Le cause genetiche della sindrome di Beckwith-Wiedemann sono complesse. La circostanza deriva solitamente dalla regolazione anormale dei geni in una regione particolare del cromosoma 11. Le persone normalmente ereditano una copia di questo cromosoma da ciascun genitore. Per la maggior parte dei geni sul cromosoma 11, entrambe le copie del gene sono espresse o” attivate ” nelle cellule. Per alcuni geni, tuttavia, viene espressa solo la copia ereditata dal padre di una persona (la copia paternalmente ereditata)., Per altri geni, viene espressa solo la copia ereditata dalla madre di una persona (la copia ereditata dalla madre). Queste differenze genitori-specifiche nell’espressione genica sono causate da un fenomeno chiamato imprinting genomico. Anomalie che coinvolgono geni sul cromosoma 11 sottoposti a imprinting genomico sono responsabili della maggior parte dei casi di sindrome di Beckwith-Wiedemann.

Almeno la metà di tutti i casi deriva da cambiamenti in un processo chiamato metilazione. La metilazione è una reazione chimica che lega piccole molecole chiamate gruppi metilici a determinati segmenti di DNA., Nei geni che subiscono l’imprinting genomico, la metilazione è un modo in cui il genitore di origine di un gene è segnato durante la formazione di ovociti e spermatozoi. La sindrome di Beckwith-Wiedemann è spesso associata a cambiamenti nelle regioni del DNA sul cromosoma 11 chiamate centri di imprinting (ICs). ICs controllano la metilazione di parecchi geni che sono implicati nella crescita normale, compreso i geni CDKN1C, H19, IGF2 e KCNQ1OT1. La metilazione anormale interrompe la regolazione di questi geni, che porta alla crescita eccessiva e alle altre caratteristiche della sindrome di Beckwith-Wiedemann.,

Circa il venti percento dei casi di sindrome di Beckwith-Wiedemann sono causati da un cambiamento genetico noto come disomia uniparentale paterna (UPD). L’UPD paterno fa sì che le persone abbiano due copie attive di geni ereditati paternalmente piuttosto che una copia attiva dal padre e una copia inattiva dalla madre. Le persone con UPD paterno sono anche geni mancanti che sono attivi solo sulla copia materna ereditata del cromosoma. Nella sindrome di Beckwith-Wiedemann, l’UPD paterno di solito si verifica all’inizio dello sviluppo embrionale e colpisce solo alcune delle cellule del corpo., Questo fenomeno è chiamato mosaicismo. L’UPD paterno del mosaico conduce ad uno squilibrio nei geni paterni e materni attivi sul cromosoma 11, che è alla base dei segni e dei sintomi del disordine.

Meno comunemente, le mutazioni nel gene CDKN1C causano la sindrome di Beckwith-Wiedemann. Questo gene fornisce istruzioni per la produzione di una proteina che aiuta a controllare la crescita prima della nascita. Le mutazioni nel gene CDKN1C impediscono a questa proteina di frenare la crescita, il che porta alle anomalie caratteristiche della sindrome di Beckwith-Wiedemann.,

Circa 1 per cento di tutte le persone con sindrome di Beckwith-Wiedemann sono un’anomalia cromosomica come un riarrangiamento (traslocazione), alterazione della copia (duplicazione) o perdita (delezione) di materiale genetico del cromosoma 11. Come gli altri cambiamenti genetici responsabili della sindrome di Beckwith-Wiedemann, queste anomalie interrompono la normale regolazione di alcuni geni su questo cromosoma.