AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”

PRECAUZIONI

Reazioni avverse neuropsichiatriche

Reazioni avverse psichiatriche

Dronabinol è stato segnalato per esacerbare mania, depressione o schizofrenia. In studi antiemetici sono stati osservati sintomi significativi del SNC a dosi orali di 0,4 mg/kg (28 mg per 70 kg di paziente) di MARINOL.

Prima di iniziare il trattamento con MARINOL, i pazienti sottoposti a screening per una storia di queste malattie., Evitare l’uso in pazienti con anamnesi psichiatrica o, se il farmaco non può essere evitato, monitorare i pazienti per nuovi o peggioramento dei sintomi psichiatrici durante il trattamento. Inoltre, evitare l’uso concomitante con altri farmaci associati a effetti psichiatrici simili.

Reazioni avverse cognitive

L’uso di MARINOL è stato associato a deterioramento cognitivo e stato mentale alterato. Ridurre la dose di MARINOL o interrompere l’uso di MARINOL se si sviluppano segni o sintomi di deterioramento cognitivo. I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti neurologici e psicoattivi di MARINOL .,

Attività pericolose

MARINOL può causare e può compromettere le capacità mentali e / o fisiche necessarie per l’esecuzione di compiti pericolosi come la guida di un veicolo a motore o l’uso di macchinari. L’uso concomitante di altri farmaci che causano capogiri, confusione, sedazione o sonnolenza come i depressivi del SNC può aumentare questo effetto (ad esempio, barbiturici, benzodiazepine, etanolo, litio, oppioidi, buspirone, scopolamina, antistaminici, antidepressivi triciclici, altri agenti anticolinergici, rilassanti muscolari)., Informare i pazienti di non utilizzare veicoli a motore o altri macchinari pericolosi finché non siano ragionevolmente certi che MARINOL non li influenzi negativamente.

Instabilità emodinamica

I pazienti possono manifestare occasionalmente ipotensione, possibile ipertensione, sincope o tachicardia durante l’assunzione di MARINOL . I pazienti con disturbi cardiaci possono essere a rischio più elevato. Evitare l’uso concomitante di altri farmaci che sono anche associati a effetti cardiaci simili (ad es.,, anfetamine, altri agenti simpaticomimetici, atropina, amoxapina, scopolamina, antistaminici, altri agenti anticolinergici, amitriptilina, desipramina, altri antidepressivi triciclici). Monitorare i pazienti per i cambiamenti della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e della sincope dopo aver iniziato o aumentato il dosaggio di MARINOL.

Convulsioni

Convulsioni e attività simile alle convulsioni sono state riportate in pazienti trattati con dronabinol.,

Valutare questo potenziale rischio rispetto ai benefici prima di prescrivere MARINOL a pazienti con una storia di convulsioni, compresi quelli che ricevono farmaci antiepilettici o con altri fattori che possono abbassare la soglia convulsiva. Monitorare i pazienti con una storia di disturbi convulsivi per il controllo delle crisi peggiorate durante la terapia con MARINOL.

Se si verifica una crisi, consigliare ai pazienti di interrompere MARINOL e contattare immediatamente un operatore sanitario.,

Abuso di sostanze multiple

I pazienti con una storia di abuso di sostanze o dipendenza, tra cui marijuana o alcol, possono avere maggiori probabilità di abusare di MARINOL.

Valutare il rischio di ogni paziente per abuso o abuso prima di prescrivere MARINOL e monitorare i pazienti con una storia di abuso di sostanze durante il trattamento con MARINOL per lo sviluppo di questi comportamenti o condizioni.,

Nausea, vomito o dolore addominale paradossali

Nausea, vomito o dolore addominale possono verificarsi durante il trattamento con delta-9-tetraidrocannabinolo sintetico (delta-9-THC), il principio attivo di MARINOLO. In alcuni casi, queste reazioni avverse sono state gravi (ad es. disidratazione, anomalie elettrolitiche) e hanno richiesto una riduzione della dose o l’interruzione del farmaco. I sintomi sono simili alla sindrome da iperemesi cannabinoide (CHS), che è descritta come eventi ciclici di dolore addominale, nausea e vomito in utenti cronici a lungo termine di prodotti delta-9-THC.,

Poiché i pazienti potrebbero non riconoscere questi sintomi come anormali, è importante chiedere specificamente ai pazienti o ai loro caregiver lo sviluppo di un peggioramento di nausea, vomito o dolore addominale durante il trattamento con MARINOL. Considerare la riduzione della dose o l’interruzione di MARINOL se un paziente sviluppa un peggioramento di nausea, vomito o dolore addominale durante il trattamento.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Informazioni sul paziente).,

Reazioni avverse neuropsichiatriche

• Informare i pazienti che possono verificarsi reazioni avverse psichiatriche, specialmente nei pazienti con una storia psichiatrica passata o in quelli che ricevono altri farmaci anche associati ad effetti psichiatrici, e di segnalare al proprio medico qualsiasi nuovo o peggioramento dei sintomi psichiatrici.
• Informare i pazienti, in particolare i pazienti anziani, che durante il trattamento con MARINOL possono verificarsi anche un deterioramento cognitivo o uno stato mentale alterato e di riferire al proprio medico se sviluppano segni o sintomi di deterioramento cognitivo.,
• Consigliare ai pazienti di non utilizzare veicoli a motore o altri macchinari pericolosi fino a quando non siano ragionevolmente certi che MARINOL non li influenzi negativamente. Avvisare i pazienti del potenziale di depressione additiva del sistema nervoso centrale se MARINOL viene usato in concomitanza con alcool o altri depressivi del SNC come benzodiazepine e barbiturici.,

Instabilità emodinamica

Consigliare ai pazienti, specialmente quelli con disturbi cardiaci, di riferire al proprio medico se manifestano segni o sintomi di instabilità emodinamica, tra cui ipotensione, ipertensione, sincope o tachicardia, specialmente dopo aver iniziato o aumentato il dosaggio di MARINOL .

Convulsioni

Consigliare ai pazienti di interrompere MARINOL e contattare immediatamente un operatore sanitario in caso di crisi epilettiche .,

Abuso di sostanze multiple

Informare i pazienti con una storia di abuso di sostanze o dipendenza, tra cui marijuana o alcol, che possono essere più propensi ad abusare di MARINOL. Consigliare ai pazienti di riferire al proprio fornitore di assistenza sanitaria se sviluppano comportamenti o condizioni di abuso .

Nausea, vomito o dolore addominale paradossali

Consigliare ai pazienti di segnalare un peggioramento di nausea, vomito o dolore addominale al proprio medico .

Gravidanza

Avvisare le donne in gravidanza del potenziale rischio per un feto e di evitare l’uso di MARINOL durante la gravidanza .,

Allattamento

• Consigliare alle donne con infezione da HIV con anoressia associata a perdita di peso, di non allattare al seno.
• Consigliare alle donne con nausea e vomito associati alla chemioterapia antitumorale di non allattare al seno durante il trattamento con MARINOL e per 9 giorni dopo l’ultima dose .,

Dati di Tossicologia

Carcinogenesi, Mutagenesi, Compromissione Della Fertilità

In 2 anni di cancerogenicità studi, non c’era nessuna evidenza di cancerogenicità nei ratti a dosi fino a 50 mg/kg/giorno dronabinol (circa 20 volte la MRHD in pazienti affetti da AIDS su una superficie corporea di base) o in topi a dosi fino a 500 mg/kg/giorno (circa 100 volte la MRHD in pazienti affetti da AIDS su una superficie corporea di base).,

Dronabinol non è risultato genotossico nei test Ames, nel test di aberrazione cromosomica in vitro in cellule ovariche di criceto cinese e nel test del micronucleo murino in vivo. Tuttavia, dronabinol ha prodotto una debole risposta positiva in un test di scambio cromatidico sorella in cellule ovariche di criceto cinese.

In uno studio a lungo termine (77 giorni) nei ratti, la somministrazione orale di dronabinol a dosi da 30 a 150 mg/m2, equivalenti a 2-10 volte la MRHD di 15 mg/m2/die nei pazienti affetti da AIDS o da 0,3 a 1.,5 volte la MRHD di 90 mg / m2 / die nei pazienti oncologici, ha ridotto la prostata ventrale, la vescicola seminale e i pesi epididimali e ha causato una diminuzione del volume del liquido seminale. Sono state osservate anche diminuzioni della spermatogenesi, del numero di cellule germinali in via di sviluppo e del numero di cellule di Leydig nel testicolo. Tuttavia, il numero di spermatozoi, il successo dell’accoppiamento e i livelli di testosterone non sono stati influenzati. Non è noto il significato di questi reperti nell’uomo.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

Il MARINOLO, un cannabinoide sintetico, può causare danni al feto., Evitare l’uso di MARINOL nelle donne in gravidanza. Sebbene ci siano pochi dati pubblicati sull’uso di cannabinoidi sintetici durante la gravidanza, l’uso di cannabis (ad esempio, marijuana) durante la gravidanza è stato associato a esiti fetali/neonatali avversi . I cannabinoidi sono stati trovati nel sangue del cordone ombelicale da donne in gravidanza che fumano cannabis. Negli studi sulla riproduzione animale, non è stata riportata teratogenicità nei topi trattati con dronabinolo fino a 30 volte la MRHD (dose massima raccomandata nell’uomo) e fino a 5 volte la MRHD nei pazienti con AIDS e cancro, rispettivamente., Risultati simili sono stati riportati in ratti gravidi trattati con dronabinol fino a 5-20 volte la MRHD e 3 volte la MRHD per pazienti con AIDS e cancro, rispettivamente. In entrambe le specie, a dosi che inducevano tossicità materna, sono stati osservati una diminuzione dell ‘ aumento di peso materno e del numero di cuccioli vitali, un aumento della mortalità fetale e riassorbimento precoce., In studi pubblicati, la prole di ratti gravidi trattati con delta-9-THC durante e dopo l’organogenesi è stata segnalata per mostrare neurotossicità con effetti avversi sullo sviluppo cerebrale, inclusa la connettività neuronale anormale e le menomazioni nella funzione cognitiva e motoria .

Il rischio di base stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetto di nascita, perdita o altri esiti avversi. Negli Stati Uniti., popolazione generale, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è 2-4% e 15-20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Reazioni avverse fetali / neonatali

Studi pubblicati suggeriscono che durante la gravidanza, l’uso di cannabis, che include il THC, sia per scopi ricreativi che medicinali, può aumentare il rischio di esiti avversi fetali/neonatali, tra cui restrizione della crescita fetale, basso peso alla nascita, parto pretermine, età gestazionale piccola, ammissione alla NICU e nati morti., Pertanto, l’uso di cannabis durante la gravidanza dovrebbe essere evitato.

Dati

Dati umani

Il delta-9-THC è stato misurato nel sangue del cordone ombelicale di alcuni neonati le cui madri hanno riportato l’uso prenatale di cannabis, suggerendo che il dronabinolo può attraversare la placenta al feto durante la gravidanza. Gli effetti del delta-9-THC sul feto non sono noti.

Dati sugli animali

Studi sulla riproduzione con dronabinolo sono stati condotti nei topi a dosi comprese tra 15 e 450 mg/m2, equivalenti a 1-30 volte la MRHD di 15 mg/m2 / die nei pazienti affetti da AIDS o 0.,da 2 a 5 volte la MRHD di 90 mg/m2/die nei pazienti oncologici e nei ratti a 74-295 mg/m2(equivalente a 5-20 volte la MRHD di 15 mg/m2/die nei pazienti affetti da AIDS o da 0,8 a 3 volte la MRHD di 90 mg/m2/die nei pazienti oncologici). Questi studi non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità dovuta al dronabinolo. A questi dosaggi in topi e ratti, dronabinol ha diminuito l’aumento di peso materno e il numero di cuccioli vitali e ha aumentato la mortalità fetale e le prime riassorbimento. Tali effetti erano dose-dipendenti e meno evidenti a dosi più basse che producevano una minore tossicità materna.,

La revisione della letteratura pubblicata indica che il sistema endocannabinoide svolge un ruolo nei processi di sviluppo neurologico come la neurogenesi, la migrazione e la sinaptogenesi. L’esposizione di ratti gravidi a delta-9-THC (durante e dopo l’organogenesi) può modulare questi processi per provocare modelli anormali di connettività neuronale e conseguenti disturbi cognitivi nella prole., Studi di tossicità non clinici in ratti gravidi e cuccioli appena nati hanno mostrato un’esposizione prenatale al THC che ha portato a compromissione della funzione motoria, alterazione dell’attività sinaptica e interferenza nella proiezione corticale dello sviluppo neuronale nella prole. L’esposizione prenatale ha mostrato effetti sulla funzione cognitiva come l’apprendimento, la memoria a breve e lungo termine, l’attenzione, la diminuzione della capacità di ricordare il compito e la capacità di discriminare tra nuovi e stessi oggetti., Nel complesso, l’esposizione prenatale al THC ha portato a cambiamenti significativi ea lungo termine nello sviluppo del cervello, nella cognizione e nel comportamento nella prole del ratto.

Allattamento

Riassunto del rischio

Per le madri infette dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV), i Centers for Disease Control and Prevention raccomandano che le madri infette da HIV non allattino i loro bambini per evitare di rischiare la trasmissione postnatale dell’HIV., A causa del potenziale di trasmissione dell’HIV (nei neonati HIVnegative) e delle gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno, istruire le madri a non allattare al seno se ricevono MARINOL.

Per le madri con nausea e vomito associati alla chemioterapia oncologica, esistono dati limitati sulla presenza di dronabinolo nel latte umano, sugli effetti sul lattante allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Gli effetti riportati della cannabis inalata trasferita al neonato che allatta al seno sono stati incoerenti e insufficienti per stabilire la causalità., A causa dei possibili effetti avversi di MARINOL sul neonato che allatta al seno, consigliare alle donne con nausea e vomito associati alla chemioterapia per il cancro di non allattare al seno durante il trattamento con MARINOL e per 9 giorni dopo l’ultima dose.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di MARINOL non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

I pazienti pediatrici possono essere più sensibili agli effetti neurologici e psicoattivi di MARINOL .,

Uso geriatrico

Gli studi clinici di MARINOL in pazienti affetti da AIDS e cancro non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani.

I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti ipotensivi neuropsichiatrici e posturali del MARINOLO .

I pazienti anziani con demenza sono a maggior rischio di cadute a causa del loro stato di malattia di base, che può essere esacerbato dagli effetti sul SNC di sonnolenza e capogiri associati a MARINOL ., Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e sottoposti a precauzioni anticaduta prima di iniziare la terapia con MARINOL. Negli studi antiemetici, non è stata osservata alcuna differenza di efficacia nei pazienti di età superiore ai 55 anni rispetto ai pazienti più giovani.

In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa del range di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di cadute, diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, aumento della sensibilità agli effetti psicoattivi e della malattia concomitante o di altre terapie farmacologiche .,

Effetto del polimorfismo del CYP2C9

I dati pubblicati suggeriscono che la clearance sistemica del dronabinolo può essere ridotta e le concentrazioni possono essere aumentate in presenza del polimorfismo genetico del CYP2C9. Si raccomanda il monitoraggio di un potenziale aumento delle reazioni avverse nei pazienti noti per essere portatori di varianti genetiche associate a una ridotta funzionalità del CYP2C9 .