Effetti dello stato acido-base sulla distribuzione interna K+

La maggior parte del contenuto di K+ del corpo risiede nello spazio intracellulare del muscolo scheletrico.2 Una panoramica delle vie di trasporto degli ioni che mediano direttamente o indirettamente gli spostamenti di K+ tra le cellule muscolari e lo spazio extracellulare in risposta ai cambiamenti acido-base è mostrata in Figura 2.

La contrazione muscolare è innescata da potenziali d’azione che comportano la depolarizzazione dell’ingresso Na+ attraverso i canali Na+ seguita dalla ripolarizzazione della membrana mediata dall’efflusso K+ attraverso i canali K+. I canali Cl svolgono un ruolo importante nella stabilizzazione del potenziale di membrana e contribuiscono alla ripolarizzazione dopo i potenziali d’azione. I gradienti elettrochimici di Na + e K + vengono ripristinati dall’estrusione Na+ attiva e dall’assorbimento di K+ da parte della Na+,K+-ATPasi.5 Di conseguenza, il contenuto di ioni delle cellule è determinato dall’equilibrio tra la pompa e le vie di perdita per Na+ e K+.,

Tuttavia, le cellule muscolari hanno percorsi aggiuntivi che regolano l’omeostasi del pH intracellulare che possono influenzare indirettamente l’equilibrio cellulare Na+ e K+.6 Quantitativamente, la via più importante che regola il pH intracellulare nel muscolo scheletrico è lo scambio Na+-H+, 7 come mostrato in Figura 2. Lo scambio di Na+-H+ nel muscolo scheletrico è altamente dipendente dal pH intracellulare, con marcata attivazione per acidità intracellulare e inibizione per alcalinità.8 L’attività di questa via in risposta alle perturbazioni acido-base influenza fortemente il carico intracellulare di Na+.,7 Na+ – H + scambiatore l’isoforma NHE1 è espressa nel muscolo scheletrico e presumibilmente rappresenta la maggior parte dell’attività di scambio Na+-H + in questo tessuto.9

Un componente minore della regolazione del pH intracellulare nel muscolo scheletrico è HCO3-dipendente, a causa di Cl exchange HCO3-scambio, 7 anche mostrato in Figura 2. Inoltre, le isoforme del cotrasportatore Na+-bicarbonato, NBCe1 e NBCe2, sono espresse nel muscolo, aumentando la possibilità che il cotrasporto Na + – HCO3 contribuisca alla regolazione del pH intracellulare, 10 come indicato anche nella Figura 2., Un’altra via di potenziale importanza per l’omeostasi acido-base cellulare è il cotrasporto monocarbossilato che media il flusso accoppiato di H + con anioni organici come il lattato (Figura 2). I cotransporter monocarbossilati, MCT1 e MCT4, sono espressi nel muscolo scheletrico.11 Durante condizioni come l’acidosi lattica, questa via medierà l’afflusso di H + e lattato, con conseguente diminuzione del pH intracellulare. Espressione di K + – Cl-cotransporters KCC1, KCC3, e KCC4, così come Na + – K + – Cl-cotransporter NKCC1, è stato rilevato nel muscolo scheletrico.,12-17 L’interazione di K + – Cl-cotransport con il trasporto acido-base sarà discussa in seguito.

Gli effetti acuti dei disturbi acido-base sulla ridistribuzione di K+ sono noti da tempo.1,4 In generale, l’acidosi metabolica con acidemia provoca uno spostamento netto di K + dallo spazio intracellulare allo spazio extracellulare. Al contrario, l’assorbimento cellulare netto di K + è osservato nell’alcalosi metabolica con alcalemia., Gli effetti direzionali dell’acidemia e dell’alcalemia sulla ridistribuzione di K + sono simili nei disturbi respiratori acido-base come nei disordini metabolici, 4 ma gli effetti dei disturbi respiratori sulla ridistribuzione di K+ tendono ad essere più piccoli dei disturbi metabolici acido-base.4

Come possono essere spiegati questi effetti dei disturbi acido-base sulla ridistribuzione K+ in termini di meccanismi di trasporto cellulare sottostanti? L’effetto generale dell’acidemia per causare la perdita di K + dalle cellule è spesso attribuito allo scambio di membrana K+-H+., Tuttavia, lo scambio K+-H+ direttamente accoppiato non viene rilevato nel muscolo scheletrico.7 Tuttavia, la riduzione del pH extracellulare provoca una perdita netta di K + anche da muscoli isolati, 18, 19 indicando che questo fenomeno è almeno in parte intrinseco al muscolo e indipendente dai cambiamenti nell’ambiente ormonale come potrebbe verificarsi in vivo. Cosa spiega quindi l’apparente scambio K+ – H+?

Come illustrato nella Figura 3, le vie di trasporto acido-base multiple sopra menzionate possono dar luogo a uno scambio apparente K+-H+., Nel caso della via di regolazione del pH predominante, lo scambio Na+-H+, Na + che entra per questa via deve essere estruso dalla Na+, K + – ATPasi (Figura 3A). Di conseguenza, l’assorbimento di K + da parte della Na+, K + -ATPasi sarà maggiore quando viene stimolata l’attività di scambio di Na+-H+ e diminuirà quando il tasso di scambio di Na+-H+ viene ridotto. Nel caso di acidosi con acidemia, la caduta del pH extracellulare comporterebbe l’inibizione del tasso di scambio Na+-H+, portando all’accumulo di H+ intracellulare e ad un declino di Na+intracellulare., Quest’ultimo si tradurrebbe in una riduzione dell’attività Na+,K+-ATPasi, con conseguente diminuzione dell’assorbimento cellulare attivo di K+ per contrastare l’efflusso passivo di K+ attraverso i canali K+.20 Il risultato finale sarebbe come se H + fosse entrato nella cella in cambio di K+.

Allo stesso modo, come illustrato nella Figura 3B, Na+-HCO3− cotransport operando in parallelo con Na+,K+-ATPasi può provocare K+-HCO3− cotransport, che è equivalente a K+-H+ scambio., Ad esempio, nel caso di acidosi metabolica con acidemia, la caduta di HCO3 extracellulare provoca l’inibizione del tasso interno di Na+− bicarbonato cotransport,portando ad una caduta di Na+ intracellulare e ridotta attività Na+, K+-ATPasi. L’attività inferiore di Na+, K + – ATPasi causerebbe una perdita netta di K + cellulare. Ancora una volta, il risultato sarebbe come se H+ fosse entrato nella cella in cambio di K+.

Infine, Cl exchange HCO3− exchange può anche contribuire allo scambio apparente K+-H+ se funziona in parallelo con K+-Cl− cotransport, come mostrato in Figura 3C., Acidosi metabolica con una caduta in extracellulare HCO3-aumenterebbe il movimento verso l’interno di Cl− da Cl exchange HCO3− scambio. Il conseguente aumento di Cl-intracellulare promuoverebbe quindi l’efflusso di K+da parte di K + -Cl− cotransport. Il risultato netto sarebbe l’efflusso di K + insieme a HCO3 -, che è un processo equivalente allo scambio intracellulare di K+ per H+extracellulare.

Un’osservazione sorprendente è stata che l’acidosi metabolica causata da acido minerale (ipercloremico, acidosi nongap) provoca uno spostamento molto più grande di K+ nel fluido extracellulare rispetto all’acidosi organica (acidosi lattica).,21 L’effetto dell’acido cloridrico ma non degli acidi organici per rilasciare K+ nello spazio extracellulare era stato osservato usando preparazioni muscolari isolate, indicando che questo fenomeno può verificarsi indipendentemente da fattori sistemici.22 Nel caso di acidemia causata da un’acidosi organica come l’acidosi lattica, ci sarebbe di nuovo l’effetto sia del basso pH extracellulare che dell’HCO3− tendente ad inibire lo scambio Na+-H+ e il cotrasporto di Na+-bicarbonato., Questo è illustrato per il caso di scambio Na+-H + in Figura 4, ma in contrasto con la situazione con acidosi ipercloremica, ci sarebbe anche un forte flusso verso l’interno di lattato e H+ attraverso il trasportatore monocarbossilato, con conseguente maggiore caduta nel pH intracellulare e HCO3−. La diminuzione del pH intracellulare e dell’HCO3− tenderebbe a stimolare l’ingresso di Na + mediante lo scambio di Na+-H+ e Na + – HCO3-cotrasporti, stimolando l’attività di Na+, K + – ATPasi. L’effetto netto sarebbe quello di guidare l’assorbimento cellulare netto di K+.,

Pertanto, come illustrato nella Figura 4, si prevede che l’acidosi extracellulare e intracellulare abbiano effetti opposti sulla distribuzione di K+ a causa dei loro diversi effetti sul carico di Na+ cellulare. Durante l’acidosi organica, ci sarà una maggiore acidificazione cellulare e l’ingresso di Na + rispetto all’acidosi ipercloremica, con conseguente maggiore attività Na+,K+-ATPasi rispetto all’acidosi ipercloremica., Tuttavia, in diversi tessuti, l’attività Na+, K + – ATPasi è influenzata dal pH intracellulare, con attività ridotta quando il pH intracellulare è inferiore al normale.23-25 Perché l’acidificazione intracellulare stimoli l’assorbimento netto di K+, richiederebbe che l’effetto del basso pH intracellulare per inibire l’attività di Na+,K+-ATPasi sia meno significativo dell’effetto del carico intracellulare di Na+ per stimolare l’attività della pompa.,

L’acido-base, meccanismi illustrato nelle Figure 2 e and33 anche fornire una possibile spiegazione per l’osservazione che il bicarbonato può influenzare K+ ridistribuzione indipendente l’effetto del pH extracellulare.26,27 Na+ voce da Na+-HCO3− cotrasporto sarebbe migliorata quando extracellulare HCO3− è aumentato, con conseguente aumento della cella Na+ assorbimento, la stimolazione della Na+,K+-Atpasi e la rete cellulare K+ assorbimento (Figura 3B). Al contrario, l’inibizione di Na + – HCO3-cotransport quando extracellulare HCO3− è ridotto porta ad una perdita netta di cellule K+., Analogamente, il tasso di Cl− ingresso da Cl–HCO3− scambio sarebbe più alto quando extracellulare HCO3− è ridotto, aumentando cellulare Cl− e migliorando l’uscita di K+ da K+-Cl− cotransport (Figura 3C). Viceversa, l’ingresso di Cl da Cl exchange HCO3-exchange sarebbe inferiore quando l’HCO3 extracellulare è aumentato, portando a una riduzione dell’efflusso K+da parte di K + -Cl-cotransport.

Considerazioni simili possono anche spiegare i minori cambiamenti di K + osservati con acidosi respiratoria rispetto all’acidosi metabolica.4 Nell’acidosi respiratoria, c’è una diminuzione del pH extracellulare, ma il bicarbonato extracellulare è elevato., Ci si aspetterebbe quindi che lo scambio di Na+-H+ sia inibito come nell’acidosi metabolica con acidemia equivalente, ma il cotrasporto di Na+-bicarbonato non sarebbe ridotto. Di conseguenza, rispetto all’acidosi metabolica, l’acidosi respiratoria sarebbe associata a un decremento minore in Na+ intracellulare, meno inibizione di Na+,attività K+-ATPasi e riduzione della perdita netta di K+ dalla cellula. Inoltre, durante l’acidosi respiratoria con pCO2 elevato, l’ingresso rapido delle cellule di CO2 acidificherà il pH intracellulare., Come discusso sopra per il caso di acidosi organica, l’acidificazione del pH intracellulare, stimolando l’ingresso di Na + da parte dello scambio Na+-H + tende a migliorare l’attività Na+, K + – ATPasi e opporsi a una perdita netta di K + intracellulare.

In considerazione delle osservazioni di lunga data discusse sopra sulla ridistribuzione K+ nei disturbi acido-base, ci si aspetterebbe che l’alcalinizzazione mediante somministrazione di HCO3 sia una modalità efficace per il trattamento acuto dell’iperkaliemia. Tuttavia, alcuni ricercatori non sono riusciti a trovare un effetto della somministrazione di HCO3 per abbassare il plasma K+ nei pazienti iperkalemici.,28-30 Un effetto della somministrazione di HCO3 – per abbassare il K + plasmatico è stato più evidente nei pazienti con gradi più gravi di acidosi preesistente rispetto a quelli con riduzioni minime di HCO3-plasmatico.31 Un possibile fattore che modifica l’effetto di HCO3 extracellulare− e pH sulla distribuzione K+ è il livello di pH intracellulare e HCO3−. In un dato pH extracellulare e HCO3 -, Na+ ingresso da scambio Na + – H + e Na + – bicarbonato cotransport è maggiore quando il pH intracellulare e HCO3-sono ridotti, come discusso in precedenza., I pazienti con acidosi metabolica preesistente apprezzabile dovrebbero avere pH intracellulare più basso e HCO3 -. Ciò può spiegare il fatto che l’effetto della somministrazione di HCO3 per ridurre il plasma K+ è stato più evidente nei pazienti con acidosi preesistente.31

Gli effetti del pH e dell’HCO3-sulla distribuzione interna del K+ possono essere modificati da sistemi ormonali che influenzano l’assorbimento e il rilascio del K+ cellulare. Ad esempio,l’assorbimento cellulare netto di K+ è fortemente stimolato dall’insulina a causa dell’aumentata attività Na+, K+-ATPasi.,3,2 Vi sono prove che la stimolazione della secrezione di insulina da parte dell’acidosi diminuisce l’iperkaliemia altrimenti derivante dall’acidosi.32 Inoltre, gli effetti differenziali dell’acidosi organica rispetto a quella ipercloremica sulla secrezione di insulina e glucagone possono contribuire ai diversi effetti di queste forme di acidosi sul plasma K+, come discusso in precedenza.Sebbene il muscolo scheletrico sia la fonte predominante del contenuto intracellulare di K+, vi sono prove che l’effetto della secrezione di insulina indotta da acido organico sul plasma K+ è mediato almeno in parte dall’assorbimento di K + epatico.,33 Le interazioni dei disturbi acido-base con altri sistemi ormonali sono attualmente definite in modo incompleto.