Micosi fungoides

Febbraio 7, 2021

I. Ciò che ogni medico deve sapere.

La micosi fungoides (MF) è il tipo più comune di linfoma cutaneo a cellule T che si manifesta come patch, placche o noduli su aree della pelle non esposte al sole. Queste lesioni cutanee possono evolvere lentamente in tumori. Nei casi più gravi, MF coinvolge anche tessuti extracutanei come i linfonodi, i polmoni, il fegato, la milza e il tratto gastrointestinale. La MF classica è considerata una malattia indolente che progredisce lentamente negli anni o nei decenni.,

La sindrome di Sézary è la variante del linfoma cutaneo a cellule T aggressivo e leucemico, caratterizzato da cellule T atipiche circolanti (cellule Sézary), eritema diffuso (eritroderma) e prurito gravemente invalidante con o senza linfoadenopatia.

I pazienti con sindrome di MF e Sézary hanno un rischio significativamente aumentato di sviluppare un secondo linfoma, in particolare il linfoma di Hodgkin e il linfoma cutaneo a cellule T sottotipo di papulosi linfomatoide, così come i tumori maligni non ematologici.

II. Conferma diagnostica: Sei sicuro che il tuo paziente abbia MF?,

Un numero considerevole di rapporti ha documentato MF imitando altre dermatosi, portando alcuni medici ad etichettare MF come “il grande imitatore.”

MF viene diagnosticato su basi cliniche, istologiche e immunopatologiche supportate da criteri biologici molecolari, sulla base delle linee guida della Società Internazionale per il linfoma cutaneo (Cl) e della task force sul linfoma cutaneo dell’Organizzazione europea di ricerca e trattamento del cancro (EORTC).,

Per la diagnosi di micosi fungoide sono necessari un totale di 4 punti basati su qualsiasi combinazione di punti dai criteri clinici, istopatologici, molecolari e immunopatologici. Le sezioni cliniche e istopatologiche sono ulteriormente suddivise in criteri di base e aggiuntivi:

Se sono soddisfatti i criteri di base e due punti aggiuntivi, vengono forniti 2 punti.

Se sono soddisfatti i criteri di base e un criterio aggiuntivo, viene indicato 1 punto.

1) Il criterio di base clinico

è la presenza di macchie cutanee persistenti / placche sottili.,

Ulteriori criteri clinici includono:

Presenza di queste lesioni nelle aree non esposte al sole
Variazione delle dimensioni e della forma di queste lesioni e
Poikiloderma (aree di pigmentazione aumentata e diminuita, vasi sanguigni prominenti e assottigliamento della pelle).

2) Istopatologico

Criterio di base è la presenza di infiltrati linfoidi superficiali sulla biopsia cutanea.,

Ulteriori criteri includono:

Epidermotropismo senza spongiosi (vedere ulteriori dettagli discussi di seguito)

Presenza di nuclei ipercromatici ingranditi con contorni nucleari irregolari sul campione bioptico

Poiché i tassi di concordanza tra i patologi sono bassi per la diagnosi di MF precoce, sono necessari campioni bioptici seriali da vari siti clinici per rendere una diagnosi definitiva.

3) Biologico molecolare

Il riarrangiamento clonale del gene del recettore delle cellule T mediante PCR si qualifica per 1 punto. Questo è assente nel 50% dei casi.,

4) Immunopatologico

La presenza di uno qualsiasi dei criteri immunopatologici sotto menzionati qualifica per 1 punto:

Meno del 50% delle cellule T degli infiltrati lesionali esprimono CD2, CD3 e / o CD5.
Per infiltrati lesionali totali, meno del 10% delle cellule T esprime CD7.
Discordanza delle cellule dermiche ed epidermiche (carenza nell’epidermide) nell’espressione di CD2, CD3, CD5 o CD7.,

In passato, la diagnosi di sindrome di Sézary (fase leucemica aggressiva di micosi fungoide) è stata fatta quando un numero elevato di cellule Sézary (linfociti anormali con nuclei cerebriformi e aspetto morfologico unico) sono stati trovati circolanti nel sangue. Tuttavia, questo è stato in gran parte sostituito dalla citometria a flusso a causa dell’elevata variabilità interobserver nella conta cellulare.

A., Storia Parte I: Pattern Recognition:

In genere, i pazienti presentano disturbi di chiazze cutanee croniche, pruriginose e squamose o placche su aree non esposte al sole o aree “in costume da bagno” della pelle. Questo include il seno, glutei, tronco inferiore e inguine. La prurito è spesso, ma non sempre, presente e può essere così grave da influenzare la qualità della vita.

La diagnosi può essere complicata dalla fase premicotica (presenza di lesioni cutanee non specifiche e biopsie non diagnostiche). Questa fase può precedere la diagnosi e può durare per mesi., A volte, queste lesioni cutanee progrediscono a placche infiltrate seguite da lesioni ulcerative o escrescenze tumorali. I pazienti possono anche presentare con cerotti cutanei, placche, tumori e ulcerazioni allo stesso tempo.

Il ricovero in ospedale può derivare da eritroderma generalizzato, che può essere la denuncia di presentazione in pazienti con malattia più avanzata. Raramente in alcuni pazienti, MF è associato ad alopecia o lesioni cutanee pigmentate simili alla porpora. Le infezioni cutanee ricorrenti multiple possono essere il reclamo presentante., In alcuni pazienti più infezioni cutanee ricorrenti possono essere il reclamo di presentazione. Casi di pazienti con malattia avanzata che presentano ampie aree di infezioni batteriche necrotiche della pelle, della pelle e del flusso sanguigno sono presenti anche in letteratura.

B. Storia Parte 2: Prevalenza:

MF di solito si presenta all’età di 55-60 anni, ma può anche essere visto in individui più giovani. Colpisce gli uomini più delle donne e i neri più dei bianchi. Approssimativamente, MF ha un’incidenza di 3,6 per 100.000 anni persona., Si ritiene che MF derivi dalla stimolazione antigenica cronica che porta all’espansione clonale incontrollata e all’accumulo di cellule di memoria helper delle cellule T nella pelle. Anomalie genetiche e fattori scatenanti ambientali sono stati implicati come fattori predisponenti. È stato proposto che esista un’associazione tra MF e il virus T-linfotropico umano di tipo I (HTLV-I). Ad oggi, tuttavia, questa relazione non è stata confermata.

C. Storia Parte 3: diagnosi concorrenti che possono imitare MF.

MF può presentarsi in modo simile ad altri disturbi della pelle papulosquamosi ed eczematosi., I seguenti processi patologici possono imitare MF: eczema, psoriasi, lichen planus, fotodermatite, reazioni ai farmaci, linfoma cutaneo primario e MF follicolotropico. Sono necessari un’attenta anamnesi, un esame fisico e l’istologia cutanea e l’immunopatologia per fare la diagnosi corretta. Anche tinea corporis è stato segnalato per imitare MF.

D. Risultati dell’esame fisico.

I risultati fisici tipici includono chiazze cutanee croniche, pruriginose e squamose principalmente su aree non esposte al sole come natica e seno. Le lesioni cutanee possono anche essere trovate come placche o come escrescenze ulcerative o tumorali., Queste lesioni cutanee possono essere ipo o iperpigmentate e / o atrofizzate. Altri risultati includono eritiroderma focale o generalizzato. L’alopecia può anche essere trovata all’esame clinico. L’alopecia arreata è più comunemente associata, ma in rari casi si può vedere anche la perdita totale dei capelli.

Nei casi avanzati, la linfoadenopatia e l’organomegalia (come l’epatosplenomegalia) possono essere trovate anche all’esame clinico.

E. Quali test diagnostici devono essere eseguiti?

Non ci sono risultati di esami fisici o manovre di esame che possano confermare la diagnosi di MF., La diagnosi di MF è fatta sulla combinazione di criteri clinici, istopatologici, biologici e immunopatologici (vedi sopra).

Quali studi di laboratorio (se presenti) dovrebbero essere ordinati per aiutare a stabilire la diagnosi? Come dovrebbero essere interpretati i risultati?

Si devono prima ottenere studi di laboratorio di base, come l’emocromo completo (CBC) con striscio periferico (per valutare la sindrome di Sézary), il pannello metabolico completo e la lattato deidrogenasi (LDH).

La biopsia cutanea e l’istologia sono necessarie per stabilire la diagnosi., Si raccomandano biopsie cutanee multiple per confermare la diagnosi. La presenza di aggregati di cellule mononucleate con nuclei cerebriformi nell’epidermide che circonda le cellule di Langerhans, note anche come microascessi di Pautrier, è una scoperta rara ma è diagnostica. Principalmente, la biopsia cutanea rivela linfociti atipici trovati nell’epidermide o nel derma superficiale. Le biopsie linfonodali possono essere ottenute e hanno un significato prognostico.

L’immunofenotipizzazione segue l’istopatologia cutanea., La discussione dettagliata di immuno-fenotipizzazione è oltre lo scopo di questo capitolo, ma brevemente, l’assenza di uno o più di marcatori di cellule T mature sui linfociti favorisce la diagnosi di linfoma.

PCR o southern blot viene utilizzato accanto a valutare il riarrangiamento del gene del recettore delle cellule T per supportare la diagnosi di micosi fungoide.

Quali studi di imaging (se presenti) dovrebbero essere ordinati per aiutare a stabilire la diagnosi? Come dovrebbero essere interpretati i risultati?,

Non è necessario uno studio di imaging per stabilire la diagnosi di MF, ma è possibile ottenere la radiografia del torace, la tomografia computerizzata (CT) del torace, dell’addome e del bacino per valutare il coinvolgimento degli organi interni. Tomografia ad emissione di positroni (PET) è noto per avere una maggiore sensibilità. Per i pazienti che non possono essere sottoposti a scansione PET, possono essere richiesti studi di risonanza magnetica (MRI).

F. Test diagnostici sovra-utilizzati o “sprecati” associati a questa diagnosi.

III. Gestione predefinita.

Una volta fatta la diagnosi, la stadiazione del tumore deve essere seguita successivamente., Ciò include un attento esame delle lesioni cutanee e la valutazione del coinvolgimento dei linfonodi e di altri organi mediante studi di imaging. Linfonodi e, raramente, biopsie del midollo osseo possono essere ottenuti anche in casi avanzati.

La gestione dipende successivamente dall’entità del coinvolgimento della malattia.

A. Gestione immediata.

MF è un linfoma a cellule T non Hodgkin indolente e di solito non ha bisogno di alcuna gestione immediata. Un lavoro dettagliato deve essere completato prima di iniziare il trattamento., Le decisioni di trattamento e gestione di MF devono essere prese in consultazione con esperti di ematologia / oncologia e dermatologia.

Raramente, MF può presentare complicazioni come polmonite o setticemia (da infezioni cutanee associate a immunodeficienza) o insufficienza cardiovascolare. Il trattamento delle complicanze deve essere iniziato immediatamente.

B. Esame fisico Suggerimenti per guidare la gestione.

I medici devono monitorare le variazioni delle lesioni cutanee e della linfoadenopatia dopo l ‘ inizio del trattamento., Se il coinvolgimento degli organi interni è stato stabilito durante la stadiazione, devono essere seguiti da vicino da studi di imaging.

È importante sapere che la terapia topica come la senape azotata e i corticosteroidi possono esacerbare il prurito dopo l’inizio del trattamento.

La deacetilasi dell’istone (Romedepsis e vorinostat) è conosciuta per causare l’onda di ST / T ed i cambiamenti di QT su EKG ed ha bisogno del monitoraggio frequente di EKG una volta infuso.

C. Test di laboratorio per monitorare la risposta e le regolazioni nella gestione.,

Durante il trattamento con retinoidi sistemici, i test del pannello lipidico e della funzionalità tiroidea devono essere attentamente monitorati. Gemfibrozil deve essere evitato a causa degli effetti collaterali noti della terapia combinata; compresse di olio di pesce possono essere utilizzati invece. Alcuni autori hanno anche documentato tossicità epatica associata alla somministrazione di retinodis, e test di funzionalità epatica (LFT) devono essere monitorati in questi pazienti.

Romedepsis e vorinostat, istone deacetylase sono anche noti per causare discrasie ematiche, onde ST/T e cambiamenti QT su ECG e GI effetti collaterali., In questi pazienti, prima di iniziare l’infusione, è necessario ottenere un elettrocardiogramma basale, un quadro metabolico completo (CMP) e un esame emocromocitometrico completo.

Durante il trattamento con metotrexato devono essere monitorati i test di funzionalità polmonare e il quadro metabolico completo (inclusa la funzionalità epatica e renale).

D. Gestione a lungo termine.

I dettagli sul trattamento di MF sono oltre lo scopo di questo capitolo e dovrebbero essere sviluppati insieme a un esperto di ematologia/Oncologia., In breve, la malattia localizzata può essere trattata con chemioterapia topica (senape azotata o carmustina), corticosteroidi topici (solitamente usati come trattamento aggiuntivo), terapia a fascio elettronico cutaneo totale (TSEBT) per l’area localizzata e fototerapia (UVB o PUVA).

La malattia estesa è trattata con uno o una combinazione di uno dei seguenti: terapia a fascio elettronico cutaneo totale (TSEBT), retinoide sistemico, interferone, inibitori dell’istone deacetilasi, Denileukin diftitox, fotochemoterapia extracorporea (ECP, fotoferesi) e chemioterapia sistemica., Il trattamento di solito continua fino alla risoluzione delle lesioni cutanee. In alcuni casi la durata del trattamento che va da 3-5 anni a tempo indeterminato è documentata in letteratura.

E. Insidie comuni ed effetti collaterali della gestione.

Per un periodo di tempo, i linfociti possono perdere la loro predilezione per l’epidermide e possono colpire il derma, i linfonodi e altri organi, convertendo MF in una leucemia più aggressiva e resistente. A volte, MF può subire una grande trasformazione cellulare (cellule anaplastiche o immunoblasti) associata a una prognosi peggiore.,

Romedepsis e vorinostat sono potenti inibitori del sistema enzimatico CYP e possono portare a gravi tossicità di farmaci metabolizzati da enzimi CYP simili.

Il trattamento con retinoidi sistemici è associato a ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, anomalie della tiroide e del fegato, che richiedono la sostituzione dell’ormone tiroideo e il trattamento ipolipemizzante durante la gestione.

I glucocorticoidi ultra-potenti non dovrebbero essere usati sul fronte e sul collo poichè queste aree sono suscettibili alle complicazioni steroide-indotte., Inoltre, l’uso di steroidi per periodi di tempo prolungati è associato alla rottura della pelle e alle infezioni cutanee.

La senape azotata è comunemente associata a reazioni allergiche cutanee e la carmustina può portare all’iperpigmentazione cutanea.

La fototerapia è associata a bruciore acuto della pelle e ha dimostrato di aumentare le probabilità di altri tumori della pelle se utilizzata per periodi di tempo più lunghi.

Il trattamento con interferone è noto per essere associato a sintomi simil-influenzali.,

Denileukin diftitox è associato a molteplici effetti collaterali, tra cui aritmie cardiache, disfunzione epatica, mialgia, sintomi simil-influenzali e sindrome da perdita capillare (una rara condizione medica in cui lo stravaso del fluido attraverso i capillari dal sangue allo spazio interstiziale provoca ipotensione, edema e insufficienza multiorgano).

Infine, la chemioterapia sistemica è associata ad effetti collaterali gastrointestinali e mielosoppressione; il metotrexato può causare tossicità polmonare, epatica e renale., Durante il trattamento devono essere monitorati i test di funzionalità polmonare, i test di funzionalità epatica e il pannello renale.

La doxorubicina liposomiale pegilata è associata a disturbi del sangue ed eritrodisestesie palmo-plantari (sensazione dolorosa ai palmi e alle piante dei piedi, associata a dolorabilità o gonfiore).

IV. Gestione con comorbilità.

La dose di metotrexato deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale.

B. Insufficienza epatica.

La dose di metotrexato deve essere ridotta nei pazienti con disfunzione epatica.

C. Insufficienza cardiaca sistolica e diastolica.,

Romedepsis e vorinostat possono prolungare il QTc; devono essere infusi con cura in pazienti con insufficienza cardiaca sottostante.