Seasonale® (levonorgestrel 0.15 mg/ethinyl estradiol 0.03 mg)Extended-Cycle Oral Contraception

Volume VII, Number 2 | September/October 2005
Amy Decker, Pharm.D., Candidato

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Introduzione

I contraccettivi orali convenzionali (OC) contengono 21 giorni di pillole attive seguite da 7 ormoni-giorni liberi. Il ciclo OC di 28 giorni è stato progettato per imitare le mestruazioni naturali nella speranza di ottenere l’accettazione da parte dei medici, della popolazione generale e della chiesa quando la contraccezione orale era ancora una nuova idea. È un malinteso comune che il ciclo di 28 giorni sia necessario., Le mestruazioni indotte dalla pillola non si verificano con lo stesso meccanismo delle mestruazioni naturali. Il ciclo mestruale di una donna inizia con un aumento degli estrogeni. L’estrogeno provoca un accumulo del rivestimento dell’endometrio nell’utero, preparando la donna per la gravidanza. L’estrogeno stimola anche l’ormone luteinizzante che, insieme all’ormone follicolo stimolante, aiuta a preparare e innescare il rilascio di un uovo dall’ovaio. Il progesterone viene prodotto dall’uovo rilasciato e continua ad addensare il rivestimento dell’endometrio per la gravidanza. Se la fecondazione non si verifica, la produzione di progesterone diminuisce., Il rivestimento dell’endometrio viene quindi versato a causa della diminuzione del progesterone. Tuttavia, quando una donna sta assumendo OC, gli ormoni vengono mantenuti a un livello costante. Poiché non vi è alcun aumento degli ormoni, c’è poco accumulo di un rivestimento endometriale. La mestruazione che risulta con OC è semplicemente un meccanismo di ritiro ormonale e quindi non clinicamente necessaria. Sulla base di questo concetto, Duramed Pharmaceuticals ha sviluppato Seasonale®, un OC a ciclo esteso. Seasonale ® contiene 84 giorni di pillole attive seguiti da 7 giorni senza ormoni., Questo differisce da altri OC “a ciclo continuo” che modificano un OC convenzionale di 28 giorni saltando le pillole senza ormoni e continuando con un nuovo pacchetto di pillole attive. Sia a ciclo prolungato che a ciclo continuo OC consentono a una donna di sperimentare solo quattro cicli mestruali all’anno rispetto al numero normale, 12.

Molte donne sono scettiche sull’alterazione del loro ciclo mestruale senza rendersi conto che lo stile di vita di oggi altera già questo ciclo., All’inizio del secolo, le mestruazioni mensili furono soppresse da gravidanze precedenti e più frequenti, durate più lunghe dell’allattamento al seno e menopausa precedente. Queste donne hanno avuto una media di 160 mestruazioni nella loro vita rispetto alla media odierna di circa 450. I risultati di una serie di studi verificano che non è necessario che le mestruazioni si verifichino su base mensile, e infatti, può essere un beneficio per la salute diminuire il numero di mestruazioni che una donna ha all’anno. I vantaggi includono convenienza, miglioramento del disagio, riduzione del rischio di cancro (ad es.,, seno e endometriale), prevenzione delle complicanze che derivano da altre comorbilità e miglioramento del dolore da endometriosi. Seasonale® è il primo prodotto orale sul mercato in grado di ridurre il numero di mestruazioni che una donna sperimenta all’anno. Altri prodotti come Depo-Provera® (progestinico iniettabile) e Norplant® (levonorgestrel impiantabile) possono causare una diminuzione delle mestruazioni ma non offrono la comodità di una compressa orale.

Farmacologia

Seasonale® contiene levonorgestrel 0,15 mg / etinilestradiolo 0.,03 ed è simile a Levlen®, Levora®, Nordette® e Portia®. È un composto monofasico che significa che il dosaggio degli ormoni rimane coerente durante l’intero ciclo rispetto all’OC bifasico e trifasico in cui la dose ormonale cambia in base a ogni settimana del ciclo mensile. Seasonale ® previene la gravidanza sopprimendo gli ormoni gonadotropinici, che si traduce in un’inibizione dell’ovulazione. Inoltre, vi è un aumento della produzione di muco cervicale e cambiamenti nel rivestimento dell’endometrio che diminuiscono la capacità di impianto.,

Studi clinici selezionati

Uso continuo OC: Loudon e colleghi hanno condotto il primo studio prospettico sull’uso di OC a ciclo prolungato in 107 donne di età compresa tra 18 e 45 anni, utilizzando 2,5 mg di lynoestrenolo/0,05 mg di etinilestradiolo (Minilyn®, non disponibile negli Stati Uniti). La compressa è stata assunta giornalmente per 84 giorni seguita da un intervallo di 6 giorni senza ormoni per consentire il sanguinamento da sospensione. Gli endpoint primari consistevano nella soddisfazione del paziente, nel controllo del ciclo definito dal numero di giorni di sanguinamento e nella sicurezza definita dagli eventi avversi., La differenza tra spotting e breakthrough bleeding non è stata definita. Nel primo ciclo di 3 mesi, il 24% delle donne ha riportato spotting e il 3% ha riportato sanguinamento da rottura. Nel secondo ciclo di 3 mesi, il 16% delle donne ha riportato spotting e il 3% ha riportato sanguinamento da sfondamento. Il terzo ciclo di 3 mesi ha riportato 10% spotting e 1% breakthrough bleeding. L’ultimo ciclo di 3 mesi ha riferito che il 4% delle donne ha avuto esperienza di spotting, senza segnalazioni di sanguinamento da sfondamento. Gli eventi avversi includevano aumento di peso (46%), mal di testa (11%) e fastidio al seno (13%)., Gli autori hanno concluso che molte donne hanno approvato l’uso di un OC che ha ridotto il numero di cicli mestruali. Il controllo del ciclo è stato raggiunto quasi completamente dal quarto ciclo di 3 mesi di OC. L’aumento di peso e la tenerezza del seno sono stati i principali effetti collaterali.

Miller e colleghi hanno condotto uno studio randomizzato e controllato in 53 donne di età compresa tra 18 e 45 anni per confrontare un ciclo OC convenzionale di 28 giorni (0,3 mg di norgestrel / 0,03 mg di etinilestradiolo) e un ciclo OC esteso di 49 giorni in termini di modelli di sanguinamento, sintomi e soddisfazione del metodo., Spotting è stato definito come qualsiasi scarico vaginale sanguinante che non richiedeva protezione sanitaria. Ci sono stati significativamente meno giorni di sanguinamento tra il ciclo di 28 giorni e il ciclo di 49 giorni, rispettivamente 53,5 giorni e 27,3 giorni (p<0,001). Non c’era alcuna differenza significativa tra i due gruppi nel numero di giorni di spotting. Gli eventi avversi sono stati simili tra i due gruppi, ad eccezione di una significativa diminuzione del mal di testa e della stanchezza nel gruppo a ciclo di 49 giorni., Gli autori hanno concluso che il ciclo OC di 49 giorni ha determinato un minor numero di giorni di sanguinamento e nessun aumento dei giorni di spotting. Alla conclusione dello studio, il 52,4% delle donne nel gruppo OC a ciclo esteso ha approvato la continuazione di questo regime.

Miller e colleghi hanno condotto uno studio parallelo randomizzato in 79 donne di età compresa tra 18 e 45 anni per determinare se l’amenorrea fosse possibile con un OC monofasico a basse dosi. Le donne sono state randomizzate per assumere 0,1 mg di levonorgestrel / 0,02 mg di etinilestradiolo (Alesse®) al giorno per 336 giorni o al giorno per 21 giorni seguiti da 7 giorni di placebo per 12 cicli., Gli eventi di sanguinamento sono stati definiti utilizzando Suvisaari e colleghi adattamento dell’analisi del pattern di sanguinamento dell’Organizzazione mondiale della sanità. Durante i cicli da 1 a 3, il 68% dei pazienti in OC a ciclo continuo ha riportato amenorrea o sanguinamento non frequente. Questo numero è aumentato all ‘ 88% durante i cicli da 10 a 12. Il numero di giorni di sanguinamento/spotting da breakthrough è aumentato inizialmente nel gruppo OC continuo, ma è diminuito dopo i primi 21 giorni. Gli eventi avversi inclusi cambiamenti nella pressione sanguigna, nell’emoglobina e nel peso erano simili nei due gruppi., Gli autori hanno concluso che l’OC continuo è efficace nel produrre amenorrea senza eventi avversi significativi.

Seasonale®: Anderson e colleghi hanno condotto uno studio randomizzato, parallelo, multicentrico in 682 donne di età compresa tra 18 e 40 anni per valutare la sicurezza e l’efficacia di Seasonale®, rispetto a Nordette-28®, un ciclo convenzionale di 28 giorni OC. Entrambi gli OC contengono 0,15 mg di levonorgestrel / 0,03 mg di etinilestradiolo. La sicurezza è stata valutata in base a segnalazioni di eventi avversi, mentre l’efficacia è stata misurata in base alla mancata prevenzione della gravidanza., Il sanguinamento è stato definito come perdita di sangue vaginale che ha richiesto l’uso di protezione sanitaria. Spotting è stato definito come perdita di sangue vaginale che non richiedeva l’uso di protezione sanitaria. La prevenzione della gravidanza è stata valutata in base al tasso cumulativo di gravidanza a 52 settimane utilizzando intervalli di 4 settimane per il ciclo OC convenzionale e intervalli di 91 giorni per il ciclo OC esteso. I pazienti hanno ricevuto 13 cicli di Nordette® da 28 giorni o quattro cicli di Seasonale®da 91 giorni. Gli eventi avversi erano simili tra i due gruppi.

Le donne che assumevano Seasonale® hanno riportato una minore incidenza di cefalea (21% vs., 28%) ma più eventi di sanguinamento/spotting (21% vs. 3%) rispetto a quelle donne su Nordette-28®. Gli eventi di sanguinamento/spotting da breakthrough erano paragonabili all’OC convenzionale entro il quarto ciclo di 3 mesi. Tre gravidanze sono state considerate fallimento del metodo, una nel gruppo a ciclo esteso e due nel gruppo a ciclo convenzionale. I tassi cumulativi di gravidanza tra i due gruppi erano 0,55 per 100 donne per Seasonale® contro 1,45 per 100 donne per Nordette-28®. Gli autori hanno concluso che Seasonale® è un’opzione sicura ed efficace per quelle donne che considerano OC.,

Sulla base di questi studi, si può concludere che un OC a ciclo continuo consente significativamente meno giorni di sanguinamento rispetto a un OC a ciclo convenzionale. L’OC a ciclo continuo è simile all’OC a ciclo convenzionale per quanto riguarda la prevenzione della gravidanza e degli eventi avversi. La più grande lamentela con OC a ciclo continuo è stato un aumento iniziale del sanguinamento da sfondamento durante i primi mesi. In ciascuno di questi studi, il sanguinamento da breakthrough su OC a ciclo prolungato è diminuito ed è stato paragonabile a OC a ciclo convenzionale entro il quarto ciclo di 3 mesi.,con una nota o sospetta gravidanza, una storia di disturbi tromboembolici, cardiopatia valvolare con trombogenico complicanze cerebrovascolari o malattia coronarica, ipertensione non controllata, il diabete con coinvolgimento vascolare, anormale sanguinamento vaginale, la storia di carcinoma dell’endometrio, della mammella o del fegato, sospetta neoplasia estrogeno-dipendente, emicrania con sintomi neurologici focali, ittero con la gravidanza o prima dell’uso della pillola, i fumatori (>15 sigarette/giorno) >35 anni, ipersensibilità a qualsiasi componente di questo prodotto.,

Questo prodotto, insieme a tutti gli altri OC, non protegge contro le infezioni da HIV o altre malattie sessualmente trasmissibili. Si deve usare cautela nei pazienti con condizioni che possono essere aggravate da emicrania, depressione o ritenzione di liquidi. Queste controindicazioni sono simili tra tutti gli OC.

Farmacocinetica e interazioni farmaco-farmaco

Il levonorgestrel è un importante substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. L’etinilestradiolo è un importante substrato del CYP 3A4 e inibisce debolmente gli enzimi CYP 1A2, 2B6, 2C19 e 3A4. Antibiotici (ad es.,, tetraciclina e ampicillina), anticonvulsivanti, aminoglutetimide (Cytadren®), griseofulvin (Grifulvin®), nevirapina (Viramune®) e rifampicina possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Un aumento o una diminuzione dei livelli plasmatici di estrogeni e progestinici può essere osservato con anti-coagulanti e alcuni inibitori della proteasi anti-HIV. L’erba di San Giovanni può diminuire le concentrazioni di steroidi contraccettivi attraverso un’interazione con CYP 3A4. I pazienti devono evitare l’uso concomitante di cohosh nero, dong quai, trifoglio rosso, saw palmetto e ginseng, che hanno proposto l’attività degli estrogeni., Co-administration with acetaminophen, itraconazole (Sporanox®), ketoconazole (Nizoral®), atorvastatin (Lipitor®), and ascorbic acid may increase plasma hormone levels of ethinyl estradiol. Ethinyl estradiol may inhibit the metabolism of theophylline, prednisolone, selegiline (Eldepryl®), tricyclic antidepressants (e.g., amitriptyline , imipramine , and nortriptyline ), and cyclosporine (Neoral® and Sandimmune®) while increasing the clearance of temazepam (Restoril®), morphine, clofibric acid, and salicylic acid.,

Reazioni avverse

Gli effetti avversi più gravi associati a Seasonale® includono un aumento del rischio di tromboflebite, embolia polmonare, tromboembolia arteriosa, trombosi cerebrale, emorragia cerebrale, infarto miocardico, ipertensione, adenomi epatici e malattia della cistifellea. Gli effetti indesiderati comuni includono sanguinamento e spotting, mal di testa, nausea e dolorabilità al seno.

Gravidanza / Allattamento

Tutti gli OC sono classificati come categoria di rischio di gravidanza X., Gli studi hanno dimostrato malformazioni fetali nelle madri che usano OC, così come il rischio di malformazioni fetali supera qualsiasi beneficio dell’uso di farmaci. Diminuzione della produzione di latte, riduzione della durata dell’allattamento, diminuzione dell’aumento di peso infantile e diminuzione della composizione dell’azoto e del contenuto proteico del latte sono stati associati a OC. Estrogeni e progestinici sia croce nel latte materno, ma ci sono poche segnalazioni di eventuali eventi avversi. L’American Academy of Pediatrics afferma che la combinazione OC è compatibile con l’allattamento al seno.,

Dosaggio

Seasonale® deve essere iniziato la domenica dopo l’inizio delle mestruazioni. Una compressa attiva rosa viene assunta ad un intervallo di tempo costante per 84 giorni consecutivi, seguita da una compressa placebo bianca al giorno per 7 giorni. Il controllo delle nascite di back-up deve essere utilizzato durante i primi 7 giorni dopo l’inizio di Seasonale®. Se manca una pillola rosa, dovrebbe essere presa non appena viene ricordata e quindi il programma regolare deve essere ripreso., Se due pillole rosa sono mancate, due pillole dovrebbero essere prese il giorno ricordato e due pillole dovrebbero essere prese il giorno successivo, quindi riprendere il programma regolare. La protezione alternativa contro la gravidanza deve essere utilizzata nei 7 giorni dopo aver perso le due pillole. Se mancano tre o più pillole rosa, le pillole perse dovrebbero essere gettate via e il programma regolare dovrebbe essere ripreso. Non ci sarà protezione dalla gravidanza durante questo periodo. La protezione alternativa deve essere utilizzata durante uno qualsiasi dei giorni in cui una pillola è stata persa e per 7 giorni dopo., Se una qualsiasi delle pillole bianche inattive sono perse, buttare via le pillole perse e riprendere il programma regolare. Durante questo periodo non è necessaria una protezione alternativa.

Costo

Il costo di Seasonale® rispetto all’OC convenzionale di 28 giorni è descritto nella Tabella 1.

Tabella 1: Confronto dei costi

* Contiene 0,03 mg di etinilestradiolo / levonorgestrel 0,15 mg
† Contiene progestinico
‡ Prodotto generico
Costo adattato da www.drugstore.com. Accesso: 1/15/2004.

Sommario

OC a ciclo continuo non è un concetto nuovo., La prima prova che confronta un ciclo ormonale più lungo al ciclo convenzionale di 28 giorni è stata completata nel 1977. A seguito di questo studio, alle donne è stato chiesto di commentare la loro impressione dell’OC a ciclo continuo. Le riserve più comuni includevano la preoccupazione di una gravidanza senza mestruazioni, la paura che le mestruazioni non riprendessero dopo la sospensione dell’OC, la paura di un possibile aumento del rischio di cancro e la preoccupazione genuina che stavano interferendo con il naturale processo delle mestruazioni. Con la maggiore accettazione di OC oggi, gli studi si stanno nuovamente concentrando su OC a ciclo continuo., Ora è chiaro che non è necessario un ciclo mestruale di 28 giorni. La maggior parte delle donne è tornata a un normale ciclo mestruale entro un anno dopo aver interrotto l’OC a ciclo continuo. Con Seasonale®, solo una donna su 456 è rimasta incinta a causa di un fallimento del metodo durante l’OC a ciclo prolungato. Seasonale® ha molti vantaggi tra cui convenienza, meno visite in farmacia, meno soldi spesi per la protezione sanitaria e miglioramento della qualità della vita. Seasonale® fornisce un maggiore beneficio in popolazioni di pazienti speciali come il personale militare, gli atleti e i disabili mentali., È da notare che non sono disponibili risultati a lungo termine (oltre un anno) per quanto riguarda gli eventi avversi e la sicurezza. Non sono inoltre disponibili risultati definitivi sugli effetti che l’OC a ciclo prolungato ha sul rischio di cancro o sulla prevenzione / attenuazione dei sintomi correlati alla sindrome premenstuale. A queste domande verrà data risposta man mano che aumenta l’uso di OC a ciclo esteso. Seasonale® è solo il primo passo per migliorare la qualità della vita per quanto riguarda il ciclo mestruale.

Non ci sono OC a ciclo esteso, incluso Seasonale®, sulla formulazione della Cleveland Clinic Foundation dei farmaci accettati., La Cleveland Clinic ha attualmente due OC sul Formulario, Demulen® e Ovral®, quindi sono gli unici OC immagazzinati nella farmacia ospedaliera ospedaliera.