66% per glimepiride. La differenza media aggiustata del trattamento è stata pari a -0,09% con un intervallo di confidenza del 97,5% di (-0,32%, 0,15%), escludendo il margine di non inferiorità pre-specificato dello 0,3%. La dose media giornaliera di glimepiride è stata di 2,7 mg e la dose massima approvata negli Stati Uniti è di 8 mg al giorno., L’analisi della settimana 104 includeva dati con e senza concomitante farmaco di salvataggio glicemico, nonché dati fuori trattamento. I dati mancanti per i pazienti che non hanno fornito alcuna informazione alla visita sono stati imputati sulla base dei dati di offtreatment osservati. In questa analisi di imputazione multipla, il 13,9% dei dati è stato imputato per JARDIANCE 25 mg e il 12,9% per glimepiride.

Alla settimana 104, JARDIANCE 25 mg al giorno ha determinato una differenza statisticamente significativa nella variazione rispetto al basale del peso corporeo rispetto a glimepiride (-3,1 kg per JARDIANCE 25 mg vs. +1.,3 kg per glimepiride; ANCOVA-LOCF, p-value < 0,0001).

Terapia di associazione aggiuntiva con Pioglitazone con o senza Metformina

Un totale di 498 pazienti con diabete di tipo 2 hanno partecipato a uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di JARDIANCE in associazione con pioglitazone, con o senza metformina.

I pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato trattati con metformina alla dose di almeno 1500 mg al giorno e pioglitazone alla dose di almeno 30 mg al giorno sono stati inseriti in un run-in placebo in aperto per 2 settimane., I pazienti con controllo glicemico inadeguato e un HbA1c tra il 7% e il 10% dopo il periodo di rodaggio sono stati randomizzati a placebo, JARDIANCE 10 mg o JARDIANCE 25 mg.

Il trattamento con JARDIANCE 10 mg o 25 mg al giorno ha determinato riduzioni statisticamente significative di HbA1c (pvalue< 0,0001), FPG e peso corporeo rispetto al placebo (vedere Tabella 9).,

Tabella 9 : Risultati dello Studio Controllato con Placebo, per JARDIANCE in Terapia di Combinazione con Pioglitazone

Add-In Combinazione Con Insulina, Con O Senza Metformina E/O Sulfoniluree

per Un totale di 494 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con insulina o insulina in combinazione con farmaci per via orale partecipato in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’efficacia di JARDIANCE come terapia aggiuntiva all’insulina oltre il 78 settimane.

I pazienti sono entrati in un periodo di run-in placebo di 2 settimane con insulina basale (ad es.,, insulina glargine, insulina detemir o insulina NPH) con o senza metformina e / o sulfonilurea terapia di base. Dopo il periodo di rodaggio, i pazienti con controllo glicemico inadeguato sono stati randomizzati all’aggiunta di JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg o placebo. I pazienti sono stati mantenuti con una dose stabile di insulina prima dell ‘ arruolamento, durante il periodo di rodaggio e durante le prime 18 settimane di trattamento. Per le restanti 60 settimane, l ‘ insulina può essere aggiustata. La dose media giornaliera totale di insulina al basale per JARDIANCE 10 mg, 25 mg e placebo era rispettivamente di 45 UI, 48 UI e 48 UI.,

JARDIANCE usato in associazione con insulina (con o senza metformina e/o sulfonilurea) ha fornito riduzioni statisticamente significative di HbA1c e FPG rispetto al placebo dopo 18 e 78 settimane di trattamento (vedere Tabella 10). JARDIANCE 10 mg o 25 mg al giorno anche portato statisticamente significativamente maggiore percentuale di riduzione del peso corporeo rispetto al placebo.,

Tabella 10 : Risultati a Settimana 18 e 78 per uno Studio Controllato con Placebo per JARDIANCE in Combinazione con Insulina

Add-in Combinazione Con MDI Insulina, Con O Senza Metformina

per Un totale di 563 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati su iniezioni multiple giornaliere (MDI) di insulina (dose totale giornaliera >60 UI), da solo o in combinazione con metformina, ha partecipato in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’efficacia di JARDIANCE come terapia add-on per MDI insulina più di 18 settimane.,

I pazienti sono entrati in un periodo di run-in placebo di 2 settimane con insulina MDI con o senza terapia di base con metformina. Dopo il periodo di rodaggio, i pazienti con controllo glicemico inadeguato sono stati randomizzati all’aggiunta di JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg o placebo. I pazienti sono stati mantenuti con una dose stabile di insulina prima dell ‘ arruolamento, durante il periodo di rodaggio e durante le prime 18 settimane di trattamento. La dose media giornaliera totale di insulina al basale per JARDIANCE 10 mg, JARDIANCE 25 mg e placebo è stata rispettivamente di 88,6 UI, 90,4 UI e 89,9 UI.,

JARDIANCE 10 mg o 25 mg al giorno usato in associazione con insulina MDI (con o senza metformina) ha fornito riduzioni statisticamente significative di HbA1c rispetto al placebo dopo 18 settimane di trattamento (vedere Tabella 11).

Tabella 11 : Risultati alla settimana 18 per uno studio controllato con Placebo per JARDIANCE in associazione con insulina e con o senza metformina

Durante un periodo di estensione del trattamento fino a 52 settimane, l ‘ insulina può essere aggiustata per raggiungere livelli target definiti di glucosio., La variazione rispetto al basale dell’HbA1c è stata mantenuta da 18 a 52 settimane sia con JARDIANCE 10 mg che con 25 mg. Dopo 52 settimane, JARDIANCE 10 mg o 25 mg al giorno ha determinato una riduzione del peso corporeo statisticamente maggiore rispetto al placebo (valore p <0,0001). La variazione media del peso corporeo rispetto al basale è stata di -1,95 kg per JARDIANCE 10 mg e di -2,04 kg per JARDIANCE 25 mg.

Compromissione renale

Un totale di 738 pazienti con diabete di tipo 2 e un eGFR basale inferiore a 90 mL/min / 1.,73 m2 ha partecipato a un gruppo parallelo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di JARDIANCE in pazienti con diabete di tipo 2 e compromissione renale. La popolazione dello studio era composta da 290 pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a meno di 90 mL/min/1,73 m2), 374 pazienti con compromissione renale moderata (eGFR da 30 a meno di 60 mL/min/1,73 m2) e 74 con compromissione renale grave (eGFR inferiore a 30 mL/min/1,73 m2). Un totale di 194 pazienti con compromissione renale moderata avevano un eGFR basale compreso tra 30 e meno di 45 ml/min/1.,73 m2 e 180 pazienti con un eGFR basale da 45 a meno di 60 ml/min/1,73 m2.

L ‘efficacia ipoglicemizzante di JARDIANCE 25 mg è diminuita con la diminuzione dei livelli di funzionalità renale nell’ intervallo da lieve a moderato. Le variazioni medie minime quadrate di Hb1Ac a 24 settimane sono state -0,6%, -0,5% e -0,2% per quelli con un EGFR basale da 60 a meno di 90 mL/min/1,73 m2, da 45 a meno di 60 mL/min/1,73 m2 e da 30 a meno di 45 mL/min/1,73 m2, rispettivamente . Per il placebo, le variazioni medie minime quadrate di HbA1c a 24 settimane sono state dello 0,1%, -0,1% e 0,2% per i pazienti con un EGFR basale compreso tra 60 e meno di 90 ml/min/1.,73 m2, da 45 a meno di 60 ml/min/1,73 m2 e da 30 a meno di 45 mL/min/1,73 m2, rispettivamente.,

Table 12 : Results at Week 24 (LOCF) of Placebo-Controlled Study for JARDIANCE in Patients with Type 2 Diabetes and Renal Impairment

	Mild and Moderate Impairmentb
	JARDIANCE 25 mg
HbA1c
Number of patients	n=284
Comparison vs placebo (adjusted mean) (95% CI)	-0.5a (-0.6, -0.,4)
ap-value <0.0001 (HbA1c: Il modello ANCOVA include HbA1c al basale, trattamento, funzionalità renale e farmaci di base) beGFR da 30 a meno di 90 ml/min/1,73 m2 – popolazione intent to treat modificata. L’ultima osservazione sullo studio (LOCF) è stata utilizzata per imputare i dati mancanti alla settimana 24. Alla settimana 24, il 24,6% e il 26,2% sono stati imputati per i pazienti randomizzati a JARDIANCE 25 mg e placebo, rispettivamente.,

Per i pazienti con compromissione renale grave, le analisi delle variazioni dell’HbA1c e dell’FPG non hanno mostrato alcun effetto terapeutico visibile di JARDIANCE 25 mg rispetto al placebo .,

Esiti Cardiovascolari In Pazienti Con Diabete Mellito di Tipo 2 E la Malattia Cardiovascolare Aterosclerotica

L’effetto di JARDIANCE sul rischio cardiovascolare in pazienti adulti con diabete di tipo 2 e consolidata, stabile, malattia cardiovascolare aterosclerotica è stata valutata in EMPA-REG ESITO di studio, un trial multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli di prova., Lo studio ha confrontato il rischio di insorgenza di un evento cardiovascolare avverso maggiore (MACE) tra JARDIANCE e placebo quando questi sono stati aggiunti e utilizzati in concomitanza con i trattamenti standard di cura per il diabete e le malattie cardiovascolari aterosclerotiche. I farmaci antidiabetici co-somministrati dovevano essere mantenuti stabili per le prime 12 settimane dello studio. Successivamente, le terapie antidiabetiche e aterosclerotiche potrebbero essere regolate, a discrezione degli investigatori, per garantire che i partecipanti siano stati trattati secondo le cure standard per queste malattie.,

Un totale di 7020 pazienti sono stati trattati (JARDIANCE 10 mg = 2345; JARDIANCE 25 mg = 2342; placebo = 2333) e seguiti per una mediana di 3,1 anni. Circa il 72% della popolazione in studio era caucasica, il 22% era asiatico e il 5% era nero. L’età media era di 63 anni e circa il 72% era di sesso maschile.

Tutti i pazienti nello studio avevano un controllo inadeguato del diabete mellito di tipo 2 al basale (HbA1c maggiore o uguale al 7%). L’HbA1c medio al basale era dell ‘ 8,1% e il 57% dei partecipanti aveva il diabete per più di 10 anni., Circa il 31%, il 22% e il 20% hanno riportato rispettivamente una storia passata di neuropatia, retinopatia e nefropatia e l’eGFR medio è stato di 74 ml/min/1,73 m2. Al basale, i pazienti sono stati trattati con uno (~30%) o più (~70%) farmaci antidiabetici inclusi metformina (74%), insulina (48%) e sulfonilurea (43%).

Tutti i pazienti avevano manifestato malattia cardiovascolare aterosclerotica al basale, incluso uno (82%) o più (18%) dei seguenti pazienti; una storia documentata di malattia coronarica (76%), ictus (23%) o malattia delle arterie periferiche (21%)., Al basale, la pressione arteriosa sistolica media è stata di 136 mmHg, la media della pressione diastolica era di 76 mmHg, la media LDL era di 86 mg/dL, la media HDL era di 44 mg/dL, e la media di albumina urinaria di creatinina rapporto (UACR) è 175 mg/g. Al basale, circa l ‘81% dei pazienti sono stati trattati con il sistema renina angiotensina inibitori, il 65% con beta-bloccanti, del 43% con diuretici, il 77% con statine, e l’ 86% con agenti antipiastrinici (soprattutto aspirina).

L ‘endpoint primario dell’ ESITO dell ‘ EMPA-REG era il tempo alla prima comparsa di un Evento cardiaco avverso maggiore (MACE)., Un evento cardiaco avverso importante è stato definito come il verificarsi di una morte cardiovascolare o di un infarto miocardico non fatale (IM) o di un ictus non fatale. Il piano di analisi statistica aveva pre-specificato che le dosi di 10 e 25 mg sarebbero state combinate. Un modello di rischi proporzionali di Cox è stato utilizzato per verificare la non inferiorità rispetto al margine di rischio pre-specificato di 1,3 per l’hazard ratio di mazza e superiorità su MAZZA se è stata dimostrata la non inferiorità. L’errore di tipo 1 è stato controllato attraverso test multipli utilizzando una strategia di test gerarchica.,

JARDIANCE ha ridotto significativamente il rischio di insorgenza di endpoint composito primario di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (HR: 0,86; IC al 95% 0,74, 0,99). L’effetto del trattamento era dovuto ad una significativa riduzione del rischio di morte cardiovascolare in soggetti randomizzati a empagliflozin (HR: 0,62; IC al 95% 0,49, 0,77), senza alcuna variazione nel rischio di infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (vedere Tabella 13 e Figura 5 e 6). I risultati per le dosi di empagliflozin da 10 mg e 25 mg sono stati coerenti con i risultati per i gruppi di dosaggio combinati.,

Tabella 13 : Effetto del Trattamento per l’Endpoint Primario Composito, e la sua Componentsa

Figura 5 : Stima Incidenza Cumulativa di Primo MACE

Figura 6 : Stima Incidenza Cumulativa di Morte Cardiovascolare

L’efficacia di JARDIANCE sulla morte cardiovascolare è stato generalmente coerenti tra i principali demografici e sottogruppi di malattia.

Stato vitale è stato ottenuto per 99.,2% dei soggetti nello studio. Un totale di 463 decessi sono stati registrati durante lo studio EMPA-REG OUTCOME. La maggior parte di questi decessi sono stati classificati come decessi cardiovascolari. I decessi non cardiovascolari sono stati solo una piccola percentuale di decessi e sono stati bilanciati tra i gruppi di trattamento (2,1% nei pazienti trattati con JARDIANCE e 2,4% dei pazienti trattati con placebo).