8.7 Cancerul de Prostata

efectele selectate bioflavonoide inclusiv apigenina s-au comparat pe proliferării androgen-independente cancer de prostata uman PC-3 celule, care arată complet retard de creștere după apigenina de expunere . Au fost studiate, de asemenea, efectele bioflavonoidelor asupra activității și conținutului de fosfotirozină a protein kinazei fa (PDPK FA) oncogene direcționate în prolină în celulele carcinomului de prostată uman., Tratamentul pe termen lung al celulelor carcinomului de prostată uman cu concentrații scăzute de quercetin, apigenin și kaempferol a indus puternic defosforilarea tirozinei și concomitent inactivat oncogen PDPK FA într-o manieră dependentă de concentrație .apigenina are capacitatea de a reduce semnificativ numărul de celule și de a induce apoptoza în celulele PWR-1e, LNCaP, PC-3 și DU145 . Celulele PC-3 și DU145 au fost mai puțin sensibile la apoptoza indusă de apigenină decât celulele LNCaP și PWR-1e. Inducerea apoptozei de către apigenină este dependentă de caspază., Apigenina generează specii reactive de oxigen, determină pierderea expresiei mitocondriale Bcl-2, crește permeabilitatea mitocondrială, determină eliberarea citocromului c și induce scindarea caspazei 3, 7, 8 și 9 și scindarea concomitentă a inhibitorului proteinei apoptozei, cIAP-2. Supraexprimarea Bcl-2 în celulele Lncap B10 reduce efectele apoptotice ale apigeninei. Un studiu a demonstrat corelația dintre activitatea cazein kinazei (CK) 2 și anumite proprietăți de creștere ale celulelor canceroase de prostată ., Apigenina expunere a condus la inhibarea CK2 activitate în ambele hormon-sensibile celulelor LNCaP și refractar la hormoni PC-3 celule, dar numai hormon-sensibile celulelor LNCaP răspuns cu apoptoza. Aceste studii sugerează că o activitate ridicată a CK2 nu este esențială pentru creșterea sau protecția împotriva apoptozei în celulele canceroase de prostată refractare la hormoni.am evaluat efectele inhibitoare ale creșterii apigeninei asupra celulelor epiteliale normale ale prostatei umane (NHPE), celulelor epiteliale normale ale prostatei umane transformate viral PZ-HPV-7 și celulelor adenocarcinomului prostatic uman ca-HPV-10 ., Apigenina tratament pentru NHPE și PZ-HPV-7 a dus la aproape identice de creștere-răspunsuri inhibitorii de mică magnitudine întrucât scădere semnificativă în viabilitatea celulară a fost observată în CA-HPV-10 celule. Mai mult, am raportat că apigenina inhibă creșterea celulelor lncap de carcinom de prostată uman receptiv la androgeni și a descris baza moleculară pentru această observație. Inhibarea creșterii celulare obținută prin tratamentul cu apigenină a dus la o scădere semnificativă a expresiei proteinei AR împreună cu o scădere a formelor intracelulare și secretate de PSA ., Apigenina tratamentul celulelor LNCaP dus la G1 arestare în progresia ciclului celular care a fost asociat cu o scădere marcată în expresia proteinelor de cyclina D1, D2, și E și activarea lor partener cdk2, 4 și 6 concomitent cu inducerea WAF1/p21 și KIP1/p27. Inducerea WAF1 / p21 pare a fi reglată transcripțional și depinde de p53. În plus, apigenina a inhibat hiperfosforilarea proteinei pRb în aceste celule., In continuare am studiat apigenin-mediată efecte inhibitoare în androgeni refractare carcinom de prostată uman DU145 celule care au mutații în gene supresoare tumorale p53 și pRb. Expunerea celulelor DU145 la apigenină a determinat o inhibare dependentă de doză și timp a creșterii, formării coloniilor și opririi fazei G1 a ciclului celular . Expunerea la apigenină a determinat, de asemenea, modificarea raportului Bax/Bcl2 în favoarea apoptozei, care a fost asociată cu eliberarea citocromului c și inducerea factorului 1 de activare a proteazei apoptotice (Apaf-1)., S-a constatat că acest efect are ca rezultat o creștere semnificativă a fragmentelor scindate de polimerază caspază-9, -3 și poli (ADP-riboză) (PARP). Apigenina de expunere, de asemenea, a dus în jos-modularea constitutiv expresie a NFkB/p65 și NFkB/p50 în domeniul nuclear fracțiune care, corelată cu o creștere în expresia IkBa în citosol. Într-un alt studiu am examinat dacă apigenina a fost eficientă în inhibarea expresiei NFkB, o genă care reglează mai multe gene de supraviețuire celulară și anti-apoptotice., Expunere de PC-3 celule pentru a apigenina inhibată de ADN de legare și a redus nucleare niveluri de p65 și p50 subunități de NFkB concomitent cu scăderea IkBa degradare, IkBa fosforilare, și IkKa activitatea kinazei . În plus, expunerea la apigenină a inhibat activarea indusă de TNF-α a NFkB prin calea IkBa, sensibilizând astfel celulele la apoptoza indusă de TNF-α., Inhibarea activarea NFkB-a corelat cu o scădere expresie a NFkB-dependente genă reporter și suprimat expresie a NFkB gene reglate, în mod special, Bcl2, cyclina D1, ciclooxigenazei-2, matrix metaloproteinazei 9, nitric oxid sintetazei-2, și VEGF. În plus, am investigat în creștere vivo-efecte inhibitoare de apigenina pe sensibile la androgeni carcinom de prostată uman 22Rv1 xenogrefe tumorale subcutanat implantat în atimici de sex masculin nud șoareci ., Hrănirea cu apigenină a dus la inhibarea dependentă de doză a creșterii tumorale, care a fost asociată cu o acumulare crescută de IGFBP-3 uman în serul de șoarece. Apigenina consumul de aceste soareci, de asemenea, a dus la scăderea simultană a concentrației serice de IGF-1 niveluri și inducerea apoptozei în xenogrefe tumorale, dovezi favorizând conceptul că o creștere-efecte inhibitoare de apigenina implica modularea de IGF-axa de semnalizare în cancerul de prostată. Studiile ulterioare cu intervenția farmacologică a apigeninei au arătat un efect direct de inhibare a creșterii asupra tumorilor de prostată umane implantate la șoareci nudi atimici., Alimentația orală de apigenina a dus în funcție de doză: 1) creșterea în expresia proteinelor de WAF1/p21, KIP1/p27, INK4a/p16, și INK4c/p18; 2) jos-modularea expresiei proteinelor de cyclins D1, D2, E, și p-kinaze dependente (cdk), cdk2, cdk4, și cdk6; 3) scăderea retinoblastom fosforilare la serină 780; 4) crește în legarea de cyclina D1 spre WAF1/p21 și KIP1/p27; și 5) scădere în legarea de p E spre cdk2 în ambele tipuri de tumori ., Studii cu apigenina în LNCaP și PC-3 celule demonstrat G0–G1 faza de arestare, scădere în total retinoblastom (Rb) de proteine, și fosforilare la Ser780 și Ser807/811 în doză și de timp, dependente de moda. Apigenina tratament a provocat creșterea fosforilării ERK1/2 și JNK1/2 și susținut de activare a dus la scăderea ELK-1 fosforilarea și c-FOS expresie inhibând astfel de supraviețuire celulară. Interesant este că apigenina a provocat o reducere marcată a ciclinei D1, D2 și E și a partenerilor lor de reglementare cdk 2, 4 și 6, operativi în faza G0–G1 a ciclului celular., Aceasta a fost însoțită de o pierdere a fosforilării ARN polimerazei II, sugerând eficacitatea apigeninei în inhibarea transcripției acestor proteine . Într-un alt studiu folosind Transgenice Adenocarcinom de Mouse-ul de Prostată (TRAMP) modelul, am demonstrat că administrarea orală de apigenina, la doze de 20 și 50 µg/mouse/zi, 6 zile pe săptămână, timp de 20 de săptămâni, a scăzut semnificativ tumora volume ale prostatei precum și complet abolirea îndepărtat-ul metastaze la ganglionii limfatici, plămâni și ficat ., Administrarea de apigenina determinat creșterea nivelului de E-caderinei și niveluri scăzute ale nucleare β-catenin, c-Myc, și cyclina D1 în dorso-laterală prostata de VAGABOND șoareci. Aceste studii indică faptul că apigenina este eficientă în suprimarea carcinogenezei prostatei într-un model in vivo, cel puțin parțial, prin blocarea semnalizării β-cateninei., În plus, am demonstrat că apigenina în doze diferite a dus la generarea ROS, care a fost însoțită de rapid epuizarea glutation, perturbarea de potențialul membranei mitocondriale, citosolic eliberarea citocromului c, și apoptoza în cancer de prostata uman 22Rv1 celule . A existat o acumulare a unei fracții p53 în mitocondrii, care a fost rapidă și a apărut între 1 și 3 ore după tratamentul cu apigenină. In vivo, 22Rv1 xenograft studii au confirmat că apigenina de administrare a dus la p53 mediate de inducerea apoptozei în 22Rv1 tumori., Aceste rezultate au indicat că apoptoza indusă de apigenină în celulele 22Rv1 este inițiată de o întrerupere dependentă de ROS a potențialului membranei mitocondriale prin căi p53 dependente de transcripție și independente.

mecanism(e) de apigenina acțiune pe IGF/IGF-IR (insulin-like growth factor receptor 1 proteine) cale de semnalizare în cancer de prostata uman DU145 celule redus semnificativ IGF-I-a stimulat proliferarea celulară și apoptoza indusă . Acest efect al apigeninei s-ar putea datora parțial autofosforilării reduse a IGF-IR., Inhibarea P-Akt de către apigenină a dus la scăderea fosforilării GSK-3β. Într-un alt studiu folosind cancer de prostata uman PC-3 celule ne-a demonstrat că apigenina mediate dephosphorylation de Akt dus la inhibarea acesteia activitatea kinazei, care a fost confirmat prin reducerea fosforilării pro-apoptotice proteine RĂU și glicogen-sintetazei kinaza-3, esențiali în aval obiective de Akt . Aceste rezultate sugerează că inactivarea Akt și defosforilarea BAD este un eveniment critic, cel puțin parțial, în scăderea supraviețuirii celulare și apoptozei induse de apigenină., Un raport din 2008 a sugerat că hipoxia indusă de un dependent de timp crește în nivelul de HIF-1α subunități proteice în PC3-M celule, care au fost semnificativ în scădere HIF-1α expresie după apigenina de tratament în ambele normoxic și condiții hipoxice . Apigenina a împiedicat activarea HIF-1 și a genei țintă din aval VEGF.