In una precedente analisi di questa popolazione, che comprende i nati vivi e spontanei morti fetali, ed elettiva cessazioni, abbiamo osservato un aumento del rischio per una riconosciuta la gravidanza con il DS per le mamme con un cumulativo vita-esposizione a basse SES fattori.,17 Al fine di verificare l’ipotesi che tali rischi SES varierebbero in base al tipo di NDJ, abbiamo valutato nella presente analisi gli stessi fattori in un sottocampione di casi il cui tipo di NDJ era stato determinato. Una preoccupazione sarebbe che il campione utilizzato per determinare l’origine di NDJ non sarebbe rappresentativo dei casi DS in generale. Poiché l’inclusione delle famiglie nel sottocampione non era basata sul loro tipo di NDJ, che all’epoca era sconosciuto, non poteva esserci un pregiudizio di selezione che favorisse l’uno o l’altro tipo di NDJ., Ciò è confermato dalla distribuzione dei tipi di NDJ tra i casi campionati: 77,4% con MMI e 21,8% con MMII, che è simile alle proporzioni riportate da altri ricercatori.7,23,24
L ‘inclusione di tre interruzioni di gravidanza nel gruppo di casi campione non dovrebbe aver modificato la distribuzione dell’ origine meiotica di NDJ in quanto altri non hanno riscontrato differenze tra nascite vive e interruzioni di gravidanza nella distribuzione di MMI e MMII.15
Per altri aspetti, il campione di casi in questa analisi assomiglia ad altri campioni DS della letteratura., La distribuzione dei casi per origine genitoriale del NDJ, 88,7% materno e 7,3% paterno, si adatta al modello previsto, 5, 15, 25 così come la percentuale maggiore di MII NDJ tra i casi di origine paterna.5,7,15,26 Studi sull’origine di NDJ nella sindrome di Down hanno riportato che l’effetto dell’età associato alla DS è limitato ai casi di origine materne7 e che le madri di entrambi i casi di MMI e MMII hanno un’età materna media altrettanto elevata.15 Il nostro studio supporta questi risultati con risultati molto simili nei nostri casi campionati (Tabella 3).,
Discussione sull’associazione di SES bassi con DS
Nel presente studio, che include principalmente un campione di neonati nati vivi con DS, abbiamo trovato un’associazione di SES con il rischio di avere un DS simile a quello trovato nella nostra analisi del gruppo che include tutti i risultati. Tuttavia, poiché il possibile effetto dei fattori ambientali sul rischio di avere una trisomia 21 può differire per i casi con errori MMI e MMII,15 abbiamo riesaminato l’associazione di SES con ciascuno dei due tipi di NDJ meiotico., Sebbene il nostro campione non fosse una selezione casuale da tutti i casi di DS, ma una selezione basata sulla disponibilità della famiglia per un prelievo di sangue, il tipo di NDJ non era noto a noi o alle famiglie che hanno partecipato. Ciò preclude una distorsione di selezione per i casi di origine MMII o di origine MMI. La forte associazione di fattori SES bassi con casi con un errore MMII rispetto ai casi con un errore MMI è stata inaspettata.,
Scelta delle variabili SES e correlazione delle variabili
La nostra scelta di variabili cattura il corso di vita della madre del caso, dal momento della formazione del suo pool di ovociti e della sua giovinezza, rappresentata dall’occupazione del padre, al momento del concepimento della sua prole con DS, rappresentato dalla sua educazione, dall’occupazione o educazione del padre del caso, e dal reddito familiare. Tuttavia, molte giovani madri non conoscevano il loro reddito familiare. Se considerato separatamente, reddito sconosciuto è stato fortemente associato con MMII., Con un’eccezione, era anche correlato a bassi fattori socioeconomici. Utilizzando l’approccio conservativo di includere reddito sconosciuto con il gruppo ad alto reddito, abbiamo polarizzato i risultati verso l’ipotesi nulla di nessuna associazione tra il tipo di NDJ meiotico e basso SES. Quando i casi con un reddito sconosciuto sono stati inclusi con i casi con basso reddito, i rapporti di probabilità per le tendenze erano ancora più alti, confermando che la nostra misura di associazione era conservativa.,
Sebbene le variabili SES fossero altamente correlate, nell’analisi multivariata erano associate individualmente al rischio di una gravidanza con DS.17 Per valutare il rischio associato all’esposizione cumulativa a vita di SES bassi della madre, abbiamo di conseguenza creato la variabile composita che misura il numero di esposizioni SES basse, non i loro valori individuali. Ciò preclude la confusione che avrebbe potuto essere introdotta se tutte le variabili SES fossero state incluse nell’analisi come entità separate., I risultati mostrano che il rischio di una gravidanza riconosciuta con DS aumenta con il numero di fattori SES bassi presenti nella vita della madre e che l’associazione è più forte per le madri di un bambino con un MMII NDJ che per le madri con un bambino con un MMI NDJ.
La ragione di un’associazione di SES bassi con il rischio di un nato vivo con DS, indipendentemente dall’età materna, dall’etnia e dalla gravidità o parità, non è spiegata, ma è stata riportata da altri.,27,28 Un’ipotesi è che i fattori di rischio ambientale che predisporrebbero a un’aneuploidia avrebbero maggiori probabilità di verificarsi in gruppi socioeconomici inferiori. Poiché l’età è il fattore di rischio più importante per DS, un’ipotesi implicherebbe che i fattori di rischio ambientali potrebbero modificare l’invecchiamento del pool di ovociti della madre. Diversi autori hanno riferito che le donne di SES inferiori hanno una menopausa precedente.29-31 Poiché il rischio di una nascita DS aumenta più ripidamente vicino al momento della menopausa, le donne con SES basso sarebbero quindi a rischio più elevato in età precoce., Questi fattori di rischio potrebbero aumentare il livello di delezioni spontanee del DNA mitocondriale, che sono noti per aumentare esponenzialmente a circa la stessa età del rischio esponenziale per una nascita DS.32 Tuttavia, questo non spiegherebbe perché le madri con un SES basso avrebbero maggiori probabilità di avere una prole con DS con un errore MMII, a tutte le età, a meno che non si speculi sul fabbisogno energetico differenziale per i due NDJ meiotici.
Altri ricercatori hanno suggerito che i fattori genetici potrebbero influenzare il tipo di errore meiotico contribuito alla prole DS. Petersen et al.,33 hanno riferito che le madri di casi con un errore MMII hanno maggiori probabilità rispetto alle madri di casi con un errore MMI di avere un polimorfismo specifico nel gene presenelin-1. Gli autori suggeriscono una funzione delle proteine di presenilina nella segregazione cromosomica perché l’espressione di queste proteine è stata localizzata alla membrana nucleare, ai cinetocori e ai centromeri. Avramopoulos et al.34 hanno riportato un aumento della prevalenza dell’allele epsilon 4 del gene apolipoproteina E nelle madri di prole DS con un errore MMII., A nostra conoscenza, un’interazione tra potenziali fattori di rischio genetici e ambientali per NDJ non è stata esplorata fino ad oggi.
Yang et al.15 hanno congetturato che il tipo di pattern di ricombinazione cromosomica predisponente associato a MMII può essere più probabile che richieda l’aggiunta di un insulto ambientale o di un secondo colpo per l’effettivo errore meiotico. Il loro studio è l’unico che ha valutato i fattori ambientali che potrebbero influenzare in modo differenziato la suscettibilità all’uno o all’altro errore meiotico.,15 In tale studio, l’interazione tra l’uso da parte della madre di pillole contraccettive e il fumo era associata a un rischio più elevato di avere una prole con un MMII NDJ. Nel nostro studio, nessuna delle madri di casi di MMII fumava e prendeva pillole contraccettive, e solo 3 delle madri di casi di MMI lo facevano. La grande maggioranza delle madri nella nostra popolazione per lo più ispanica non fumava. Né il fumo né l’uso di pillole contraccettive orali, separatamente o insieme, hanno avuto alcuna associazione con DS nelle nostre analisi (risultati non mostrati); di conseguenza queste variabili non sono state inserite nelle analisi successive.,
In contrasto con lo studio di Yang,15 in cui l’associazione con fattori ambientali è stata osservata principalmente in un piccolo numero di donne che erano< 35 anni, i nostri risultati non dipendevano dall’età della madre. L’analisi dei nostri dati in base ai gruppi di età delle madri corrispondenti a quelli dello studio Yang ha mostrato risultati simili a quelli delle nostre analisi principali (dati non mostrati). Inoltre, la crescente tendenza al rischio con il numero crescente di fattori SES bassi e gli alti valori delle RUP suggeriscono che l’associazione è reale.,
Recentemente, un fattore ambientale, il bisfenolo A, ha dimostrato sperimentalmente di causare aneuploidia meiotica negli ovociti di topi esposti.35 Questa è la prima volta che un fattore ambientale ha dimostrato di produrre aneuploidia meiotica anche a basse dosi, e suggerisce che il processo meiotico può essere sensibile ad alcuni insulti ambientali.
Sebbene si stiano accumulando prove per un possibile effetto di fattori ambientali deleteri sul processo meiotico, il meccanismo con cui si otterrebbe questo effetto non è stato chiarito., Poiché il processo di maturazione dell’ovocita coinvolge molti percorsi, diversi fattori ambientali possono influire su percorsi diversi. Il nostro studio suggerisce che i fattori associati a un SES basso possono aumentare significativamente il rischio di un errore di NDJ di tipo MII materno.
Chiaramente NDJ è un disturbo multifattoriale. Si pensa che il modello di chiasmata lungo il cromosoma stabilito durante la vita fetale di una femmina predisponga il bivalente a NDJ., Altri fattori genetici e / o ambientali devono influenzare la segregazione di omologhi e cromatidi durante il processo esteso di meiosi in una donna. Presumibilmente “il secondo colpo” dai fattori ambientali si verificherebbe in un periodo di tempo ancora indeterminato nella vita della madre prima del concepimento del probando con DS. Anche se intrigante, i nostri risultati hanno bisogno di conferma. Ulteriori esplorazioni dell’interazione dei fattori ambientali e genetici di suscettibilità per NDJ sono giustificate.