R08. Elementi di prova

1. Codeina e tramadolo

1.1 Codeina e tramadolo possono avere un rischio di abuso inferiore rispetto agli oppioidi più potenti.

La codeina ha un minor rischio di abuso e dipendenza rispetto agli oppioidi più forti. Ad esempio, uno studio nazionale statunitense ha rilevato che la codeina e altri oppioidi a bassa potenza hanno bassi rapporti di abuso con l’uso di prescrizione, rispetto a ossicodone, idromorfone e idrocodone., I tassi di abuso sono stati misurati dai dati della rete di avvertimento sull’abuso di droghe (Dasgupta 2006). Il tramadolo ha anche un basso rischio di dipendenza e studi sperimentali suggeriscono che ha meno effetti psicoattivi rispetto ad altri oppioidi (Preston 1991, Cicero 2005).

2. Morfina

2.1 La morfina può causare tossicità in pazienti con disfunzione renale.

Ad esempio, uno studio trasversale ha dimostrato che M-6 glucoronide, un metabolita attivo della morfina, si è accumulato nel siero di pazienti con disfunzione renale quando la morfina è stata somministrata per via orale o sottocutanea., Il grado di accumulo era correlato alla dose di morfina e all’entità della compromissione renale (Peterson 1990).

3. Ossicodone, idromorfone e Idrocodone

3.1 Vi sono prove che l’ossicodone e l’idromorfone hanno una responsabilità di abuso più elevata rispetto ad altri oppioidi. Questo si basa su studi di fase 2, indagini sui pazienti e studi sui programmi di trattamento.

Uno studio ha rilevato che i misusatori di oppioidi da prescrizione hanno classificato l’ossicodone a rilascio controllato e l’idromorfone e l’ossicodone a rilascio immediato come le più desiderabili di 14 diverse formulazioni di oppioidi., Lo studio ha utilizzato una scala di attrattività degli oppioidi convalidata (Butler 2006). Uno studio di sorveglianza nazionale di esperti di dipendenza, forze dell’ordine e centri di controllo dei veleni ha identificato l’idrocodone e l’ossicodone a rilascio immediato e a rilascio controllato come gli oppioidi più comunemente abusati negli Stati Uniti (Cicero 2007).

Solo pochi studi controllati sono stati condotti confrontando gli oppioidi sulla loro responsabilità di abuso. Due studi controllati con placebo hanno confrontato gli effetti psicoattivi della morfina orale con l’ossicodone orale in volontari non tossicodipendenti., Gli studi hanno scoperto che l’ossicodone aveva maggiori effetti rinforzanti a dosi equi-analgesiche alla morfina (Zacny 2003, Zacny 2007). Un altro studio controllato ha rilevato che ossicodone, idromorfone e idrocodone avevano responsabilità di abuso equivalente (Walsh 2008). Il significato clinico di questi studi per i pazienti con dolore cronico non è certo perché i volontari possono sperimentare effetti psicoattivi diversi rispetto ai pazienti con dolore effettivo (Lamb 1991).

È anche possibile che la prevalenza dell’abuso di ossicodone possa semplicemente riflettere la sua popolarità come analgesico oppioide., In un’analisi dei dati del Drug Abuse Warning Network, ossicodone, idromorfone e morfina hanno avuto tassi simili di overdose e altri eventi dopo aver controllato la potenza dell’oppioide e le quantità prescritte in kg (Dasgupta 2006).

4. Fentanil

4.1 Il fentanil può causare un significativo deterioramento cognitivo nei pazienti con oppioidi non tolleranti.

Studi sperimentali su volontari hanno rilevato che il deterioramento cognitivo causato dalla somministrazione endovenosa acuta di fentanil era maggiore di quello causato da dosi moderate di alcol (Zacny 1992, Schneider 1999).

4.,2 Il fentanil ha contribuito a numerosi decessi per sovradosaggio.

Il fentanil è stato una causa che ha contribuito a 100 decessi per overdose in Ontario tra il 2002 e il 2004. In 54 dei decessi, l’intossicazione da fentanil è stata l’unica causa di morte. Le morti si sono verificate sia per uso terapeutico che illecito (Martin 2006).

L’eroina fentanil-cucita è apparsa simultaneamente in varie parti degli Stati Uniti, a partire dal 2005. A Chicago, nella prima metà del 2006, 55 casi di overdose (con conseguente morte 12) sono stati attribuiti all’eroina fentanil-cucita (Fodale 2008)., La tossicità del fentanil è correlata nel 92% dei decessi correlati al fentanil ed è attribuita in parte a causa degli alleli varianti del citocromo P450 3A4*1B e 3A5*3, con conseguente metabolismo variabile del fentanil: gli omozigoti del CYP3A5*3 hanno alterato il metabolismo del fentanil (Fodale 2008). Nel luglio 2005, la FDA ha emesso un avviso di salute pubblica che richiama l’attenzione su un aumento del numero di overdose e decessi correlati al cerotto di fentanyl, in particolare tra i pazienti che ignorano gli avvertimenti e le istruzioni per l’uso in scatola del prodotto (Federal Drug Administration 2007).

4.,3 Pazienti con CNCP trattati con codeina a rischio di sovradosaggio quando sono passati al fentanil.

Fino al 10% dei caucasici manca l’enzima CYP450 2D6 che converte la codeina in morfina e quindi quando si passa dalla codeina al fentanil, indipendentemente dalla dose di codeina, è necessaria cautela in quanto i pazienti possono avere poca o nessuna tolleranza agli oppioidi (Tyndale 1997, Romach 2000, Howard 2002).

5. Metadone

5.1 Il metadone per il dolore è più efficace del placebo, ma non ha dimostrato di essere più efficace di altri oppioidi.

Sandoval (2005) ha condotto una revisione sistematica del metadone per CNCP., La revisione ha incluso 21 studi (1 piccolo studio randomizzato, 13 casi segnalati e 7 serie di casi) e ha concluso che i miglioramenti del dolore erano significativi nel 59% dei pazienti negli studi non controllati. Lo studio randomizzato ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del dolore per il metadone (20 mg/die) rispetto al placebo. Gli effetti collaterali sono stati considerati minori. Uno studio controllato non ha rilevato alcuna differenza nell’efficacia analgesica tra morfina e metadone nei pazienti oncologici rispetto alla gestione del dolore (Bruera 2004)., Uno studio simile non ha rilevato alcuna differenza tra metadone, morfina orale e fentanil transdermico 25 ucg/ora, sebbene la titolazione del metadone sia stata più difficile (Mercadante 2005).

5.2 I medici devono essere esentati da Health Canada prima di prescrivere metadone per il dolore.

Il metadone è stato associato a numerosi decessi per sovradosaggio in pazienti con dolore. L’uso analgesico del metadone è aumentato bruscamente negli Stati Uniti, con un aumento di sette volte dal 1997 al 2004 (Sims 2007). Questo è stato accompagnato da un aumento di 17 volte dei decessi per overdose di metadone (Shields 2007, Sims, 2007)., La legge federale richiede che un medico detenga un’esenzione scritta da Health Canada prima di prescrivere il metadone per l’analgesia. Il processo specifico per richiedere un’esenzione dal metadone varia a seconda della giurisdizione e può includere la presentazione di una lettera di supporto da parte dell’autorità di regolamentazione medica applicabile prima che Health Canada fornisca un’esenzione dal metadone. Un medico può essere in grado di ricevere un’esenzione per prescrivere metadone in varie circostanze, anche se “mentorato” da un prescrittore esperto di metadone., I medici devono confermare i requisiti di prescrizione del metadone della giurisdizione in cui praticano.

6. Meperidina (Demerol®)

6.1 Dosi parenterali ripetute di meperidina sono associate a eventi neurologici avversi.

In uno studio su pazienti ospedalizzati trattati con meperidina parenterale, il 14% ha avuto eventi avversi neurologici come confusione o convulsioni. Il rischio di un evento avverso è stato associato alla dose cumulativa di meperidina, all’insufficienza renale e all’uso di benzodiazepine (Seifert 2004).

7. Associazioni paracetamolo-oppioidi

7.,1 Il paracetamolo è una causa comune di epatotossicità; il rischio aumenta con l’uso di alcol.

La tossicità del paracetamolo causa la maggior parte dei casi di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti, (Krenzelok 2009, Amar 2007). Tossicità epatica sub-clinica ha dimostrato di verificarsi anche con dosi inferiori a 4 gm / die (Krenzelok 2009, Arundel e Lewis 244-54). Per ridurre la tossicità, la FDA negli Stati Uniti ha rivisto al ribasso la dose massima giornaliera di paracetamolo, da 4 gm/giorno a 3,2 gm/giorno. L’alcol compete per la stessa via metabolica del paracetamolo, quindi i bevitori pesanti sono a più alto rischio di tossicità., L’uso cronico di alcol è un fattore di rischio indipendente per la mortalità nell’avvelenamento da paracetamolo (Schmidt 2002).

8. Formulazioni CR

8.1 Gli oppioidi CR sono disponibili in formulazioni ad alte dosi che aumentano il rischio di abuso e sovradosaggio.

Gli oppioidi CR contengono dosi di oppioidi molto più elevate rispetto alle combinazioni paracetamolo-oppioidi (ad esempio, una scheda OxyContin® 80 mg = 16 compresse Percocet®). Ciò aumenta il rischio di sovradosaggio e dipendenza. Studi sperimentali controllati indicano che gli effetti psicoattivi di un oppioide sono correlati alla dose (Lamas 1994)., Studi che utilizzano volontari non tossicodipendenti hanno trovato effetti psicoattivi rinforzanti correlati alla dose con dosi orali di 5, 10 e 20 mg di idrocodone e 10, 20 e 30 mg di ossicodone (Zacny 2003, 2005).

Gli oppioidi CR possono essere facilmente convertiti in IR schiacciando o mordendo la compressa. Lo strato esterno della compressa di OxyContin® (ma non altre compresse di Contin) è una formulazione IR, contenente 1/3 della dose totale.